長(zhǎng)QT間期綜合征的基因易感性和主要發(fā)病機(jī)制

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長(zhǎng)QT間期綜合征的基因易感性和主要發(fā)病機(jī)制

禹子清樊冰

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032)

Predisposing Gene and Pathogenesis of Long QT Syndrome

YUZiqingFANBing(DepartmentofCardiology,ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China)

1概述

長(zhǎng)QT間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)又稱(chēng)為復(fù)極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是指心電圖上QT間期延長(zhǎng)，伴有T波和(或)U波形態(tài)異常，臨床上表現(xiàn)為室性心律失常、暈厥和猝死的一組綜合征，根據(jù)有無(wú)繼發(fā)因素將其分為先天性和獲得性?xún)纱箢?lèi)。先天性LQTS按照每一種亞型及其對(duì)應(yīng)基因型所發(fā)現(xiàn)的先后順序以數(shù)字標(biāo)記進(jìn)行命名，命名的先后順序并不代表發(fā)病率高低的排序。

2先天性LQTS的分類(lèi)及表型-基因型特點(diǎn)

先天性LQTS的表型和基因型多樣，但它們有一些共同特征，例如心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)、多形性室速[典型表現(xiàn)為尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsade de pointes, TdP)]以及心臟性猝死[1-3]。目前已知的先天性長(zhǎng)QT綜合征基因突變分別定位于3、4、6、7、11、17、21號(hào)染色體上編碼某些離子通道的基因以及編碼某種錨定蛋白和某種小凹蛋白的基因突變[4-6]。先天性LQTS的遺傳方式為常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳。常染色體隱性遺傳者又稱(chēng)為Jervel and Lange-Niesen綜合征，而常染色體顯性遺傳者又稱(chēng)為Romano-Ward綜合征。Jervel and Lange-Niesen綜合征是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，是由于編碼慢激活延遲整流鉀離子通道的兩種基因(KCNQ1和KCNE1)發(fā)生純合子突變或者復(fù)合型雜合子突變引起，該病患者伴有的耳聾是其顯著特征[7]。較之常染色體隱性遺傳者，常染色體顯性遺傳的LQTS即Romano-Ward綜合征更為常見(jiàn)。Romano-Ward綜合征是由于多種不同的基因突變引起，其中至少有6種基因與編碼心肌細(xì)胞鉀離子通道相關(guān)。

LQT1、LQT2、LQT3是先天性LQTS最主要的類(lèi)型，其基因突變位點(diǎn)分別為KCNQ1、KCNH2、SCN5A，這3種類(lèi)型在臨床確診的LQTS患者中約占75%[8-9]。KCNQ1編碼鉀離子通道Kv7.1(介導(dǎo)IKs電流)的α亞基，它與生理情況下交感神經(jīng)刺激影響鉀離子外流增加有關(guān)，也與心動(dòng)過(guò)速時(shí)QT間期的適應(yīng)性改變相關(guān)。LQT1中的KCNQ1雜合子突變是LQTS最常見(jiàn)的基因型，占已知基因型的30%~35%[10]。LQT2是由于編碼HERG通道(介導(dǎo)IKr電流)α亞基的KCNH2基因突變所致。慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和快激活延遲整流鉀電流(IKr)是延遲整流鉀電流的兩個(gè)主要成分，是決定心室肌非自律性細(xì)胞3期復(fù)極的主要電流。LQT2中，IKr減弱是致病的主要原因，并且主要與鉀通道的結(jié)構(gòu)蛋白在由胞內(nèi)合成到轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜的過(guò)程中發(fā)生異常有關(guān)[11]。LQT3中編碼鈉通道NaV1.5[介導(dǎo)晚鈉電流(late INa)]α亞基的基因SCN5A發(fā)生突變，使得復(fù)極時(shí)的內(nèi)向鈉電流增加，延長(zhǎng)了心室肌細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[12]。

