妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥對其后代智力的影響及干預效果分析

李建寧，趙迎春，何嵐，高顯蘭，王新榮，謝勇

（1.新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院內分泌科，新疆克拉瑪依834000；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，西安710061；3.新疆克拉瑪依市人民醫(yī)院婦產科，新疆克拉瑪依834000；4.新疆獨山子石化醫(yī)院婦產科，新疆克拉瑪依838600；5.新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院兒科，新疆克拉瑪依834000）

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥對其后代智力的影響及干預效果分析

李建寧1，趙迎春1，何嵐2，高顯蘭3，王新榮4，謝勇5

（1.新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院內分泌科，新疆克拉瑪依834000；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科，西安710061；3.新疆克拉瑪依市人民醫(yī)院婦產科，新疆克拉瑪依834000；4.新疆獨山子石化醫(yī)院婦產科，新疆克拉瑪依838600；5.新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院兒科，新疆克拉瑪依834000）

目的 探討妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）及左甲狀腺素（LT4）干預對后代智力水平的影響。方法對育齡婦女266人進行甲狀腺功能（甲功）、甲狀腺B超檢測，確定本地區(qū)育齡婦女甲功正常值；根據本地區(qū)甲功正常值選取51例正常組、50例亞臨床甲減觀察組（觀察組）、49例亞臨床甲減治療組（治療組）及33例低游離甲狀腺素組（低FT4組）人群，并對治療組進行LT4的干預，對各組人群子女分別在半歲、1歲、3歲行蓋瑟爾量表測評。結果觀察組與正常組相比，其子女在半歲時大運動發(fā)育商（GMQ）（101.78比104.92）、語言發(fā)育商（LQ）（99.31比101.85）、1歲時GMQ（103.12比106.27）、LQ（100.24比103.25）、精細動作發(fā)育商（FMQ）（101.66比103.96）、3歲時GMQ（100.39比104.04）、LQ（103.06比106.55）、個人社交發(fā)育商（ISBQ）（103.10比106.41）、FMQ（103.72比106.86）均出現明顯下降。結論亞臨床甲減可影響后代的智力水平，并隨年齡的增加差異增大；對亞臨床甲減進行早期的干預治療能改善后代的智力水平；低FT4血癥對后代智力水平影響不明顯。

甲狀腺功能減退癥；妊娠；蓋瑟爾量表；低游離T4血癥

妊娠期甲狀腺功能減退癥（甲減）可影響胎兒神經系統的發(fā)育，造成后代智力水平降低，這些并發(fā)癥的發(fā)生與甲減的程度是密切相關的［1］。而亞臨床甲減對后代智力水平多為回顧性分析，且很少有干預性研究分析。本研究通過對妊娠期亞臨床甲減婦女及其后代進行前瞻性病例對照研究，了解妊娠期亞臨床甲減及左甲狀腺素（levothyroxine，LT4）干預對后代智力水平的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 育齡婦女組：以克拉瑪依市區(qū)中心十字街為界，在東西南北4個區(qū)域以及獨山子區(qū)（人口占市區(qū)1/4）隨機各抽取2個機構，按機構花名冊隨機抽取在職育齡婦女共266例（包括工人、干部、機關職員、醫(yī)生、護士、教師）進行檢查，行問卷調查除外有心、肝、腦、腎疾病及甲狀腺病史、家族史者，平均年齡（29.5±3.5）歲。健康育齡婦女266例中，經B超、甲功五項檢測，檢測剔除甲狀腺B超功能異常及甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）陽性者，剩余196例檢測甲功三項，以95%的參考值范圍作為本地區(qū)孕齡婦女的甲功正常值。

1.1.2 孕婦組：選取2007年10月至2009年12月在克拉瑪依市克拉瑪依區(qū)及獨山子區(qū)各社區(qū)婦幼保健站建卡的孕早期（≤12周）妊娠婦女2 158例，平均年齡（29.0±4.1）歲，行問卷調查剔除有嚴重心、肝、腦、腎及影響甲狀腺分泌的內分泌疾病，行甲功檢測。

