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      老年肺結(jié)核的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展

      2015-01-21 20:12:00吳妍李琦
      中國(guó)防癆雜志 2015年9期
      關(guān)鍵詞:結(jié)核結(jié)核病肺結(jié)核

      吳妍 李琦

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      ·綜述·

      老年肺結(jié)核的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展

      吳妍 李琦

      我國(guó)是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一,全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示,活動(dòng)性肺結(jié)核患者中,60歲以上的患者占48.8%。老年肺結(jié)核的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型、并發(fā)癥及合并疾病多、一些實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性率低、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高、治療效果及轉(zhuǎn)歸差,使其成為結(jié)核病控制的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。近年來(lái),我國(guó)老年人已被列為肺結(jié)核篩查的重點(diǎn)人群,一些新的分子生物學(xué)及免疫學(xué)方法用于結(jié)核病的輔助診斷,針對(duì)老年結(jié)核病患者的個(gè)體化治療和綜合治療得到關(guān)注,為老年結(jié)核病的診治提供了技術(shù)支撐。

      結(jié)核,肺/診斷; 結(jié)核,肺/治療; 老年人

      結(jié)核病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。2014年WHO報(bào)告[1]顯示:2013年全球新發(fā)肺結(jié)核患者約900萬(wàn)例,死亡150萬(wàn)例;中國(guó)約有新增結(jié)核病患者100萬(wàn)例,僅次于印度,成為全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家。2010年第六次全國(guó)人口普查結(jié)果顯示:我國(guó)現(xiàn)有60歲及以上老年人口1.78億,占全國(guó)人口的13.3%[2]。而2010年全國(guó)第五次流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示活動(dòng)性肺結(jié)核患者中60歲以上老年患者所占的比例達(dá)48.8%[3]。因此,對(duì)于老年結(jié)核病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療將成為我國(guó)結(jié)核病控制中不容忽視的重要環(huán)節(jié)?,F(xiàn)對(duì)老年肺結(jié)核的診斷現(xiàn)狀及進(jìn)展綜述如下。

      一、我國(guó)老年結(jié)核病的流行病學(xué)特點(diǎn)

      全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示:活動(dòng)性肺結(jié)核患病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐年上升,于75~79歲達(dá)高峰,為1541/10萬(wàn)。其中,男性和女性患病略有差異,分別于75~79歲、70~74歲達(dá)到高峰,為2450/10萬(wàn)和866/10萬(wàn)。涂陽(yáng)和菌陽(yáng)患病率亦隨年齡增長(zhǎng)而增高,尤其是男性在75~79歲時(shí)達(dá)368/10萬(wàn)和855/10萬(wàn)。60歲以上的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中任一耐藥率達(dá)39.7%[3]。

      二、老年肺結(jié)核的臨床特點(diǎn)

      1.病程長(zhǎng),復(fù)治率高:盧德友[4]對(duì)1784例老年肺結(jié)核臨床特點(diǎn)所做分析顯示,遼寧省葫蘆島市初診老年肺結(jié)核患者的病程約10 d至28年不等,平均4.2年。提示老年肺結(jié)核患者的病程較長(zhǎng)。這可能與隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展人類壽命延長(zhǎng)致使部分老年結(jié)核病患者長(zhǎng)期生存有關(guān),也可能與老年結(jié)核病患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后病情獲暫時(shí)緩解而未治愈、以及治愈后再?gòu)?fù)發(fā)導(dǎo)致部分患者成為慢性遷延、久治不愈的患者有關(guān)[5]。此外,第五次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示,老年結(jié)核病患者中有癥狀而未予就診的比例高達(dá)53.7%[3]。因此,老年結(jié)核病患者存在延遲就診現(xiàn)象,可能成為病程遷延、治愈率低的重要原因。

      徐牧[6]的調(diào)查顯示,老年肺結(jié)核復(fù)治患者約占39.2%,明顯高于中青年復(fù)治肺結(jié)核患者的比率(13.6%,P<0.001)。其原因主要為:①老年人免疫系統(tǒng)逐步衰退,免疫功能進(jìn)行性下降,可能導(dǎo)致患者體內(nèi)病灶“復(fù)燃”,或再次感染結(jié)核分枝桿菌而發(fā)病。②結(jié)核分枝桿菌耐藥是導(dǎo)致患者復(fù)治的重要危險(xiǎn)因素之一[7];第五次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示,60歲以上的涂陽(yáng)肺結(jié)核任一耐藥率達(dá)39.7%[3],老年結(jié)核病患者由于交通、經(jīng)濟(jì)、對(duì)疾病知曉率不足、藥物不良反應(yīng)等原因?qū)е轮委熞缽男圆?,老年患者并發(fā)癥所需服用藥多容易造成患者初治療效果差,對(duì)藥物耐受性差,可能導(dǎo)致老年患者繼發(fā)耐藥[7-8],進(jìn)而成為復(fù)治,轉(zhuǎn)變成難治患者。

