復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤輔助治療新進展

康堯杰 劉世喜

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·綜 述·

復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤輔助治療新進展

康堯杰 劉世喜

復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤是指反復(fù)發(fā)生于上、下呼吸道的乳頭狀瘤，其病因尚未完全闡明，目前考慮其發(fā)生多與人類乳頭狀瘤病毒感染、免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)。臨床治療十分棘手，手術(shù)仍是首選，而以藥物為主的多種輔助治療在醫(yī)療實踐中有望減少疾病的并發(fā)癥及術(shù)后復(fù)發(fā)。本文就復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤的輔助治療研究進展進行綜述。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：294-297)

復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤(recurrent respiratory papillomatosis，RRP)是由人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染引起的氣道結(jié)節(jié)性良性上皮腫瘤，與HPV-6型及HPV-11型密切相關(guān)，多發(fā)病于喉部，約占喉部良性腫瘤的70%[1]。治療上，尚無任何方法能完全根除呼吸道內(nèi)感染的HPV，常規(guī)的手術(shù)切除將面臨術(shù)后粘連、聲門狹窄、聲音嘶啞、呼吸困難、肉芽組織形成等并發(fā)癥，以及術(shù)后高度復(fù)發(fā)性和侵襲性?，F(xiàn)已有動物及臨床試驗初步檢測了以藥物為主的多種輔助治療的安全性和可靠性，減少了再次手術(shù)的可能。本文旨在討論當(dāng)前最常用于RRP的輔助治療。

1 干擾素-α

干擾素-α(interferon α, IFN-α)是最早用于RRP輔助治療的藥物，現(xiàn)已逐漸撤出臨床，被更具安全性和簡單給藥方案的聚乙二醇干擾素α2a(pegylated interferon alpha 2a，Peg-IFNα-2a)取代，尤其是Suter-Montano等[2]最近報道的Peg-IFNα-2a聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(granulocyte monocyte-colony-stimulating factor，GM-CSF)治療RRP，利用PEG-IFNα-2a的抗病毒作用和GM-CSF促進樹突狀細(xì)胞的遷移、活化和分化，從而提高患者固有免疫應(yīng)答和優(yōu)化局部微環(huán)境。該研究證實了一種新的基于Peg-IFNα-2a聯(lián)合GM-CSF作為輔助治療的可能性和實用性，二者協(xié)同增強對呼吸道HPV的固有免疫應(yīng)答，從而實現(xiàn)RRP的部分或完全緩解；同時，通過減少手術(shù)的次數(shù)和避免手術(shù)相關(guān)風(fēng)險來提高患者生活質(zhì)量。由于RRP患者特異性免疫缺陷及分子免疫系統(tǒng)的遺傳機制尚未確定，Peg-IFNα-2a聯(lián)合GM-CSF作為輔助治療的報道仍然較少，缺乏隨機、對照及大樣本研究，其有效性需要進一步的研究來證實。

2 西多福韋

2.1 作用機制 西多福韋(cidofovir)[3]{(S)-1-[(3-羥基-2-膦酰)丙基]胞嘧啶脫水，HPMPC}是一種核苷類似物，通過競爭性抑制脫氧胞嘧啶核苷-5′-三磷酸酯而整合入病毒的DNA，選擇性抑制病毒DNA聚合酶，阻止病毒復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進而減緩DNA的合成，使得病毒DNA失去穩(wěn)定性。同時，西多福韋以長半衰期的西多福韋二水合物活性代謝形式存在于細(xì)胞內(nèi)[4]。因此，它是一種長效廣譜的抗病毒(巨細(xì)胞病毒、痘病毒、腺病毒和HPV等)藥物。

