頭頸部腫瘤放療口腔不良反應的防治進展

魯 雷 綜述，盧 冰，王 捷△ 審校

(1．貴陽醫(yī)學院，貴陽550000;2．四川省腫瘤醫(yī)院放療科，成都610041)

頭頸部腫瘤約占全身惡性腫瘤的5～8%，頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復雜，集中了諸多重要器官，控制著視、聽、嗅覺、思維、呼吸、發(fā)聲與進食等重要的生理功能，在相當狹小的空間內(nèi)集中著較多的肌肉、骨骼、血管和神經(jīng)，各器官部位交錯，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，很難行手術(shù)根治性切除［1］。因此，放療是頭頸部腫瘤主要治療手段之一，作為一種局部治療手段，放射治療在給腫瘤細胞足夠照射劑量時，周圍正常組織也會接受一定放療劑量。在盡可能給予腫瘤根治劑量以提高局部控制率的同時，降低放射線對周圍正常組織所致急慢性并發(fā)癥是目前臨床研究方向，其中口腔不良反應是目前研究的熱點之一。本文將對近年來頭頸部腫瘤放療后口腔不良反應的防治研究進展做一綜述。

1 口腔不良反應種類及產(chǎn)生原因

在頭頸部腫瘤的放療過程中，放射線殺滅腫瘤細胞的同時，會對涎腺腺泡、導管、血管和神經(jīng)、下頜骨等正常組織造成不同程度損傷，從而引起口腔干燥、黏膜炎、涎腺炎，甚至吞咽障礙、張口困難、味覺減退等不良反應。據(jù)統(tǒng)計頭頸部腫瘤放療不良反應發(fā)生率:口腔黏膜反應為97%［2］，口干為60%～90%，感音神經(jīng)性耳聾為40%～60%，3級吞咽困難為15%～30%，頜骨骨壞死為5%～15%［3］。這些不良反應不僅增加患者痛苦，降低患者依從性，甚至可能導致治療中斷，嚴重影響患者生活質(zhì)量及治療效果。其中最突出的是口腔黏膜炎，其發(fā)生機制是在放射治療時，由于放射線對基底細胞的損傷，使黏膜細胞的分裂補償機制受到影響，黏膜的厚度降低，脆性增加，黏膜受損率增大，從而發(fā)生黏膜炎，使口腔、舌面產(chǎn)生潰瘍并伴疼痛［4］?？诟尚纬蓹C制則是在放射治療后，涎腺(包括腮腺、頜下腺、舌下腺、口腔口咽的小涎腺)受到不同程度的損傷，隨著劑量的增加腺泡壞死，唾液分泌減少、變稠，唾液流量及質(zhì)量均大大降低，最終導致口干的發(fā)生，也是導致頭頸部腫瘤患者放療后生活質(zhì)量差的重要因素［5］。

2 放射劑量與口腔不良反應關(guān)系

口腔不良反應發(fā)生與放療劑量密切相關(guān)。早期文獻報道，唾液腺對放射線高度敏感［6］，在頭頸部腫瘤中，尤其是在鼻咽癌放射治療時，腮腺、下頜下腺和舌下腺這幾對大的唾液腺均在照射范圍內(nèi)，因此放射性口干癥在鼻咽癌放療晚期并發(fā)癥中最為常見。當腮腺在放射線照射范圍內(nèi)時，放射性口干癥的發(fā)生率為100%［7］。進一步研究顯示，當腮腺受照射的平均劑量每增加1Gy，其分泌率將減少4%［8］，腮腺功能損傷程度與受到的照射劑量呈正相關(guān)。Keiko等［9］通過在不同照射劑量下檢測腮腺體積和唾液質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，放療劑量達30Gy時，腮腺平均體積下降 10．3cm3，唾液平均分泌量下降3．2cm3;當總劑量超過40Gy，腮腺停止分泌唾液;當劑量累積＞75Gy，腺細胞壞死，唾液腺的分泌功能難以恢復，口干癥狀會持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，甚至伴隨終生。另外，放療導致的味覺損傷在10Gy時出現(xiàn)，當劑量增加到20Gy時即可出現(xiàn)輕度味覺的改變，以后隨著劑量的累積味覺損傷逐漸加重，大約40Gy時損傷最為嚴重［10-11］。RTOG9003［12］表明:超分割和后程加速分割放療提高了腫瘤的局控率，但同時粘膜毒性的發(fā)生率也明顯高于傳統(tǒng)分割模式，超分割組3～4度的粘膜毒性發(fā)生率41%～47%，明顯高于常規(guī)分割組的25%。因此，在提高腫瘤放療劑量的同時，嚴格控制正常組織的受照劑量，很大程度上能降低放療副反應的發(fā)生。如何保證治療效果的同時，盡量減少放療劑量對正常組織的損傷，仍待進一步研究。

