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      32例廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床分析

      2015-01-21 20:12:00方素芳陳曉紅林劍東
      中國(guó)防癆雜志 2015年9期
      關(guān)鍵詞:肺野結(jié)核結(jié)核病

      方素芳 陳曉紅 林劍東

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      ·短篇論著·

      32例廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床分析

      方素芳 陳曉紅 林劍東

      據(jù)WHO 2014年報(bào)道,全球已有100個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)患者[1],XDR-TB因其傳染性強(qiáng)、治療費(fèi)用高、療效差、死亡率高,已為世界各國(guó)結(jié)核病防治工作者所關(guān)注。2007—2008 年我國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告,耐多藥率為8.32%,廣泛耐藥率為0.68%[2];近年XDR-TB發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。筆者收集XDR-TB患者32例,對(duì)臨床資料進(jìn)行回顧性分析,以探討XDR-TB的臨床特點(diǎn),提高認(rèn)識(shí),爭(zhēng)取早診斷、治療,減少XDR-TB對(duì)社會(huì)的危害。

      對(duì)象和方法

      一、定義

      XDR-TB 是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing,DST)證實(shí),至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥外,還對(duì)任何氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥,以及3 種二線注射類藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種耐藥的結(jié)核病[3]。

      二、對(duì)象

      回顧性分析我院2011年1月至2013年12月確診的32例XDR-TB患者的臨床資料。本組患者均采用BACTEC MGIT960 快速培養(yǎng)法進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(按照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[4]進(jìn)行),以及采用絕對(duì)濃度法(包括異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素、卷曲霉素、乙硫異煙胺和氧氟沙星)進(jìn)行DST檢測(cè)而確定診斷。

      三、方法

      根據(jù)住院病歷、門(mén)診病歷及患者的隨訪情況,整理32例患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、居住情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、抗結(jié)核治療用藥情況和轉(zhuǎn)歸情況等,并進(jìn)行一般的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

      結(jié) 果

      一、患者的一般情況

      32例患者中,男23例,女9例,男性占71.9%;農(nóng)村24例,城鎮(zhèn)8例,農(nóng)村占75.0%。年齡30~72歲,中位年齡47歲。臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯痰32例,氣促18例,咯血10例,胸痛6例,發(fā)熱5例,乏力3例。病程最長(zhǎng)30年,最短3個(gè)月;以5~10年為多。初治患者4例,為原發(fā)XDR-TB,其中1例有與XDR-TB患者的密切接觸史;合并“糖尿病”及“脂肪肝”1例、“塵肺”1例。復(fù)治患者28例,合并“糖尿病”5例、“強(qiáng)直性脊柱炎”1例、“痛風(fēng)”1例、“塵肺”2例、“慢性乙型肝炎”2例。其中13例有基礎(chǔ)疾病,而有糖尿病者6例,占18.8%(6/32);23例復(fù)治患者診斷XDR-TB前有不規(guī)則抗結(jié)核藥物治療>6個(gè)月或治療次數(shù)≥2次以上,其中2例因“慢性乙型肝炎并藥物性肝損傷”而停藥;5例合并肺外結(jié)核患者進(jìn)行了規(guī)則抗結(jié)核化療,因其治療方案制定為6~9個(gè)月,比規(guī)范肺外結(jié)核治療時(shí)間短。復(fù)治患者抗結(jié)核用藥種類約7~10種,最長(zhǎng)化療時(shí)間達(dá)61個(gè)月;主要一線藥物以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇為主;二線藥物以利福噴丁、力克菲蒺、左氧氟沙星、阿米卡星為主。

      二、實(shí)驗(yàn)室DST檢測(cè)結(jié)果

      32例患者通過(guò)BACTEC MGIT960 快速培養(yǎng)法進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陽(yáng)性并行一線藥敏及二線藥敏試驗(yàn),其中一線4種藥物為異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(Sm)、乙胺丁醇(EMB),二線4種藥為卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、乙硫異煙胺(Eto)、氧氟沙星(Ofx);提示對(duì)8種藥物全部耐藥10例,耐7種藥物13例,耐6種藥物9例;其中耐8種藥的耐藥率為31.3%,耐7種藥的耐藥率為40.6%,耐6種藥的耐藥率為28.1%。在全耐異煙肼、利福平和氧氟沙星基線上,其他5種藥物耐藥情況為耐鏈霉素26例,耐藥率為26/32(81.3%),耐卡那霉素29例,耐藥率為29/32(90.6%),耐卷曲霉素18例,耐藥率為22/32(68.8%),耐乙胺丁醇25例,耐藥率為25/32(78.1%),耐乙硫異煙胺27例,耐藥率為27/32(84.4%)。