2.2 臨床療效 1995年，Van Cutsem等[5]最早報道了病灶內(nèi)注射西多福韋治愈1例難治性RRP患者；Avelino等[6]報道了用注射西多福韋來控制成人RRP患者的病情；Pransky等[7]分析了西多福韋對小兒人群的獲益情況；而Chadha等[8]對病灶內(nèi)注射西多福韋治療RRP患者近10年的文獻作了高質(zhì)量的系統(tǒng)評價，并報道RRP患者完全治愈率約57%，部分緩解率約35%，僅8%的患者無改善，自此奠定了西多福韋在RRP輔助治療的支柱作用。當(dāng)前，各研究中心采取直接病灶內(nèi)注射西多福韋已經(jīng)越來越多地用于兒童和成人RRP患者[9-10]。雖然，它還沒有被批準(zhǔn)在局部或病灶內(nèi)使用，但這種給藥方式已被證實有很好的耐受性和較少的不良反應(yīng)[11]。

為評估西多福韋的有效性和安全性，Grasso等[12]回顧研究了31例RRP患者(平均年齡46歲，男性25例、女性6例)，在手術(shù)切除后，局部注射西多福韋，起始劑量為7.5 mg/mL。其中26例患者(83.9 %)，治療0～52個月(平均14.4個月)，注射1～14次(平均4.2次)，累計劑量7.5～225 mg，隨訪1～86個月(平均25.7個月)，患者表現(xiàn)出良好的耐受性，手術(shù)次數(shù)降低，生活質(zhì)量提高，最終完全緩解，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)；另外5例患者(16.1%)，治療1～92個月(平均25.6個月)，注射2～6次(平均3次)，累計劑量7.5～180 mg，最終報道部分緩解或疾病仍存在，無復(fù)發(fā)時間僅1～2個月。該研究整體結(jié)果表明西多福韋是安全、有效的。

如上述，病灶內(nèi)注射西多福韋顯示了很好的安全性和有效性。McMurray等[13]實施了截至目前唯一的前瞻性、雙盲、隨機對照試驗；Chadha等[14]實施的單中心、雙盲、隨機對照試驗。2項高質(zhì)量的研究結(jié)果均表明，西多福韋組和安慰劑組在Derkay嚴(yán)重程度評分[15]、手術(shù)操作次數(shù)、健康相關(guān)生活質(zhì)量(health-related quality of life，HRQL)等方面未顯示出差異?？傊?，西多福韋組和安慰劑組的治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，病灶內(nèi)注射西多福韋臨床療效和安全性的證據(jù)主要停留在較低質(zhì)量的試驗、病例分析和一些研究者經(jīng)驗層面，缺乏一個高質(zhì)量的對照研究及前瞻性研究，以適當(dāng)?shù)臉颖敬笮?、藥物濃度和長期隨訪來檢驗其在兒童和成人RRP患者的療效和安全性。

2.3 相關(guān)不良反應(yīng) 最初，關(guān)于西多福韋不良反應(yīng)報道主要是可能誘發(fā)非典型增生和局部注射后發(fā)生乳頭狀瘤惡變等[16]，在全面回顧西多福韋治療RRP的不良反應(yīng)時，Broekema等[17]納入了符合入選標(biāo)準(zhǔn)的31篇會議文章，結(jié)果表明，在病灶內(nèi)注射西多福韋的患者約2.7%發(fā)生非典型增生；同時，作者報道了RRP自發(fā)惡變率為2%～3%，其結(jié)論是，局部注射西多福韋不增加RRP患者非典型增生的風(fēng)險。Gupta等[18]在西多福韋治療前后的病理組織學(xué)活檢結(jié)果也證實了此結(jié)論。