1.1.3 孕婦子女隨訪人群：對參與調查的孕婦根據其甲功（以育齡婦女組的甲功正常值為標準），篩選108例亞臨床甲減孕婦，經本院倫理委員會同意按隨機數字表法（以入組的先后為順序，以隨機數字表第50行50列的數字之前的100位數字除2得的余數0、1進行分組，0進入治療組，1進入觀察組，大于100例重新從1開始重新排序）分為治療組56例和觀察組52例（其中有6例不愿在觀察組將其重新分配為治療組，有4例不愿在治療組將其重新分配為觀察組）；向孕婦及其丈夫告知實驗的目的及方法，并簽署知情同意書；選取孕婦促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在（0.34～5.12）μIU/mL且游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）＜12.64 pmol/L作為低FT4組［2］；以30∶1比例按隨機數字表法選取孕婦TSH在（0.34～2.50）μIU/mL、FT4在（12.64～20.72）pmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸（free three iodothyronine，FT3）在（3.17～6.97）pmol/L的60例為正常組（收足60例隨訪者后不再選?。?/p>

1.2 方法

（1）對所有的育齡婦女及妊娠婦女進行問卷調查：問卷調查采用西安交通大學第一附屬醫(yī)院內分泌科設計的甲狀腺疾病調查表［3］，妊娠婦女由經過培訓的各社區(qū)婦幼保健站醫(yī)生進行詢問填寫，育齡婦女由經過培訓的內分泌專業(yè)醫(yī)生詢問填寫。（2）儀器與試劑：Elecsys 2010全自動免疫分析儀及配套試劑（瑞士羅氏公司）。（3）甲功檢測：采集清晨空腹靜脈血3 mL，采用全自動免疫分析儀測定FT3、FT4、TSH及TPOAb、TGAb。（4）診斷標準：甲減（包括臨床和亞臨床）、TSH減低、TPOAb陽性等診斷判定標準參照文獻［2］并結合本地區(qū)健康育齡婦女正常甲功參考值進行判定。（5）對治療組的孕婦由2名有經驗的高年資內分泌醫(yī)生指導給予LT4（Merck公司生產）（50～100）μg/d清晨空腹一次性口服，以后每2周復查甲功三項1次，根據甲功結果調整LT4劑量，盡可能維持TSH在2.50 μIU/mL以下。（6）由兒童保健科專門2位高年資主治醫(yī)師采用單盲原則對孕婦子女隨訪人群分別在出生半歲、1歲、3歲進行蓋瑟爾（Gesell）智力測評，包括大運動發(fā)育商（gross motor quotient，GMQ）、精細動作發(fā)育商（fine motor quotient，FMQ）、適應性行為發(fā)育商（adaptive behavior quotient，ABQ）、個人社交發(fā)育商（individual social behavior quotient，ISBQ）、語言發(fā)育商（Language quotient，LQ）。

1.3 統計分析

2 結果

2.1 育齡婦女甲功分布范圍

健康育齡婦女266例中，經檢測剔除甲功異常及相關疾病者，其余196例甲功正常，檢測結果見表1，與瑞士羅氏公司提供的參考值［FT3：（3.1～6.8）pmol/L，FT4：（12.0～22.0）pmol/L，TSH：（0.27～4.2）μIU/mL］相比，FT3及FT4比較接近，TSH輕度升高。

2.2 甲功狀況比較（表2）

按育齡婦女甲功正常值，將2 158例早孕的婦女分為正常［TSH在（0.34～5.12）μIU/mL之間］、TSH減低（TSH＜0.34 μIU/mL）、甲減（TSH＞5.12 μIU/mL）（TSH減低組實際上為亞臨床甲亢和甲亢者，由于妊娠早期TSH會輕度下降用正常人標準可能有極少一部分甲功正常者會混入此組，因此稱為TSH減低組），比較其甲減比例，早孕婦女甲減比例低于育齡婦女，差異有統計學意義（因育齡婦女的低游離T4的人數為零，將其與正常組合并）。118例甲減者中亞臨床甲減108例，患病率為5.0%。

2.3 隨訪人群的基礎資料比較

本實驗對56例治療組、52例觀察組、36例低FT4組及60例正常組進行隨訪觀察，最終完成試驗者分別為50例、49例、33例及51例，失訪率分別為5.8%、10.7%、8.3%、15.0%，差異無統計學意義。隨訪人群在年齡、孕周的差異無統計學意義（見表3）。

2.4 隨訪人群的甲功情況比較

TSH、FT4在各組中的差異有統計學意義；而FT3的差異無統計學意義。兩兩比較提示TSH、 FT3、FT4在觀察組和治療組中無統計學意義；FT3在正常組與觀察組、治療組中的差異有統計學意義，見表4。

