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    對WHO《德拉馬尼治療耐多藥結(jié)核病指南》出臺的基本認(rèn)識與建議

    2015-01-21 20:47:02夏露李鋒盧水華
    中國防癆雜志 2015年10期
    關(guān)鍵詞:耐多藥喹諾酮抗結(jié)核

    夏露 李鋒 盧水華

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    對WHO《德拉馬尼治療耐多藥結(jié)核病指南》出臺的基本認(rèn)識與建議

    夏露 李鋒 盧水華

    據(jù)WHO統(tǒng)計,2013年約有48萬例新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者,只有50%的耐多藥結(jié)核病患者治療成功。耐藥結(jié)核病治療的療程長、負(fù)擔(dān)重,現(xiàn)有的抗結(jié)核藥治療效果欠佳。德拉馬尼(delamanid,Dlm)為新研發(fā)的抗結(jié)核藥物,可以抑制分枝菌酸合成,在體外和體內(nèi)均有抗耐藥菌株活性。使用Dlm治療2個月可提高多重耐藥肺結(jié)核患者痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰率,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用Dlm 可提高多重耐藥肺結(jié)核患者療效。WHO針對Dlm治療耐多藥結(jié)核病出臺了臨時指南,具有很好的臨床指導(dǎo)性。

    結(jié)核,抗多種藥物性/藥物療法; 硝基咪唑類; 惡唑類; 抗結(jié)核藥; 臨床方案

    耐藥結(jié)核病是全球結(jié)核病治療和控制的主要問題,據(jù)WHO統(tǒng)計2013年約有48萬例新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者[1]。目前耐藥結(jié)核病的治療方案繁雜、不良反應(yīng)大、病程長、治療費用昂貴,全球只有50%的耐多藥結(jié)核病患者治療成功,有28%的患者治療過程中失訪,15%的患者死亡。多達1/3的耐多藥結(jié)核病患者因氟喹諾酮類藥和(或)注射用二線藥物(氨基甙類抗生素或卷曲霉素)耐藥而使治療更加困難,只能選用不良反應(yīng)較大的抗結(jié)核藥。

    如此嚴(yán)峻的疫情,使得新藥的研發(fā)迫在眉睫??菇Y(jié)核藥物的開發(fā)在過去的10年有較大進展,如新藥貝達喹啉(bedaquiline, Bdq)于2013年6月被WHO列入治療耐多藥結(jié)核病的方案中[2],德拉馬尼(delamanid,Dlm)于2014年4月28日獲得歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)批準(zhǔn)成為抗結(jié)核新藥。目前日本大冢公司正在開展有關(guān)Dlm的Ⅲ期臨床研究??紤]到全球耐多藥結(jié)核病的危機,為保證抗結(jié)核藥物安全使用,WHO召集專家組于2014年4月15日至16日在日內(nèi)瓦開會,會議內(nèi)容主要是對新藥Dlm治療耐多藥結(jié)核病的安全性和有效性進行評估,對該藥在治療耐多藥結(jié)核病的推行制定了臨時指南[3],茲簡介如下。

    一、證據(jù)評估

    關(guān)于Dlm有效性和安全性的數(shù)據(jù)源于以下3個研究[4]。

    1.試驗204:第二階段、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床試驗在中國、埃及、美國、日本等共9個國家進行。在WHO指南推薦的藥物治療基礎(chǔ)上,將年齡在18~64歲之間的481例多耐藥肺結(jié)核患者(絕大部分患者為HIV陰性)分為3個組: (1)小劑量組:161例,采用Dlm治療,100 mg/次,2次/d;(2)大劑量組:160例,采用Dlm治療,200 mg/次,2次/d;(3)對照組:160例,采用安慰劑。上述3個組均治療2個月。

    2.試驗208:本研究是試驗204的一個延長開放性研究(OLE),給予同意繼續(xù)接受Dlm治療的患者以額外的6個月治療。參加試驗204的481例患者中總共有213例患者(44.2%)參加本研究。

    3.試驗116:本研究是對試驗204和208長期治療效果的一項觀察性研究。有421例患者參加,有390例完成了24個月的隨訪。

    二、結(jié)果總結(jié)