除了離子通道結(jié)構(gòu)本身發(fā)生異常外，離子通道的一些附屬結(jié)構(gòu)的編碼基因發(fā)生突變，也可以導(dǎo)致LQTS。心肌細(xì)胞膜表面有一種特化的凹陷結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為細(xì)胞膜穴樣凹陷，小凹蛋白是其特異的結(jié)構(gòu)蛋白。該結(jié)構(gòu)與心肌細(xì)胞的離子通道定位有關(guān)，前文述及的由SCN5A編碼的鈉離子通道就位于細(xì)胞膜穴樣凹陷中。編碼小凹蛋白的基因突變，也可能導(dǎo)致心室肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)。例如，CAV3基因編碼的小凹蛋白-3具有兩次跨膜的發(fā)卡結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞膜穴樣凹陷的主要成分，該基因突變可導(dǎo)致LQT9的發(fā)生[13]。與LQT10相關(guān)的基因是SCN4B，其編碼的NavB4是心肌細(xì)胞鈉通道的輔助β亞基[14]。電壓門(mén)控鈉通道是由一個(gè)孔道形的α亞基及與之相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)輔助β亞基構(gòu)成。β亞基突變較α亞基突變對(duì)離子通道的影響小，但仍可以導(dǎo)致復(fù)極電流異常。在心電圖表現(xiàn)上，LQT9和LQT10與LQT3的表現(xiàn)相似，這可能是因?yàn)镃AV3、SCN4B、SNTA1和SCN5A基因突變均可導(dǎo)致late INa功能增強(qiáng)，因而導(dǎo)致它們?cè)诒硇蜕系南嗨芠15-16]。其他一些臨床較少見(jiàn)的LQTS類(lèi)型及相關(guān)突變基因包括：LQT4(ANKB突變)、LQT5 (KCNE1突變)、LQT6(KCNE2突變)、LQT11(AKAP9突變)、LQT13(KCNJ5突變)。此外，有些類(lèi)型除發(fā)生心律失常外，還有其他的臨床特點(diǎn)，例如，LQT7和LQT8均伴有畸形和功能障礙。Andersen-Tawil綜合征(即LQT7)以骨骼肌周期性麻痹、心律失常(異位搏動(dòng)頻發(fā))為特點(diǎn)，而TdP的發(fā)生相對(duì)較少。這一臨床特點(diǎn)繼發(fā)于KCNJ2失功能突變。KCNJ2位于染色體17q23，其編碼的Kir2.1是一種鉀通道，介導(dǎo)內(nèi)向整流鉀電流Ik1[17]。Timothy綜合征(即LQT8)是一種罕見(jiàn)的先天性疾病，它以多種器官功能異常為特點(diǎn)，包括QT間期延長(zhǎng)、致死性心律失常、指(趾)蹼、先心病、免疫功能缺陷、一過(guò)性低血糖、認(rèn)知功能障礙、自閉癥等。Timothy綜合征與CACNA1C錯(cuò)義突變有關(guān)，該基因編碼的CaV1.2是心臟L型鈣通道的α亞基，其變異可導(dǎo)致L型鈣通道的電壓依賴(lài)性失活這一特性消失[18]，這就有可能使得平臺(tái)期內(nèi)向鈣電流增加，從而導(dǎo)致心室復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，增加了心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

3獲得性LQTS的特點(diǎn)

獲得性LQTS可由多種原因?qū)е?，例如暴露于某些可引起心室肌?xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)的藥物[19]，繼發(fā)于心肌病(尤其是擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病)、心力衰竭[20]、心動(dòng)過(guò)緩[21]或者電解平衡質(zhì)紊亂[22]。有文獻(xiàn)[23]報(bào)道，獲得性LQTS較先天性LQTS更為常見(jiàn)，在某些病例中獲得性LQTS可能與基因易感性有關(guān)。顯著的QT間期延長(zhǎng)及TdP不僅存在于先天性LQTS中，也可由環(huán)境中的刺激因素引起，尤其是應(yīng)用某些藥物的情況下。獲得性LQTS的一個(gè)重要特點(diǎn)是其不可預(yù)測(cè)性，雖然在一些患者身上能發(fā)現(xiàn)LQTS的危險(xiǎn)因素，但對(duì)另一些患者卻不一定適用，因此這些所謂的危險(xiǎn)因素對(duì)于某個(gè)體發(fā)生獲得性LQTS的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。Roden[23]認(rèn)為，正常情況下，心肌復(fù)極依賴(lài)于多種離子通道，這使得心肌細(xì)胞對(duì)于外界環(huán)境因素(如致心率失常藥物)本身有一種抵抗作用，即有較強(qiáng)的復(fù)極代償能力。當(dāng)這種代償能力輕度受損(可能是由于某些離子通道病變)時(shí)僅表現(xiàn)為亞臨床LQTS，即在一般情況下QT間期在正常范圍，無(wú)TdP等心率失常表現(xiàn)。但是，當(dāng)患者暴露于致心率失常藥物作用下時(shí)，由于代償能力減退，故可出現(xiàn)LQTS的臨床表現(xiàn)[24]。還有研究[23]認(rèn)為：盡管離子通道基因突變僅在少數(shù)獲得性LQTS患者中被檢出，但相關(guān)數(shù)據(jù)表明，某些之前未知的與LQTS有關(guān)的基因突變可能存在于藥物誘導(dǎo)的QT間期延長(zhǎng)及TdP中。因此，即使QTc正常亦不能排除心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)此理論，獲得性LQTS和先天性LQTS應(yīng)統(tǒng)稱(chēng)為遺傳性LQTS。有法國(guó)學(xué)者[25]認(rèn)為，獲得性LQTS不過(guò)是先天性LQTS一種較輕的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)都是離子通道病變所致功能減退或喪失；且他發(fā)現(xiàn)獲得性LQTS患者中可有HERG基因(可編碼一種鉀離子通道)錯(cuò)義突變，并利用膜片鉗技術(shù)證實(shí)了復(fù)極鉀離子電流減弱。這表明，獲得性LQTS與先天性LQTS具有共同的特征，這就有利于人們理解aLQTS與cLQTS表型異質(zhì)性的機(jī)制。但由于該研究的樣本量較少，故其所得出的結(jié)論仍有待大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4先天性LQTS與獲得LQTS的遺傳性