2011年，由西多福韋生產(chǎn)商披露了西多福韋存在腎毒性、中性粒細(xì)胞減少癥、致癌性，甚至死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，并指出這與“超說明書用藥”密切相關(guān)。為評估其可能存在的不良反應(yīng)，Tjon等[19]調(diào)查了來自全球11個國家16家醫(yī)院提交的635例RRP患者的臨床資料，其中275例患者共接受病灶內(nèi)注射西多福韋1 323次，用藥后平均隨訪4.3年；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用病灶內(nèi)注射西多福韋后患者肌酐水平在正常范圍內(nèi)增加，中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生上氣道或支氣管惡性腫瘤在西多福韋組與對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也沒有發(fā)現(xiàn)任何遠(yuǎn)期癌變的發(fā)展。但作者仍建議病灶內(nèi)注射西多福韋應(yīng)謹(jǐn)慎，在治療前后應(yīng)監(jiān)測血液形態(tài)學(xué)、尿素、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平等。在注射后的第1天到第4周，所有患者均應(yīng)檢查組織病理學(xué)以排除任何異型增生或惡性轉(zhuǎn)化。

2.4 小結(jié) 目前，病灶內(nèi)注射西多福韋是對RRP患者手術(shù)治療很好的補充，病灶內(nèi)注射西多福韋完全反應(yīng)率出現(xiàn)在大約60%的患者，但它還沒有被普遍接受[19]。到目前為止，僅有有限的證據(jù)來指導(dǎo)臨床醫(yī)師施用西多福韋，它的使用仍處于起步階段，患者或家長應(yīng)該被告知其相關(guān)風(fēng)險，未來的研究必須包括HRQL和基于癥狀改善的結(jié)果評價。

3 四價HPV疫苗

3.1 預(yù)防機制及應(yīng)用 四價HPV疫苗(加德西)已被證明能預(yù)防HPV(6、11、16、18型)感染，它是由B細(xì)胞、T細(xì)胞、抗體及細(xì)胞因子介導(dǎo)，并通過具有特異性和記憶性的獲得免疫機制起作用的。當(dāng)抗原進入并與這些細(xì)胞接觸，產(chǎn)生特異性反應(yīng)后，抗原發(fā)生強烈的質(zhì)和量的變化，進而產(chǎn)生高水平的抗體，形成免疫記憶和長期保護[6]。

由美國免疫實踐咨詢委員會(U.S.Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)推薦使用[20]，并由美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)并建議給9～26歲女性接種。在澳大利亞，四價HPV疫苗注冊用于9～15歲男孩，以及9～16歲女孩[21]。Schaffer等[22]更是提出了新生兒疫苗接種計劃，然而，這一計劃將面臨免疫學(xué)、法醫(yī)學(xué)及經(jīng)濟學(xué)等諸多方面的考量，但它可選擇性用于高危新生兒。

3.2 臨床療效 對于RRP，該疫苗已被證明是安全及具有持久的免疫原性。Chesson等[23]估計疫苗的有效性大約在90%。Chirila等[24]最近也報道了其前瞻性、非隨機研究，隨訪1年，85%的患者無復(fù)發(fā)。

四價HPV疫苗是預(yù)防性疫苗而非治療性疫苗，疫苗目前只考慮給未被HPV感染的人群，但它也被用于RRP患者的治療。其治療性作用機制可能為，四價HPV疫苗在幾乎所有接種的個體產(chǎn)生高水平的特異性血清抗HPV抗體；同時，該疫苗使用肌內(nèi)注射，使其接觸HPV樣顆粒和局部淋巴系統(tǒng)，進而激活固有性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，引發(fā)對一個已存在疾病的治療作用，如喉乳頭狀瘤[20]。

Hocevar-Boltezar等[25]對四價HPV疫苗在RRP患者病程中的影響進行了研究，11例13～46歲快速增長的RRP患者納入本研究，以3劑的四價HPV疫苗接種，隨訪12～52個月，接種前后手術(shù)的平均時間間隔分別是271.2、537.4 d(P=0.034)，接種前后每年平均手術(shù)次數(shù)2.16、0.93次(P=0.022)，治療前后之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，接種前后Derkay嚴(yán)重程度評分[15]沒有顯著變化；1例患者被觀察到完全緩解，7例患者觀察到部分反應(yīng)，3例患者未觀察到反應(yīng)?？傊琑RP患者接種四價HPV疫苗可對RRP的病程產(chǎn)生有利影響，它明顯延長2次手術(shù)之間的時間間隔和減少大多數(shù)患者需要手術(shù)治療的次數(shù)；同時，沒有嚴(yán)重的局部和全身不良反應(yīng)記錄。