      三、影像學(xué)檢查所見(jiàn)

      32例均行胸部CT檢查,發(fā)現(xiàn)累及肺野較廣泛,病灶可呈斑點(diǎn)、斑片狀滲出病變或呈條索結(jié)節(jié)狀影,伴有肺部空洞或肺毀損改變。具體如下:3例初治及1例復(fù)治患者累及≤4個(gè)肺野并無(wú)空洞、支氣管擴(kuò)張及支氣管結(jié)核,占12.5%(4/32),其余均累及>4個(gè)肺野,占87.5%(28/32);12例伴有肺毀損,占37.5%(12/32)。6例患者(其中初治1例、復(fù)治5例)有空洞病灶1個(gè),占18.8%(6/32);其余22例復(fù)治患者空洞病灶均在2個(gè)以上,占68.8%(22/32)。9例合并支氣管結(jié)核,7例合并胸膜炎,8例合并支氣管擴(kuò)張,4例合并肺大泡,2例合并曲菌球。因XDR-TB多數(shù)病程長(zhǎng)、肺野受損廣泛且合并癥較多,本組13例并發(fā)肺部感染、慢性肺源性心臟病。

      四、治療及轉(zhuǎn)歸情況

      根據(jù)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)[5]行個(gè)體化方案規(guī)范治療,療程至少24個(gè)月。其中治愈及完成治療共11例,占34.4%(11/32);丟失1例,治療失敗(包括中斷或拒絕)20例,占62.5%(20/32);死亡9例占28.1%(9/32)。圍繞5組方案抗結(jié)核治療,其分別為第1組:吡嗪酰胺(PZA)、莫西沙星(Mfx)或左氧氟沙星 (Lfx)、對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)、氯法齊明(Cfz)、卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、阿莫西林-克拉維酸鉀(Amx-Clv)、克拉霉素(Clr),治療9例;第2組:PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Cfz、EMB(Pto)、Amx-Clv、Clr,治療11例;第3組:PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、環(huán)絲氨酸(Cs)、Amx-Clv、Clr,治療9例;第4組:Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、亞胺培南-西司他丁(Ipm-Cln)、利奈唑胺(Lzd)治療1例;第5組:PZA、Mfx(Lfx)、PAS、Amx-Clv、Clr、Ipm-Cln,治療2例。第1~3組方案臨床治愈分別為2、2、1例;第1~3組方案完成治療為3、2、1例。第1~4組方案治療失敗分別為4、6、5、1例;而第5組2例均為中斷或拒絕治療;第2、3組中斷或拒絕治療各為1例。丟失1例為第3組患者。其中9例死亡均為第1~4組中失敗、或中斷拒絕治療的患者,分別為2、3、3、1例;其直接死亡原因?yàn)楹粑ソ?例,慢性肺源性心臟病、心力衰竭2例,感染性休克2例;從確診XDR-TB到死亡時(shí)間大約在2個(gè)月至2年不等。

      討 論

      32例XDR-TB中男性占71.9%,農(nóng)村占75.0%;提示本組以男性、農(nóng)村患者為主,與樓海等[6]分析148例耐多藥肺結(jié)核與廣泛耐多藥肺結(jié)核的臨床特點(diǎn)提出中XDR-TB在農(nóng)村中比例高達(dá)73.5%相一致。考慮XDR-TB發(fā)生與地方文化、經(jīng)濟(jì)收入、結(jié)核病教育及宣傳等有關(guān);其男女比例為0.88∶1,而本組男性占較多,但沒(méi)有對(duì)照資料不能支持性別是否為XDR-TB發(fā)病的因素之一。關(guān)于XDR-TB的臨床癥狀與其他類型肺結(jié)核沒(méi)有差異;本組32例中有基礎(chǔ)疾病者13例,其中以糖尿病為多,占18.8%;支持了糖尿病患者血糖升高對(duì)結(jié)核分枝桿菌的影響,將導(dǎo)致病情較重并且遷延不愈,已成為治愈結(jié)核病的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