    1.短期療效:依據(jù)試驗204中2個月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化(SCC)作為主要的功效端點(短期療效)。在基線表型上利用分枝桿菌增長指示管(MGIT)液體培養(yǎng)系統(tǒng)進行痰培養(yǎng),1次/周;連續(xù)5次及以上結(jié)果陰性則為多耐藥結(jié)核病患者的Mtb生長陰性;以2個月時患者痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰率為主要有效終點。結(jié)果顯示,治療結(jié)束后小劑量組患者痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰率為45.4%,高于對照組的29.6%(P=0.008);大劑量組為41.9%,同樣高于對照組(P=0.040)[5]。

    2.遠期療效:根據(jù)不同組別患者在各個試驗中接受Dlm治療的總治療時間,而不考慮接受治療的劑量(100 mg,2次/d;或200 mg,2次/d)來判斷療效。治療結(jié)束時,接受Dlm治療時間≥ 6個月的患者有90.9%(130/143)取得了持續(xù)SCC;而治療時間≤ 2個月的患者則為70.9%(112/158)。治療≥6個月的患者在24個月治療期末時有良好治療效果的比率(74.5%,95%CI:67.7%~80.5%) 明顯高于≤2個月組患者(55.0%,95%CI:48.3%~61.6%)(P< 0.0001)。療程≥6個月的治療組其死亡率(2例死亡,占1%)低于療程≤2個月的治療組(19例死亡,占8.3%)(P<0.001)。

    3.安全性:接受Dlm治療的患者治療誘發(fā)的不利影響(TEAEs)發(fā)生率最高的癥狀是頭痛、惡心和頭暈。

    總共有74例患者在試驗中有嚴(yán)重不良事件(SAEs)。對于患者發(fā)生QTc間隔延長的頻率進行觀察,Dlm 100 mg(2次/d)+標(biāo)準(zhǔn)治療方案(OBR)組(4.3%,7/161)、Dlm 200 mg(2次/d)+OBR組(5.6%,9/160)均較安慰劑+OBR組(1.9%,3/160)的頻率為高。

    三、WHO臨時政策建議

    鑒于Dlm在不同治療方案中的應(yīng)用經(jīng)驗不足及其治療耐多藥結(jié)核病患者的療效尚不確定,WHO建議使用Dlm治療耐多藥結(jié)核病需滿足以下5個條件:

    1.要選擇合適的患者群體:(1)適應(yīng)證:推薦Dlm用于治療成年人(≥18歲)耐多藥肺結(jié)核,包括HIV攜帶者;肺外結(jié)核患者如沒有絕對禁忌證,預(yù)期效果大于潛在損傷時可選用Dlm;當(dāng)不良預(yù)后的風(fēng)險較高,對氟喹諾酮類或注射類抗結(jié)核藥物耐藥、廣泛耐藥結(jié)核病等患者,可考慮使用Dlm。(2)禁忌證:對于年齡≥65歲、或患有糖尿病、有嚴(yán)重肝腎功能損傷、嗜酒患者應(yīng)慎用; QT間期大于500 ms的患者、兒童、孕婦、哺乳期婦女均不建議使用該藥;當(dāng)傳統(tǒng)的二線藥物組成的方案能有效合理地治療耐多藥結(jié)核病時不建議選用Dlm。