然而，四價HPV疫苗對RRP患者治療有效的證據(jù)尚不充分。Hocevar-Boltezar等的調(diào)查可作為一個試點研究，最終的結(jié)論尚需更長時間的隨訪研究，納入更多的具有侵襲性且以前未采用其他輔助治療的RRP患者，綜合性的多中心臨床試驗來評估接種疫苗在治療RRP的真正獲益。

3.3 相關(guān)不良反應(yīng) 四價HPV疫苗是一種滅活疫苗，不具有潛在傳染性或致癌性，具有很好的安全性。目前進行中的臨床試驗所報告的不良反應(yīng)是有限的[25]，僅在注射部位出現(xiàn)疼痛、發(fā)紅、水腫，低熱，頭痛等。

3.4 治療性疫苗 目前開發(fā)的治療性HPV疫苗HspE7，是一組含有638個氨基酸的重組融合蛋白，來源于牛分枝桿菌卡介苗的熱休克蛋白65，通過該蛋白C端共價連接在HPV-16的E7蛋白發(fā)揮作用[26]。作為一種全身性免疫調(diào)節(jié)劑，HspE7具有低不良反應(yīng)，僅注射部位出現(xiàn)輕微反應(yīng)。它可在門診使用，使其成為一種有吸引力的選擇。盡管如此，仍需要更大的雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗來證實這項試驗的結(jié)果。

4 其他輔助治療

4.1 貝伐單抗(Bevacizumab) 血管生成被認(rèn)為是乳頭狀瘤迅速復(fù)發(fā)的一個決定因素，貝伐單抗作為一種血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑，牽制或阻止乳頭狀瘤的生長并防止相關(guān)的并發(fā)癥[27-28]。

Hocevar-Boltezar等[25]提出局部注射貝伐單抗和KTP(kotassium titanyl phosphate)激光手術(shù)聯(lián)合治療RRP互補的作用方式和安全報告，以及經(jīng)過>200例RRP患者的聯(lián)合治療沒有發(fā)生并發(fā)癥，已將此療法在治療RRP的選項中推到了新的高度。Mohr等[29]對5例RRP患者使用全身貝伐單抗治療，均獲得良好的治療效果，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但治療是否會引發(fā)乳頭狀瘤的惡性轉(zhuǎn)化尚不明了。總之，需要更大和更重要的研究來證實以上2種療法的好處，VEGF抑制劑的治療策略也需要進一步的臨床試驗來驗證。

4.2 光動力療法 光動力療法(photodynamic therapy，PDT)在治療RRP已經(jīng)顯示出了希望，這種療法的好處在于能選擇性地作用于增生和腫瘤細(xì)胞，而不損傷健康組織。PDT結(jié)合光敏劑使用，在激發(fā)光敏劑后，促進增生或腫瘤細(xì)胞凋亡。在RRP患者，PDT可能通過改變免疫反應(yīng)提供的好處，使它對即使是很低濃度的病毒蛋白仍敏感。PDT在RRP患者可作為單一或輔助治療。PDT在減緩乳頭狀瘤生長、減少復(fù)發(fā)及手術(shù)頻次方面已被推薦。

Lieder等[30]納入了23例任何年齡的RRP患者，采用隨機、對照試驗評估了PDT治療后手術(shù)干預(yù)的頻次，瘤體體積變化和治療時的不良反應(yīng)等指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，2組試驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究啟示：PDT對RRP患者是否安全有效，還需要多中心隨機、對照試驗，以適當(dāng)?shù)臉颖敬笮『烷L期隨訪來評估。目前，對PDT治療的獲益情況仍存在爭議，PDT的作用機制和評估其作為輔助治療的獲益情況仍然是未來研究的一個方向[28]。