      2.臨床表現(xiàn)不典型:“結(jié)核中毒癥狀”和呼吸道癥狀是肺結(jié)核患者較為典型的臨床表現(xiàn)。多項(xiàng)研究顯示,盡管1/3~2/3的老年肺結(jié)核患者出現(xiàn)咳嗽、咯痰等呼吸道癥狀,但其“結(jié)核中毒癥狀”的發(fā)生率僅約30.2%~57.4%,以乏力、消瘦為多見(jiàn),而午后低熱、盜汗的發(fā)生率僅16%左右[4-5、9-10]。第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示,39.8%的老年結(jié)核病患者無(wú)典型結(jié)核病癥狀。這可能與老年人免疫功能減退,免疫應(yīng)答反應(yīng)較弱,未出現(xiàn)相應(yīng)的“結(jié)核中毒癥狀”有關(guān);同時(shí)合并癥也容易掩蓋老年患者的部分結(jié)核病癥狀[3]。

      3.合并癥和并發(fā)癥多:Pérez-Guzmán和Vargas[9]進(jìn)行的Meta分析顯示,老年肺結(jié)核患者合并心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、惡性腫瘤者較中青年組多見(jiàn)。我國(guó)一項(xiàng)大樣本(1784例)分析顯示,69.6%的老年肺結(jié)核患者伴有1種或1種以上的并發(fā)疾病,依次為COPD(66.1%)、支氣管擴(kuò)張(17.0%)、糖尿病(16.4%)等[4]。提示COPD是結(jié)核病較為常見(jiàn)的合并癥[9-10]。Inghammar等[11]的一項(xiàng)研究顯示,患有COPD的患者發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的危險(xiǎn)為普通人群的3倍。造成老年肺結(jié)核易合并COPD的原因可能為:①二者均好發(fā)于老年人群;②COPD導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)防御功能減弱,加之老年人由于免疫功能下降,使其不能有效抵御結(jié)核分枝桿菌侵襲而致?。虎跜OPD急性加重期需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,易誘發(fā)或加重結(jié)核病。此外,老年肺結(jié)核患者并發(fā)肺部感染、呼吸衰竭的比例明顯高于中青年(P<0.01)[10]。系因老年患者免疫功能較差,多數(shù)病情較重,需住院治療的比例較高,使得發(fā)生院內(nèi)感染的機(jī)會(huì)明顯增多。肺部感染可誘發(fā)或加重老年肺部基礎(chǔ)疾病進(jìn)而導(dǎo)致呼吸衰竭的發(fā)生。

      4.影像學(xué)表現(xiàn)不典型:國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道顯示,老年肺結(jié)核患者影像學(xué)表現(xiàn)呈多態(tài)性,病變范圍廣,病灶部位不典型,累及肺野數(shù)多,實(shí)變更多見(jiàn),而諸如結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征等典型肺結(jié)核的影像學(xué)改變則相對(duì)少見(jiàn)[4,6,12]。如盧德友[4]發(fā)現(xiàn),老年肺結(jié)核患者病變累及雙肺野者達(dá)68.4%;Lee等[12]的研究發(fā)現(xiàn),老年肺結(jié)核患者典型影像學(xué)表現(xiàn)者僅占60.5%,顯著低于中青年(90.3%),而肺炎樣(20.5%)或腫塊樣(14.3%)表現(xiàn)者顯著高于中青年患者(7.2%、2.4%)。此外,老年肺結(jié)核影像學(xué)還具有新舊病灶交叉存在、易見(jiàn)淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、胸膜肥厚表現(xiàn)等影像學(xué)特征[13]。

      5.免疫學(xué)檢查陽(yáng)性率低:免疫應(yīng)答在結(jié)核分枝桿菌感染、清除的過(guò)程中起著重要作用,其中細(xì)胞免疫起著關(guān)鍵作用[14]。Orme等[15]通過(guò)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移試驗(yàn)證明了CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞都是抗結(jié)核保護(hù)性免疫細(xì)胞,二者分別通過(guò)釋放細(xì)胞因子發(fā)揮保護(hù)性免疫及介導(dǎo)免疫殺傷的作用。文獻(xiàn)[9]和[16]報(bào)道,老年結(jié)核病患者的結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性率顯著低于其他年齡組。這與老年肺結(jié)核患者免疫功能衰退、T淋巴細(xì)胞增殖及活性下降,進(jìn)而導(dǎo)致皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)減退乃至消失相關(guān)。