2.5 隨訪人群子女出生半歲時的智力發(fā)育的比較

半歲時的Gesell量表評定顯示各組在GMQ、LQ的差異有統計學意義，兩兩比較提示觀察組較其他3組明顯減低，而正常組、治療組及低FT4組之間差異無統計學意義；而在ABQ、ISBQ、FMQ的差異無統計學意義，見表5。

2.6 隨訪人群子女1歲時的智力發(fā)育的比較

1歲時的Gesell量表評定顯示各組在GMQ、LQ、FMQ、ISBQ的差異有統計學意義，兩兩比較提示觀察組在GMQ、LQ、FMQ較其他3組明顯減低，差異有統計學意義，而正常組、治療組及低FT4組之間的差異無統計學意義；兩兩比較提示治療組在ISBQ明顯高于觀察組及正常組，差異有統計學意義。而各組在ABQ的差異無統計學意義，見表6。

2.7 隨訪人群子女3歲時的智力發(fā)育的比較

3歲時Gesell量表評定顯示各組在GMQ、LQ、FMQ、ISBQ的差異有統計學意義，兩兩比較提示觀察組在GMQ、LQ、FMQ較其他3組明顯減低，差異有統計學意義；觀察組在ISBQ較正常對照組、甲減治療組顯著降低，差異有統計學意義，與低FT4組相比無統計學意義。而各組在ABQ的差異無統計學意義（表7）。

3 討論

1999年，Haddow等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表具有開拓性的研究結果顯示即使孕婦的甲減是輕微的或者是無癥狀的，胎兒的神經發(fā)育也可以受到損傷；其后代出現學習能力下降的機率是對照組的3倍。因此，亞臨床甲減對后代神經智力發(fā)育的影響引起大家廣泛關注。由于研究多為回顧性分析，缺乏前瞻性研究，且結果不完全一致，存在較大的爭議。本研究在大規(guī)模篩查的基礎上，對50例亞臨床甲減、33例低FT4及51例TSH＜2.5 μIU/mL正常人群進行隨訪觀察，同時對50例亞臨床甲減進行LT4的干預治療，了解妊娠期亞臨床甲減對后代神經智力發(fā)育的影響。

根據2004年在美國召開的“妊娠期母體甲狀腺功能對妊娠和后代影響”共識［4］，以TSH＜2.5μU/mL為正常組的上限，并將其作為LT4干預的目標值。本研究顯示亞臨床甲減觀察組與正常對照組相比，其子女在半歲時GMQ、LQ出現了明顯下降，1歲時GMQ、LQ、FMQ出現了明顯下降，在3歲時其GMQ、LQ、ISBQ、FMQ均出現明顯下降。提示亞臨床甲減可影響后代的智力水平，并差異隨年齡的增加而增加。

胎兒腦組織發(fā)育最快的第一個階段發(fā)生在妊娠的4～6個月，胚胎的形態(tài)學表現為神經元的倍增，遷移和器官化。此時，胎兒的甲狀腺功能尚未形成，腦發(fā)育第一階段依賴的甲狀腺激素主要來源于母體。目前認為，在妊娠4～6個月母體的低甲狀腺激素血癥可以引起后代明顯的、不可逆的神經系統發(fā)育缺陷［5］。本研究對孕早期亞臨床甲減治療組進行LT4干預，以便在胎兒腦組織發(fā)育最快之前糾正甲狀腺功能。與正常對照組相比，其子女的智力水平在各個時期未見明顯的下降，提示LT4早期的治療能提高亞臨床甲減后代的智力水平，與于曉會等［6］的研究結論相似；而在1歲時其ISBQ顯著好于正常對照組，這可能與父母知道亞臨床甲減可能對孩子產生不利影響，從而對孩子給予更多的關注及培養(yǎng)有關。而Bath等［7］的實驗認為LT4的治療不能提高亞臨床甲減后代的智力水平，這與其實驗選擇的TSH偏低有關（英國人群TSH在1.2～4.7之間，而人群的TSH 95%可信限為0.15～3.6；都靈人群的TSH在1.3～4.0之間，而TSH 95%可信限為0.11～3.5）。

低FT4組與正常對照組相比，其子女的智力水平在各個時期未見明顯的下降，提示低FT4血癥未影響后代智力水平。與Julvez等［8］結論不一致。本實驗顯示孕早期低FT4血癥的患病率為1.7%，而育齡婦女未發(fā)現1例低FT4血癥，提示低FT4血癥可能為妊娠的正常生理過程，對后代智力水平不會產生明顯影響。

本研究的結果支持對亞臨床甲減進行早期的干預治療能改善后代的智力水平，而對低FT4是否干預還需進一步的驗證。我們將繼續(xù)對上述人群跟蹤隨訪，了解亞臨床甲減的長期影響及干預效果。

［1］Kooistra L，Crawford S，van Baar AL，et al.Neonatal effects of maternal hypothyroxinemia during early pregnancy［J］.Pediatrics，2006，117（1）：161-167.