3 技術(shù)進步和設(shè)備更新對放射性口腔不良反應的影響

3.1 放療技術(shù)進步對放射性口腔不良反應的影響

隨著放療技術(shù)的飛速發(fā)展，目前已進入腫瘤精確放療時代?，F(xiàn)今，臨床廣泛使用的調(diào)強適型放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)不僅可以精確地對靶區(qū)進行定位，而且可以將加速器均勻輸出劑量率的射野，按預定的靶區(qū)劑量分布的要求，變成不均勻輸出的射野，從而來提高靶區(qū)劑量，減少正常組織劑量［13］，這一劑量學優(yōu)勢在組織與組織間聯(lián)系緊密的頭頸部腫瘤中顯得更為重要。相關(guān)研究顯示調(diào)強放療較普通放療可以明顯提高鼻咽癌局部控制率［14］。Jang等［15］將150例鼻咽癌患者分為3組，分別使用二維、三維、調(diào)強等三種不同的放療技術(shù)進行治療，通過對患者療效及健康調(diào)查問卷結(jié)果分析，評估不同放療技術(shù)與口干癥及生活質(zhì)量的相關(guān)性，研究表明調(diào)強放療技術(shù)組的患者局部控制率均高于二維組和三維組，保持口腔濕潤的能力也明顯優(yōu)于其它兩組，且咀嚼及吞咽困難的發(fā)生率及嚴重程度也低于二維和三維組，對提高患者療效及生活質(zhì)量有顯著作用。Gupta等［16］通過隨機對照試驗對比接受IMRT與3D-CRT的頭頸部鱗癌患者放療后口腔不良反應，結(jié)果治療后的3年兩組之間局控率及生存率沒有顯著差異，但IMRT組急性放射性口干的發(fā)生率(RTOG 2級以上)較3DCRT組明顯減少(59%vs 89%，P＜0．05)，兩組對比差異具有統(tǒng)計學意義，且IMRT組發(fā)生晚期口干、繼發(fā)纖維化及張口困難也較少。因此調(diào)強放射治療技術(shù)能明顯減少口腔不良反應發(fā)生，可作為頭頸部腫瘤放射治療首選技術(shù)。

螺旋斷層放射治療(TOMO)以螺旋CT旋轉(zhuǎn)掃描方式，結(jié)合計算機斷層影像導航調(diào)校，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導下360度聚焦斷層照射腫瘤，對惡性腫瘤患者進行更加高效、精確、安全的治療。研究表明TOMO在頭頸部腫瘤放療中能增加腫瘤組織劑量，降低正常組織劑量［17］。在頭頸部腫瘤TOMO劑量學的研究中，腮腺的平均劑量相比 IMRT 減少約 5Gy［18］。Chen 等［19］比較鼻咽癌患者通過TOMO或IMRT治療后發(fā)生的口腔不良反應，結(jié)果提示IMRT口干的發(fā)生率為13%，TOMO為7%，3級黏膜毒性反應及吞咽困難的發(fā)生率TOMO也較IMRT低，差異有統(tǒng)計學意義(P值均＜0．05)。因此，TOMO較IMRT對口腔保護更具有優(yōu)勢。然而，TOMO的不足之處是價格昂貴，不利于廣泛使用。