由于先天性LQTS和獲得性LQTS在臨床表現(xiàn)上有許多重疊，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，前者主要與遺傳有關(guān)，后者主要與環(huán)境暴露因素有關(guān)，但這無(wú)法解釋后天因素(如藥物、電解質(zhì)等)作用于人群的差異性，并非應(yīng)用所有相關(guān)藥物或者存在電解質(zhì)紊亂特別是血鉀異常的患者都會(huì)發(fā)生QT延長(zhǎng)。所以，先天性LQTS和獲得性LQTS可能屬于同一疾病譜，二者均存在基因缺陷，只是基因表達(dá)程度不同，故獲得性LQTS一般情況下不表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)，僅在環(huán)境誘因下有出現(xiàn)QT延長(zhǎng)和發(fā)生潛在室性心律失常的危險(xiǎn)，但這一觀點(diǎn)至今尚未被有力證據(jù)證實(shí)。文獻(xiàn)[26]報(bào)道，非先天性LQTS但具有先天性LQTS相關(guān)位點(diǎn)基因變異(而非基因突變)的人群中，10%~15%的患者易發(fā)生LQTS。另有文獻(xiàn)[27]報(bào)道，在芬蘭人中存在4種常見(jiàn)的基因突變(KCNQ1 G589D、IVS7-2A-->G、HERG L552S、R176W)，它們都屬于已知的致先天性LQTS的突變基因。在藥物引起的QTc延長(zhǎng)甚至發(fā)生TdP的人群中，攜帶上述突變基因者高達(dá)19%。以上結(jié)論有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，也有研究[28]認(rèn)為，與先天性LQTS突變基因相關(guān)的基因變異只能用于解釋少數(shù)的獲得性LQTS的發(fā)病機(jī)制。前文已述及LQT1患者對(duì)于交感神經(jīng)刺激較為敏感[29-30]；此外，文獻(xiàn)[31]報(bào)道，10%~40%的cLQTS患者靜息狀態(tài)下不表現(xiàn)為QT延長(zhǎng)，僅在運(yùn)動(dòng)或者交感神經(jīng)刺激的情況下才出現(xiàn)QT延長(zhǎng)。由此推斷，有一部分獲得性LQTS是先天性LQTS的一種特殊形式，在特殊情況下可以誘導(dǎo)出典型的先天性LQTS的表型。然而，其他未檢測(cè)到已知先天性LQTS相關(guān)突變基因的獲得性LQTS并不能排除存在基因變異的基礎(chǔ)；目前尚未見(jiàn)相關(guān)研究表明運(yùn)動(dòng)或交感刺激誘發(fā)的LQTS患者在靜息情況下是否更容易受到環(huán)境因素(如電解質(zhì)異常或者某些延長(zhǎng)QT間期的藥物作用)的影響，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)甚至出現(xiàn)TdP。盡管尚缺乏證據(jù)，基因突變程度及由此導(dǎo)致的缺陷性離子通道(亞基或者錨定蛋白)表達(dá)差異這一理論可以較好地解釋先天性LQTS和獲得性LQTS的同源性，有可能把二者統(tǒng)一起來(lái)，而非簡(jiǎn)單劃分為先天性和獲得性。此外，還有文獻(xiàn)[32]報(bào)道，目前有15%~20%的LQTS患者無(wú)法檢測(cè)到已知的LQTS致病基因，因此，尋找新的致LQTS的基因突變位點(diǎn)、繼續(xù)不斷地揭示先天性LQTS和獲得性LQTS之間的基因聯(lián)系仍然是值得繼續(xù)研究的方向。