    2.選擇WHO推薦的耐多藥結(jié)核病治療方案:(1)WHO推薦的耐多藥結(jié)核病治療方案通常是由吡嗪酰胺和4種敏感的二線抗結(jié)核藥物組成,二線藥物通常從氟喹諾酮類(最好為第四代)、二線注射劑、兩種抑菌藥物(最好是丙硫異煙胺、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸或?qū)Π被畻钏?中選擇。但當(dāng)耐多藥結(jié)核病患者對氟喹諾酮類或二線注射藥物耐藥時,Dlm可能對加強療效有至關(guān)重要的作用,其可使抗結(jié)核藥物的有效性至少增加4倍,并降低耐多藥結(jié)核病患者產(chǎn)生進一步耐藥的風(fēng)險。(2)目前Dlm尚無標(biāo)準(zhǔn)化藥物敏感性試驗(DST)測試方案,二線藥物除了氟喹諾酮類藥和靜脈注射劑(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素),其他二線藥物DST均不高。因此除了DST結(jié)果,更應(yīng)該根據(jù)持續(xù)痰菌陽性或者痰菌轉(zhuǎn)為陽性的具體情況對治療藥物進行調(diào)整。(3)盡管用Dlm治療廣泛耐藥結(jié)核病的經(jīng)驗有限,其對有效治療方案的選擇仍可能提供幫助。Dlm可能減少耐藥患者對療效不確定的抗結(jié)核藥物及安全性較低的第5組藥物的需求。然而, Dlm與氟喹諾酮類或第5組藥物同時使用時,考慮到藥物的協(xié)同作用應(yīng)當(dāng)慎用;對于QT間期延長患者更應(yīng)慎重。(4)目前WHO沒有對同一患者同時使用Bdq和Dlm的相關(guān)數(shù)據(jù)及臨時指導(dǎo)。(5)與結(jié)核病治療的基本原則一致,當(dāng)已知其他抗結(jié)核藥物無效時Dlm不應(yīng)該單獨被列入一個無效的抗結(jié)核化療方案中,如現(xiàn)有數(shù)據(jù)中觀察到有耐Dlm的傾向,應(yīng)盡力維護其功效。(6)Dlm在成人的推薦劑量為100 mg/次(無需考慮體質(zhì)量),2次/d,療程為6個月;因其在餐后生物利用度最高,建議飯后服用。沒有證據(jù)表明每次服用Dlm 200 mg較服用100 mg劑量更有效,并且高劑量服用該藥的不良反應(yīng)、包括QT間隔延長出現(xiàn)率更高。特別指出,服用Dlm應(yīng)為2次/d。

    3.嚴(yán)密觀察治療:(1)明確患者入選標(biāo)準(zhǔn),制定適當(dāng)?shù)闹橥獬绦?,明確專業(yè)人員的職責(zé),積極推進警戒用藥的安全問題。(2)患者入選治療前,具體治療方案應(yīng)提交給倫理委員會并獲得其批準(zhǔn)。(3)監(jiān)督治療方案最好由獨立的臨床管理和公共衛(wèi)生專家組提供(如國家MDR-TB咨詢小組)。(4)為避免治療過程中出現(xiàn)耐Dlm的情況,在開始治療之前應(yīng)盡力做好宣傳教育,保證患者對治療的依從性。

    4.積極推進藥物警戒、妥善應(yīng)對藥物不良反應(yīng)、預(yù)防藥物相互作用風(fēng)險:(1)加強監(jiān)測Dlm引起的不良事件,提高藥物不良反應(yīng)的早期檢測。由Dlm導(dǎo)致的群體藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)報國家藥監(jiān)局,個體不良事件應(yīng)鼓勵患者報告給參加實驗的衛(wèi)生工作者。(2)當(dāng)治療方案中引入Dlm時,在與其他藥物相互作用的同時,也有潛在的協(xié)同不良反應(yīng)。一些二線藥物,如氟喹諾酮類和氯法齊明與Dlm同時應(yīng)用時,可能潛在增加心臟毒性的風(fēng)險。一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,特別是含利托那韋方案時會導(dǎo)致適度的QT延長。因此,監(jiān)測患者有無心律失常或QT間隔延長,以及電解質(zhì)失衡(尤其是血清鉀)至關(guān)重要。(3)在無HIV感染或結(jié)核病的健康人中,WHO對Dlm和替諾福韋、依法韋侖、洛匹那韋-利托那韋的藥物相互作用進行了研究,結(jié)果提示Dlm與這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)藥物同時使用時無需調(diào)整劑量。然而,目前艾滋病合并MDR-TB患者同時使用Dlm和ART沒有公布證據(jù)。因此,HIV感染者接受Dlm治療MDR-TB時,應(yīng)與HIV臨床醫(yī)生和ART專家密切磋商后設(shè)計ART方案。(4)目前尚無合并糖尿病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤等慢性病患者使用Dlm的有效性和安全性的相關(guān)數(shù)據(jù),但這些患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎服用Dlm,因其可能導(dǎo)致原有疾病加重或惡化。

    5.應(yīng)該遵循知情同意原則確?;颊咧?(1)了解Dlm的性質(zhì);(2)知道該藥被列入治療方案的原因;(3)認(rèn)識該藥可能帶來的好處和潛在的危害,包括不確定性結(jié)果。