［2］中國甲狀腺疾病診治指南編委會.中國甲狀腺疾病診治指南：妊娠與甲狀腺功能減退癥［M］.北京：中華醫(yī)學會內分泌學分會，2008：10-13.

［3］鄔月琴，何嵐，劉萍，等.碘與自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病的關系［J］.西安交通大學學報（醫(yī)學版），2006，27（3）：295-297.

［4］Mandel SJ，Spencer CA，HolloweU JG.Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible？［J］.Thyroid，2005，15（1）：44-53.

［5］藤衛(wèi)平.論母體甲狀腺激素不足對胎兒神經智力發(fā)育的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2005，21（2）：97-98.

［6］于曉會，王薇薇，滕衛(wèi)平，等.左旋甲狀腺素治療妊娠期亞臨床甲減婦女對后代神經智力發(fā)育影響的前瞻性研究［J］.中華內分泌代謝雜，2010，26（11）：921-925.

［7］Bath SC，Rayman MP.Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function［J］.N Engl J Med，2012，366（17）：493-501.

［8］Julvez J，Alvarez-Pedrerol M，Rebagliato M，et al.Thyroxine levels during pregnancy in healthy women and early child neurodevelopment［J］.Epidemiology，2014，24（1）：150-157.

（編輯 裘孝琦）

Influence of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy on the Intellectual Development of Their Offspring and Analysis of Levothyroxine Intervention

LI Jian-ning1，ZHAO Ying-chun1，HE Lan2，GAO Xian-lan3，WANG Xin-rong4，XIE Yong5
（1.Department of Endocrinology，Karamay Central Hospital，Karamay 834000，China；2.Department of Endocrinology，Medicine School of Xi′an Jiao Tong University，Xi′an 710061，China；3.Obstetrics and Gynecology Department，Karamay People′s Hospital，Karamay 834000，China；4.Obstetrics and Gynecology Department，Xinjiang Dushanzi Petrochemical Hospital，Karamay 838600，China；5.Department of Paediatrics，Karamay Central Hospital，Karamay 834000，China）

ObjectiveTo investigate the impact of sub clinical hypothyroidism in pregnancy on the intellectual development of offspring，and evaluated the effect Levothyroxine intervention.MethodsThe normalvalues of thyroid function in kramay were determined from 266 women of reproductive ages whom received thyroid function test and thyroid B ultrasound analysis.According to the kramay local normal value of thyroid function，51 pregnant women with normal thyroid function（normal group）were referred as normal；50 pregnant women with subclinical hypothyroidism were enrolled in the SCH group and 49 who received levothyroxine therapy as LT4 group；33 pregnant women with low free thyroxine were enrolled as low FT4 group.The intellectual development of all the women′s offspring was assessed using the Gesell developmental scale during their half year，one year and three years old of life.ResultsThe GMQ（101.78 vs 104.92）and LQ（99.31 vs 101.85）in half year，the GMQ（103.12 vs 106.27），LQ（100.24 vs 103.25）and FMQ（101.66 vs 103.96）in one year，the GMQ（100.39 vs 104.04），LQ（103.06 vs 106.55），FMQ（103.72 vs 106.86）and ISBQ（103.10 vs106.41）in three years old were all significantly lower in the SCH group compared with normal group.There were no significantly differences among normal group，Low FT4 group and LT4 group.ConclusionSubclinical hypothyroidism may influence offspring intelligence development，and this difference increased with the increase ofage.The FT4 early intervention can improve the intellectual development of the Subclinical hypothyroidism women′s offspring.The low FT4 does not affect the level of children′s intelligence.

hypothyroidism；pregnancy；Gesell developmental scale；low free thyroxine

R581.2

A

0258-4646（2015）01-0064-05

李建寧（1972-），男，副主任醫(yī)師，碩士. E-mail：xajd417@163.com

2014-09-12

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