3.2 影像技術(shù)發(fā)展對放射性口腔不良反應的影響

隨著影像學及功能影像學的發(fā)展，CT、MRI、PET、PET-CT等先進的影像技術(shù)在放射治療中的應用，使我們可以更加準確地進行靶區(qū)勾畫［20］，制定出最佳治療計劃，降低腫瘤的局部復發(fā)率，同時也保護了周圍正常重要組織［21］。Rasch等［22］通過10個觀察者分別對10例鼻咽癌患者進行靶區(qū)勾畫，第一次在CT圖像上勾畫CTV及選擇性CTV(CTV elective，CTV外擴1cm加上整個鼻咽結(jié)構(gòu))，1年后在CT/MRI配準圖像上進行第二次勾畫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRI/CT配準明顯降低了3D標準差(CTV上從4．4mm 降到3．3mm，選擇性 CTV 上從5．9mm 降到4．9mm);并且不同觀察者勾畫同一結(jié)構(gòu)的一致性增加(CTV上從36%升到64%，選擇性CTV上從17%升到59%)，提示通過圖像融合可以提高靶區(qū)勾畫精確性。Geets等［23］對20例口咽癌、下咽癌和喉癌患者CT和MRI上不同觀察者間靶區(qū)勾畫的比較，發(fā)現(xiàn)雖然在GTV勾畫方面MRI沒有顯示出相對于CT的優(yōu)越性，但對于危及器官(脊髓頸段、腮腺)的勾畫，MRI則具有明顯優(yōu)勢。陳露斯等［24］也通過MRI/CT融合與增強CT對鼻咽癌靶區(qū)勾畫的比較得出，MRI/CT融合圖像技術(shù)能提高靶區(qū)勾畫的準確性，更利于指導精確放療的實施，降低臨近正常組織的受照劑量，從而可減輕放射線引起的毒副反應。因此，CT/MRI兩者融合實現(xiàn)了MRI在放療計劃中的直接應用，減少了靶區(qū)勾畫的觀察者間變異，更有利于觀察者更加精確地勾畫靶區(qū)，能提高患者治療效果，減少不良反應發(fā)生。

4 口腔支架或簡易口含器在減輕放療口腔不良反應中的應用

為更好地保護口腔正常組織，國外醫(yī)院多采用個體化口腔支架將正常組織與靶區(qū)盡量分離，從而保護頰粘膜、舌、硬腭、軟腭、咽后壁等口腔正常組織，減少其受照劑量，進而減輕早期和晚期的毒副反應。其主要應用于口腔、口咽及鼻咽部等腫瘤的放射治療中。Goel等［25］將48例舌癌放療患者分為兩組，分別為佩戴口腔支架組和不配戴組，放療后兩個月內(nèi)觀察不良反應情況，結(jié)果顯示佩戴組腭部黏膜炎、口干現(xiàn)象明顯減輕。Verrone等［26］對1例舌癌患者制定佩戴和不佩戴口腔支架的調(diào)強放療計劃進行對比，結(jié)果顯示在保證靶區(qū)劑量一致的情況下，佩戴口腔支架上頜骨、硬腭劑量明顯降低。葉玲等［27］對個體化口腔支架對鼻咽癌患者口腔正常組織的保護作用的研究顯示，使用個體化口腔支架可減低口腔粘膜和舌的受照劑量和受照體積，從而降低口腔黏膜炎的發(fā)生及減輕口腔黏膜炎的嚴重程度。但個體化口腔支架制作上較為繁瑣，并未大力推廣［28］。在國內(nèi)，一些醫(yī)院放療中心采用口含注射器、軟木塞、瓶蓋等自制簡易口含器，雖也取得了一定的效果，但因重復性差、不能個體化等問題，也未能在臨床上大力推廣。

5 藥物在放療口腔不良反應中的應用

5.1 細胞保護劑

阿米福汀作為一種細胞保護劑，在頭頸部腫瘤放療中能選擇性地保護不同的正常組織，減輕患者的副反應［29］。美國臨床腫瘤學會也在2008年最新臨床指南中認為阿米福汀能夠改善分割放療所致的頭頸部腫瘤患者急性期和遠期口干癥狀［30］。Brizel等［31］研究顯示，阿米福汀可以清除放療中產(chǎn)生的自由基，以減少自由基對DNA的損傷，減輕放療對正常組織細胞的損傷，并且不會減弱放療對惡性腫瘤細胞的殺傷作用。陳琳等［32］在鼻咽癌研究中發(fā)現(xiàn)阿米福汀可減輕放射性皮膚損傷、口腔黏膜損傷、口干等反應，能夠保護正常組織細胞，有效降低患者放射性損傷。但在使用該藥的同時，可能出現(xiàn)低血壓、惡心嘔吐、發(fā)熱及皮疹等副反應，其中10%～15% 使用阿米福汀的患者會出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹，常開始于注射后的幾小時內(nèi)，其發(fā)病機制還不清楚。這些副作用在一定程度上限制了其廣泛使用。有研究表明，阿米福汀相關(guān)熱疹出現(xiàn)第2日，體內(nèi)C反應蛋白顯著增高，且使用阿米福汀后C反應蛋白增高預示發(fā)生熱疹的可能性更大，提示熱疹發(fā)生的病因［33］。因此，在使用阿米福汀防治頭頸部放射性口腔反應時，應密切觀察藥物副反應，必要時積極預防及處理。