      XDR-TB患者曾被認(rèn)為全部來(lái)自復(fù)治,但隨著XDR-TB疫情不斷加劇,在初治結(jié)核病患者中開(kāi)始出現(xiàn)。王雋、郭新美等[7-8]報(bào)告,XDR-TB在初、復(fù)治肺結(jié)核患者中,初治者占3.5%~7.6%;結(jié)合本組32例中初、復(fù)治比例為1∶7,支持復(fù)治是XDR-TB的主要監(jiān)測(cè)對(duì)象,特別是復(fù)治中不規(guī)則抗結(jié)核化療療程長(zhǎng)、次數(shù)多者;但初治患者也不能忽視。32例一、二線藥物DST檢測(cè)結(jié)果表明,耐6種藥物占28.1%,耐7種藥物占40.6%,耐8種藥物占31.3%%,對(duì)異煙肼、利福平、氧氟沙星100.0%耐藥;對(duì)卡那霉素、乙硫異煙胺、鏈霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素耐藥者分別占90.6%、84.4%、81.3%、78.1%、68.8%,明顯比劉菊秀等[9]及杜鳳華等[10]報(bào)道的耐多藥肺結(jié)核中對(duì)二線藥物的耐藥率為高;這是導(dǎo)致XDR-TB患者的治療陷入困境的主要原因之一。

      孫華等[11]通過(guò)對(duì)XDR-TB與MDR-TB肺結(jié)核兩組患者的比較分析,認(rèn)為XDR-TB病灶大多涉及3個(gè)及以上肺野,病灶性質(zhì)多為毀損肺、合并多發(fā)空洞。本組32例胸部CT檢查提示,病灶累及4個(gè)肺野以上者占87.5%(28/32),病灶累及4個(gè)及以下肺野并無(wú)支氣管擴(kuò)張及支氣管結(jié)核者占12.5%(4/32);肺內(nèi)無(wú)空洞及1個(gè)空洞者分別占12.5%(4/32)及18.8%(6/32),而2個(gè)及以上空洞者占68.8%(22/32),毀損肺占37.5%(12/32)。與孫華等[11]的結(jié)果一致。

      本組32例XDR-TB患者治愈或完成治療者占34.4%(11/32),治療失敗(包括中斷或拒絕)占62.5%(20/32)、其中死亡率為28.1%(9/32);與Tang等[12]全國(guó)多中心調(diào)查報(bào)告中XDR-TB治愈或完成治療僅為13.0%(22/169),治療失敗為73.4%(124/169),死亡為4.7%(8/169)相比有所差異。從本組資料分析,治愈和完成治療患者較多,說(shuō)明如對(duì)二線注射藥沒(méi)有完全耐藥,對(duì)EMB或Eto尚敏感并抗結(jié)核化療方案在此基礎(chǔ)上加用PZA、Mfx(Lfx)、Cfz、Cm、PAS等組成,其治療效果遠(yuǎn)比對(duì)一、二線藥物完全耐藥好。從PZAMfx(Lfx)CfzCsAmx/ClvClr方案來(lái)看,近年MfxCfzCs聯(lián)合在耐多藥肺結(jié)核治療上取得了一定效果。而加用Lzd與Ipm-Cln的方案,患者中出現(xiàn)了因?yàn)樗幬镔M(fèi)用高而中斷治療的情況;因此,在XDR-TB的治療上要充分考慮是否患者有能力完成治療療程,否則會(huì)因中斷治療而加重耐藥并導(dǎo)致患者病情惡化。目前Lzd在XDR-TB治療效果較好,據(jù)Abbate等[13]報(bào)道,Lzd聯(lián)合Mfx等治療XDR-TB患者的治愈率達(dá)61%;但本組1例經(jīng)Lzd等聯(lián)合治療無(wú)好轉(zhuǎn),最后死亡,考慮與患者病情較嚴(yán)重有關(guān)。從較高死亡率來(lái)看,其主要死因與肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克、慢性肺源性心臟病和心功能不全等有關(guān),以及肺部廣泛破壞所致高并發(fā)癥、合并癥等有關(guān);因此對(duì)并發(fā)癥應(yīng)進(jìn)行早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、綜合治療,有助于降低XDR-TB患者的死亡率。

      通過(guò)對(duì)XDR-TB患者的臨床分析,我們應(yīng)該重視XDR-TB疫情;有高危臨床表現(xiàn)的人群,要加強(qiáng)DST檢測(cè),同時(shí)重視其并發(fā)癥等情況;對(duì)患者應(yīng)該盡可能進(jìn)行可接受并且完成療程的個(gè)體化強(qiáng)化方案治療,以提高治愈率、減少并發(fā)癥及死亡率。

      [1] World Health Organization. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)2014 Update.WHO/HTM/TB/2014.10.Geneva:World Health Organization,2014.