5離子通道變異與心室復(fù)極離散度增加

先天性LQTS和獲得性LQTS致心律失常的基礎(chǔ)是心室肌細(xì)胞復(fù)極向量的空間離散度增加。心室不應(yīng)期的空間離散度增加可以表現(xiàn)為以下幾種形式：跨壁離散度、跨間隔離散度以及心尖至心底的復(fù)極離散度增加[33]。不同心肌細(xì)胞復(fù)極離散度的差異決定了心室肌固有的復(fù)極電位異質(zhì)性；而凈復(fù)極電流減少可致后除極和延遲后除極，出現(xiàn)異位搏動(dòng)介導(dǎo)的觸發(fā)活動(dòng)，二者共同構(gòu)成了尖端扭轉(zhuǎn)型室速形成的基礎(chǔ)和觸發(fā)因素[34]。近年來(lái)，利用血管灌注左心室楔形模型[35]來(lái)研究LQT1、LQT2、LQT3已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。經(jīng)上述模型證實(shí)，LQT1、LQT2、LQT3中M細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程優(yōu)勢(shì)性延長(zhǎng)導(dǎo)致了QT間期增加和跨壁離散度增加，這就有利于自發(fā)性或刺激性尖端扭轉(zhuǎn)型室速的形成[36-37]。

心室復(fù)極向量的空間離散度尤其是跨壁復(fù)極離散度是構(gòu)成離子通道疾病所致的致死性心律失常的根本原因[33]。心室肌細(xì)胞主要由M細(xì)胞、心室內(nèi)膜細(xì)胞和心室外膜細(xì)胞3種細(xì)胞構(gòu)成，在LQTS中的跨壁離散度增加多繼發(fā)于M細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。

M細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于1990年，主要位于心臟前壁的心內(nèi)膜下至中層心肌間，在乳頭肌、肌小梁、室間隔的深部也有M細(xì)胞的分布[38]。在心室率緩慢時(shí)或延長(zhǎng)心肌細(xì)胞APD藥物的作用下，M細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程較心外膜及心內(nèi)膜細(xì)胞顯著延長(zhǎng)。自左心室各層酶解分離出的M細(xì)胞顯示，在較慢的頻率刺激下(30次/min)，復(fù)極程度達(dá)90%時(shí)的APD(APD90)之間差異可大于200 ms。而在完整的心臟中，APD90之間的差異(離散度)則減少至25~55ms，這可能是因?yàn)樵谕暾呐K中不同類(lèi)型心肌細(xì)胞間電活動(dòng)的相互作用抵消了部分差異性。從心外膜向心內(nèi)膜的APD逐漸緩慢增加，而心外膜至心外膜下的APD增加卻十分迅速，這可能是因?yàn)樵搮^(qū)域組織的電阻增加較明顯以及該區(qū)域表達(dá)細(xì)胞間隙連接蛋白-43(connexin43，Cx43)的表達(dá)減少所致[39-40]。Cx43是構(gòu)成心肌細(xì)胞縫隙連接的基本蛋白質(zhì)，其表達(dá)異質(zhì)性可能與跨壁離散度增加和心室折返的發(fā)生相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[40]表明，Cx43的表達(dá)異質(zhì)性與心臟跨壁電生理異質(zhì)性相關(guān)，從而構(gòu)成了跨壁電生理異質(zhì)性依賴(lài)的心律失常的發(fā)病基礎(chǔ)。Cx43是維持APD跨壁梯度的重要因素，最大的跨壁APD梯度出現(xiàn)在Cx43表達(dá)最低的區(qū)域。傳導(dǎo)減慢引起APD增加歸因于局部Cx43解耦聯(lián)，而非既往認(rèn)為的細(xì)胞興奮性降低。有研究[41]表明心外膜細(xì)胞的Cx43表達(dá)顯著低于M細(xì)胞及心內(nèi)膜細(xì)胞，Cx43介導(dǎo)的電耦聯(lián)差異與固有APD異質(zhì)性共同造成心室肌細(xì)胞的跨壁復(fù)極離散度。與心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞相比，M細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)主要與late INa和鈉鈣交換電流(INa-Ca)有關(guān)[42]，而IKs的作用相對(duì)較小[43]。這些離子水平的機(jī)制使得M細(xì)胞容易受到多種藥物的影響[24]。阻斷IKr或IKs以及增加鈣通道電流ICa或late INa，可以使M細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程較內(nèi)膜及外膜細(xì)胞明顯延長(zhǎng)。