5.2 放射增敏劑

放射增敏劑是指單獨使用不殺傷細胞，只有與射線共同使用時才提高射線殺傷作用的藥物。頭頸部腫瘤放射治療中，使用放射增敏劑可提高腫瘤細胞對放射線的敏感性，實現(xiàn)在不增加放療劑量的基礎(chǔ)上，提高放療療效，間接使周圍的臨近正常組織，如腮腺、頰粘膜、舌等受照劑量得到降低，因此可降低口干、放射性黏膜炎、味覺功能障礙等放射性口腔毒副反應的發(fā)生。王海峰等［34］將鼻咽癌患者分為兩組，實驗組在放射治療的同時應用放療增敏劑甘氨雙唑鈉，對照組單純放射治療。通過對兩組患者臨床療效、放射劑量、毒副反應發(fā)生情況比較，試驗組患者經(jīng)放射治療后近期總有效率達85．29%，高于對照組的67．65%，且 P＜0．05，兩組患者對比差異有統(tǒng)計學意義;實驗組患者口腔毒副反應發(fā)生率為 20．59%，顯著低于對照組的 61．76%，P ＜0．05，兩組患者對比差異具有統(tǒng)計學意義。該實驗提示放射增敏劑在鼻咽癌放射治療過程中能夠顯著提高患者療效，減少口腔毒副反應發(fā)生率，增加臨床治療安全性，保障患者療效及生活質(zhì)量。最為理想的放射增敏劑應能顯著提高惡性腫瘤的放射敏感性，且對正常組織的放射敏感性幾乎沒有影響，全身毒副反應輕微。但迄今，真正應用于臨床的、高效低毒的、價廉的放射增敏劑很少，大多數(shù)仍處于臨床前期探索研究中。

5.3 口腔局部用藥

口腔局部用藥在放射性口腔不良反應的防治上具有藥物作用直接、起效快的優(yōu)點，有消炎、止痛、促進潰瘍面愈合等作用。包括局部用藥、含漱、霧化等方法。其中漱口水應用廣泛，各家醫(yī)院漱口水配方不同，均取得了良好的效果;另外用金因肽、貝復劑(bFGF)等局部用藥也取得了一定療效。董艷杰［37］通過30例患者飯后30 min用生理鹽水漱口后，予金因肽(重組人表皮生長因子，rhEGF)400U/10cm2噴灑口腔，3次/d，患者疼痛減輕，吞咽困難、不能進食情況改善，其中23例患者在兩周內(nèi)口腔潰瘍基本愈合，有效率達76．6%。故將含漱、局部用藥等幾種方法聯(lián)合使用，會有更好的治療效果，若嚴重患者可加用激素抗炎或聯(lián)合使用抗生素預防感染治療。

5.4 中醫(yī)藥

在國內(nèi)，很多研究顯示中醫(yī)藥對防治放射性口腔毒副反應取得了不俗的效果。中醫(yī)認為電離輻射是一種“熱性”殺傷物質(zhì)，因此清熱解毒、養(yǎng)陰生津是治療原則。王洪麗等［35］將86例頭頸部放療患者隨機分為實驗組(44例)和對照組(42例)。實驗組患者在常規(guī)口腔護理的基礎(chǔ)上給予中藥抗炎修復液含漱內(nèi)服，對照組每日給予多貝爾氏液漱口。20天后實驗組急性放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率為24．5%，對照組為83．3%，因此，提出預防性應用該中藥可降低急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生。肖敏偉等［36］采用中藥清熱降火、養(yǎng)陰生津法(生地黃30g，知母 10g，石斛 15g，墨旱蓮 30g，女貞子 30g，玉竹參20g，黃精10g，黃連10g，桂枝6g，白術(shù)10g)治療56例頭頸部腫瘤放療后口干癥患者，1個月后總有效率達91．0%。該研究表明中藥對放射性口干癥也有一定效果，值得臨床推廣。但目前中醫(yī)藥在防治放療所致口腔不良反應上缺乏大樣本、多中心、前瞻性、基礎(chǔ)與臨床并重的隨機對照實驗，仍需進一步研究。

6 小結(jié)

綜上，目前在防治頭頸部腫瘤放療口腔不良反應研究中，主要是通過發(fā)展放療技術(shù)及設(shè)備的更新來減少對正常組織的照射，從而來減輕放射性毒副反應，但精確放療技術(shù)還是會對正常組織造成一定損傷。因此，在保證腫瘤治療效果前提下，盡量控制非靶區(qū)的受照劑量仍是未來研究的主要方向。另在盡量減少正常組織放療劑量的同時，綜合使用個體化口腔支架、細胞保護劑、放療增敏劑及口腔用藥、中醫(yī)藥等多種防治手段，給予患者最好的防治方法，減少放療相關(guān)副反應，以提高患者生活質(zhì)量。

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