      [2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告(2007—2008年). 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2010:25-52.

      [3] World Health Organization.Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva:World Health Organization,2014.

      [4] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專業(yè)委員會(huì).結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)范.北京:中國(guó)教育文化出版社,2006:13-45.

      [5] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國(guó)防癆雜志,2010,32(4):181-198.

      [6] 樓海,肖和平,張青,等.148例耐多藥與廣泛耐藥肺結(jié)核的臨床特點(diǎn).中國(guó)防癆雜志,2009,31(11):653-656.

      [7] 王雋,王慶楓,杜亞?wèn)|,等. 初復(fù)治肺結(jié)核患者160例耐藥情況分析.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(3):735-737.

      [8] 郭新美,遲晶宇,李沃根,等. 初治培陽(yáng)肺結(jié)核患者起始耐藥情況分析.中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2010,9(6):587-590.

      [9] 劉菊秀,劉丹丹. 493例結(jié)核分枝桿菌耐藥情況分析.結(jié)核病與肺部健康雜志,2014,3(2):133-134.

      [10] 杜鳳華,陶滿意,張雷,等. 耐多藥肺結(jié)核患者抗二線結(jié)核藥的耐藥分析.臨床肺科雜志,2014,19(9):1646-1648.

      [11] 孫華,唐神結(jié),顧瑾,等.廣泛耐藥肺結(jié)核的胸部CT特點(diǎn).中國(guó)防癆雜志,2011,32(2):123-125.

      [12] Tang S, Tan S, Yao L,et al. Risk factors for poor treatment outcomes in patients with MDR-TB and XDR-TB in China: retrospective multi-center investigation. PLoS One,2013,8(12):e82943.

      [13] Abbate E, Vescovo M, Natiello M,et al. Successful alternative treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Argentina with a combination of linezolid, moxifloxacin and thioridazine. J Antimicrob Chemother, 2012,67(2):473-477.

      (本文編輯:薛愛(ài)華)

      《結(jié)核病與肺部健康雜志》第一屆編輯委員會(huì)委員名單

      主編 王擷秀

      常務(wù)副主編 薛愛(ài)華

      副主編 (按姓氏漢語(yǔ)拼音排序) 洪 峰 江國(guó)虹 劉志敏 梅 建 孫永昌 譚守勇 王國(guó)治 王黎霞 伍建林 楊永弘 趙雁林 支修益

      編輯委員 (按姓氏漢語(yǔ)拼音排序) 陳根旺 陳海嬰 陳明亭 陳曉紅 陳效友 崔文玉 崔振玲 黨麗云 鄧群益 杜建偉 范夢(mèng)柏 范永德 付秀華 傅衍勇 高劍波 高 謙 郭述良 洪 峰 侯代倫 胡 華 胡忠義 紀(jì)濱英 江國(guó)虹 金發(fā)光 梁 艷 李 芳 劉國(guó)華 劉文恩 劉志敏 陸 林 陸 偉 路 麗 路希維 梅 建 歐陜興 齊曼古力·吾守爾申阿東時(shí)國(guó)朝宋言崢 孫江平 孫永昌 譚守勇 譚耀駒 田 明 王 毳 王國(guó)治 王黎霞 王培軍 王 維 王衛(wèi)華 王擷秀 吳妹英 吳衛(wèi)東 伍建林 夏國(guó)光 徐廣保 徐 苗 徐永健 徐作軍 許 琳 薛愛(ài)華 楊樞敏 楊廷忠 楊永弘 岳 冀 張 娟 張樹(shù)才 張?zhí)焱?張文宏 張 俠 張湘燕 張志勇 趙雁林 鄭桂蘭 支修益 周 琳 朱鳳才

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      10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.015

      350008 福建省福州肺科醫(yī)院結(jié)核科

      陳曉紅,Email:cxhong6886@126.com

      2015-05-06)

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