心臟的跨壁電活動(dòng)異質(zhì)性決定了心電圖上復(fù)極波的形狀。心外膜細(xì)胞、心內(nèi)膜細(xì)胞及M細(xì)胞這3種構(gòu)成心肌的主要細(xì)胞在復(fù)極時(shí)程上的差異性共同決定了心電圖中T波的形態(tài)。3種細(xì)胞在2、3相復(fù)極時(shí)程上的差異導(dǎo)致兩個(gè)方向相反的電壓梯度產(chǎn)生，即自M細(xì)胞分別向內(nèi)膜和外膜兩側(cè)復(fù)極[44]。一般情況下，心電圖上T波直立是因?yàn)樾耐饽?fù)極最早而M細(xì)胞復(fù)極最晚。心內(nèi)膜居中，故M細(xì)胞電勢(shì)降落相對(duì)內(nèi)外膜滯后，可形成自中間向兩邊的復(fù)極電流。心外膜復(fù)極末時(shí)刻與T波波峰出現(xiàn)時(shí)刻同步，M細(xì)胞復(fù)極結(jié)束與T波結(jié)尾同步。由此可見(jiàn)，QT間期主要由M細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程所決定，而心外膜動(dòng)作電位時(shí)程決定了Q波起始至T波波峰的間期[33]。LQTS相關(guān)的TdP的發(fā)生和發(fā)展與跨壁復(fù)極離散度增加有關(guān)，可由基線時(shí)心臟本身的電活動(dòng)異質(zhì)性引起，也可由藥物通過(guò)影響凈復(fù)極電流引起。雖然在心室復(fù)極時(shí)抑制鉀離子外流或增加鈉離子或鈣離子內(nèi)流的藥物都可以使得QT間期延長(zhǎng)，但是并非QT間期延長(zhǎng)就一定意味著跨壁復(fù)極離散度增加。如果心臟的M細(xì)胞和內(nèi)、外膜細(xì)胞復(fù)極時(shí)動(dòng)作電位變化程度一致，就不會(huì)引起TDR增加和異常局部電流的產(chǎn)生，甚至有研究[45]表明，胺碘酮雖然可以延長(zhǎng)QT間期，卻可以減少心室復(fù)極時(shí)的跨壁離散度。藥理學(xué)和心臟電生理學(xué)研究表明，某些藥物主要使M細(xì)胞復(fù)極IKr減少或者late INa增加，并使其動(dòng)作電位時(shí)程顯著延長(zhǎng)，而其對(duì)于心外膜和心內(nèi)膜細(xì)胞的動(dòng)作電位延長(zhǎng)不如M細(xì)胞明顯，故由此產(chǎn)生差異性電流，并最終引起心室復(fù)極離散度增加。此時(shí)易發(fā)生期前收縮，并形成局部折返電流(II相折返)，進(jìn)一步可發(fā)展為T(mén)dP。

綜上所述，LQTS是一類(lèi)與基因突變高度相關(guān)的疾病，過(guò)去認(rèn)為先天性LQTS和獲得性LQTS是兩種疾病，但其潛在的基因相關(guān)性表明他們可能具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。離子通道及其附屬結(jié)構(gòu)的缺陷是LQTS相關(guān)突變基因表達(dá)的結(jié)果，其直接導(dǎo)致心室肌細(xì)胞復(fù)極電流發(fā)生不均勻變化并構(gòu)成了跨壁復(fù)極離散度增加的基質(zhì)，心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)，而實(shí)質(zhì)上是心肌細(xì)胞復(fù)極時(shí)電活動(dòng)的不均一，為尖端扭轉(zhuǎn)型室速的形成提供了條件。

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基金項(xiàng)目：上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)課題(編號(hào)：12411952202)

中圖分類(lèi)號(hào)R 54.7

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