    五、認(rèn)識與建議

    目前,中國新發(fā)結(jié)核病患者中的多耐藥結(jié)核病患者比率,較全球中位水平高出2.5倍,約為全球平均水平的2倍。2012年報告了中國有11萬例多耐藥結(jié)核病患者,其中8200例為廣泛耐藥結(jié)核病[6]。如此嚴(yán)峻的疫情,使得新藥的研發(fā)迫在眉睫。Dlm是一種硝基二氫咪唑并嗯唑衍生物,可通過抑制分枝菌酸合成而發(fā)揮療效,體內(nèi)外均對耐藥結(jié)核分枝桿菌表現(xiàn)出強烈活性[7]。其研發(fā)成功對于多耐藥結(jié)核病患者比率較高的中國意義重大。

    本《指南》對于Dlm的安全性、有效性、適應(yīng)范圍等做出了詳細指導(dǎo),使得結(jié)核科臨床醫(yī)師對于藥物劑量、療程的選擇,適應(yīng)證、禁忌證的把握有了全面認(rèn)識。

    筆者仔細分析后有如下幾點體會:(1)Dlm治療耐藥結(jié)核病有良好療效,小劑量組(200 mg/d)和大劑量組(400 mg/d)患者痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰率均高于對照組;(2)Dlm為非濃度依賴性抗結(jié)核藥物,小劑量組(200 mg/d)和大劑量組(400 mg/d)療效相當(dāng);(3)Dlm不適用于對抗結(jié)核藥物敏感的初治和復(fù)治肺結(jié)核患者,僅用于耐藥肺結(jié)核患者;(4)本藥價格比較昂貴,為了減少治療成本及降低Dlm發(fā)生耐藥的概率,當(dāng)患者對多數(shù)二線抗結(jié)核藥物敏感,能組成有效合理的抗結(jié)核方案時不建議選用Dlm;(5)當(dāng)患者為廣泛耐藥結(jié)核病時,Dlm不應(yīng)單獨使用。

    總體來說,Dlm作為新藥,治療耐藥結(jié)核病的療效是肯定的,其為抗結(jié)核治療開拓了新的前景,使多重耐藥、廣泛耐藥結(jié)核病的有效治療、療程縮短成為可能。但我們也不能完全寄希望于此一種藥物能改變耐藥結(jié)核病的流行現(xiàn)狀,耐藥結(jié)核病的防治仍然任重道遠。

    [1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014.WHO/HTM/TB/2014.08.Geneva: World Health Organization, 2014.

    [2] World Health Organization. Interim policy guidance for the use of bedaquiline in the treatment of MDR-TB. Geneva: World Health Organization, 2013.

    [3] World Health Organization. Interim policy guidance for the use of delamanid in the treatment of MDR-TB.WHO/HTM/TB/2014.23. Geneva: World Health Organization, 2014.

    [4] Skripconoka V, Danilovits M, Pehme L, et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J, 2013, 41(6): 1393-1400.

    [5] Gler M, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2151-2160.

    [6] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resis-tant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012, 366(23):2161-2170.

    [7] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

    (本文編輯:薛愛華)

    Understanding and suggestions to WHO’s interim policy guidance about the use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

    XIALu,LIFeng,LUShui-hua.

    DepartmentofTuberculosis,ShanghaiPublicHealthClinicalCenter,Shanghai201508,China

    Correspondingauthor:LUShui-hua,Email:tubercle@shaphc.org

    According to WHO statistics, there are about 480 000 new multi-drug resistant TB patients in 2013,only 50% of MDR-TB patients were successfully treated. Drug-resistant TB treatment course is long, the burden is heavy, the existing antituberculosis drugs are ineffective. As a new antituberculosis drug, delamanid can inhibit the synthesis ofMycobacteriumtuberculosisacid, it has in vitro and in vivo activity against resistant strains. Using delamanid treatment can improve the rate of 2-months sputum culture negative conversation. On the basis of conventional treatment, delamanid can improve the efficacy in patients with MDR-TB. WHO issued interim police guidance in using delamanid to treat MDR,which is a good clinical guideline.

    Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy; Nitroimidazoles; Oxazoles; Antitubercular agents; Clinical protocols

    10.3969/j.issn.1000-6621.2015.10.004

    201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心結(jié)核科

    盧水華,Email:tubercle@shaphc.org

    2015-07-08)

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