4.3 抗反流治療(anti-reflux therapy) RRP與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的關(guān)系在文獻中已討論超過10年。上消化道的上皮細(xì)胞暴露于酸和胃酶可引起黏膜損傷和炎癥變化已被證實，這個局部的炎癥變化可能在決定已暴露于HPV的上呼吸消化道發(fā)揮作用，進而潛在觸發(fā)增生或乳頭狀瘤的傳播。有效管理GERD可能提高對RRP的控制或可能完全緩解?？狗戳魉幬锊涣挤磻?yīng)少，并對聲帶功能障礙性疾病提供額外的益處，但需要進一步的試驗來客觀地評價和量化抗反流治療對RRP患者的益處。Holland等[31]對兒童RRP患者進行回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)那些“高風(fēng)險”(更容易發(fā)生并發(fā)癥)的患者，他們接受抗反流治療后與沒有接受抗反流治療的患者相比形成喉蹼的概率減少。

4.4 吲哚-3-甲醇 吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol，I-3-C)是一種非處方營養(yǎng)補充劑，發(fā)現(xiàn)于濃度含量很高的十字花科蔬菜如花椰菜、甘藍(lán)、布魯塞爾芽甘藍(lán)等，它是細(xì)胞色素P450調(diào)節(jié)雌激素新陳代謝的強效誘導(dǎo)劑。雌激素對RRP是很重要的，因為它通過轉(zhuǎn)變16α-羥雌酮為2α-羥雌酮，進而改變雌激素代謝，增加HPV基因的表達，使上皮細(xì)胞增殖。

一項對免疫功能低下的小鼠研究中，在給予I-3-C后，乳頭狀瘤的形成減少了將近75%[21]。Rosen等[32]進行了一項使用I-3-C治療成人和兒童RRP患者的前瞻性、非盲研究，長期隨訪(平均56.7個月)，作者發(fā)現(xiàn)完全或部分反應(yīng)約占70%的患者。在試驗中，兒童患者對I-3-C反應(yīng)較成人差，因此，需要更大規(guī)模的研究來進一步闡明此療法的相關(guān)問題。

輔助治療在RRP治療領(lǐng)域已日益受到關(guān)注，因而，更多的研究者已將研究重點放在術(shù)中、術(shù)后的輔助治療之上。除上述輔助藥物外，尚有表皮生長因子受體抑制劑、環(huán)氧酶抑制劑、維甲酸、5-氟尿嘧啶、鋅，甚至個別報道以中藥作為輔助性藥物已在文獻中描述，但似乎少有為患者提供治療。目前，仍沒有達成RRP最佳輔助治療的共識，RRP的輔助治療仍頗具挑戰(zhàn)性，值得廣大醫(yī)務(wù)工作者進一步研究探討。

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(本文編輯 楊美琴)

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華東六省一市小兒耳鼻喉論壇大會通知

由上海市醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉科分會小兒耳鼻喉學(xué)組主辦，由中國醫(yī)師協(xié)會耳鼻咽喉科分會小兒耳鼻喉學(xué)組協(xié)辦，上海新華醫(yī)院承辦的華東六省一市小兒耳鼻喉論壇將于2015年8月28～30日在上海新華醫(yī)院召開。本次會議立足小兒耳鼻喉領(lǐng)域常見病、多發(fā)病，以臨床實際應(yīng)用出發(fā)，設(shè)立耳科論壇、上氣道疾病論壇、頭頸疾病論壇3個主題，由主題發(fā)言、大會發(fā)言及圓桌論壇3部分組成，由小兒耳鼻喉領(lǐng)域知名專家與您共同探討實際臨床問題。另外，設(shè)立3D手術(shù)示教及小兒氣道鏡培訓(xùn)。我們熱忱期盼您參加本次會議。聯(lián)系人：張治華、傅窈窈。手機：13761638443,18917785066。郵箱：childrenent@126.com。

傅窈窈

四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 成都 610041

劉世喜(Email：liusx999@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.020

2014-11-03)