      三、老年肺結(jié)核的診治現(xiàn)狀

      (一)診斷現(xiàn)狀

      有文獻(xiàn)報(bào)道,老年結(jié)核病診斷延遲,誤診率高[4-5,10,17]。日本2010年結(jié)核病年度報(bào)告中指出:在醫(yī)生誤診造成診斷延遲≥1個(gè)月的結(jié)核病患者中,老年組約占24.2%,顯著高于青中年組[17]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道,老年肺結(jié)核誤診率為27%[4]。其患者方面的原因可能為老年人對(duì)結(jié)核病認(rèn)識(shí)不足、對(duì)自身疾病不重視,或誤認(rèn)為感冒無(wú)需就醫(yī)以及經(jīng)濟(jì)、交通受限;而醫(yī)生方面的原因則與老年結(jié)核病的表現(xiàn)不典型,合并癥較多,易被誤診為上呼吸道感染、肺癌、支氣管擴(kuò)張等疾病有關(guān)。

      (二)治療現(xiàn)狀

      1.療效欠佳:痰菌陰轉(zhuǎn)率是評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)之一。Oshi等[18]的研究顯示,老年肺結(jié)核組抗結(jié)核藥物治療強(qiáng)化期末痰菌未陰轉(zhuǎn)率達(dá)23.7%,與中青年對(duì)照組(19.8%)之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);Velayutham等[19]的研究顯示,老年肺結(jié)核組強(qiáng)化期化療后的痰菌陰轉(zhuǎn)率為77%,低于中青年對(duì)照組85%(P<0.001)。療效欠佳的原因可能與老年肺結(jié)核患者的涂陽(yáng)率較高、病變范圍較大導(dǎo)致其菌量負(fù)荷較高;治療中不良反應(yīng)發(fā)生率高、部分患者無(wú)法應(yīng)用足量藥物及患者依從性差等,所致殺菌時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)[6,18-19]。

      2.不良反應(yīng)多見(jiàn):Lee等[12]的回顧性調(diào)查顯示:老年肺結(jié)核患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為40.7%,顯著高于中青年患者(18.5%)。國(guó)外另一項(xiàng)研究顯示,年齡>60歲是一線抗結(jié)核藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素之一[20]。其中,藥物性肝損害較為常見(jiàn)[21-22]。徐牧[6]報(bào)道,老年肺結(jié)核患者治療2周末,肝損害的發(fā)生率顯著高于青年肺結(jié)核患者(P<0.001)。其主要機(jī)制為:①幾乎所有抗結(jié)核藥物均具有肝毒性,老年人因年齡增長(zhǎng)所致肝臟功能減退,致使有效血藥濃度增加,藥物半衰期長(zhǎng),清除率低,易產(chǎn)生積蓄,使毒性產(chǎn)物增加,易造成肝細(xì)胞損傷;②抗結(jié)核治療周期長(zhǎng)且常需聯(lián)合用藥,增加了發(fā)生肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn);③老年結(jié)核病患者合并癥多,常同時(shí)接受多種藥物治療,加重了肝臟的負(fù)擔(dān)。

      3.治療轉(zhuǎn)歸不盡如人意:Oshi等[18]分析表明,老年結(jié)核病患者治療成功率僅為68.9%,而失訪及死亡率較高(12.3%)。王仲元等[10]也報(bào)道,老年肺結(jié)核組治療有效率(91.4%)低于對(duì)照組(96.8%),而其病死率(5.1%)則高于對(duì)照組(1.1%)。老年肺結(jié)核患者病情較重、合并癥和并發(fā)癥多且重、藥物不良反應(yīng)多,因健忘、經(jīng)濟(jì)、交通等原因造成治療依從性差等是導(dǎo)致其不良治療轉(zhuǎn)歸的原因。

      四、老年肺結(jié)核的診治進(jìn)展

      (一)診斷進(jìn)展

      1.列入高危人群重點(diǎn)篩查:老年肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)延遲使其成為結(jié)核病主要傳染源之一。為此,《全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃(2011—2015年)》已明確將老年人列入結(jié)核病篩查的重點(diǎn)人群之一,旨在促進(jìn)老年肺結(jié)核的早期診斷、早期治療,及時(shí)控制傳染源,改善老年肺結(jié)核的治療轉(zhuǎn)歸[23]。

      2.尋找有效的輔助檢查手段:(1)分子生物學(xué)檢測(cè):病原學(xué)檢查是結(jié)核病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Xpert Mtb/RIF是基于實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增技術(shù)檢測(cè)利福平耐藥的方法,該方法針對(duì)結(jié)核分枝桿菌rpoB基因81 bp利福平核心耐藥區(qū)間設(shè)計(jì)引物、探針,可在2 h內(nèi)診斷患者是否感染結(jié)核分枝桿菌及該菌是否對(duì)利福平耐藥。Boehme等[24]的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示,Xpert Mtb/RIF在診斷結(jié)核病中的敏感度為92.2%,特異度為99.2%,在檢測(cè)利福平耐藥方面的正確率約98%;而在結(jié)核病高流行地區(qū)的基層實(shí)驗(yàn)室的調(diào)查顯示,Xpert Mtb/RIF診斷的敏感度為90.3%,顯著高于痰涂片(67.1%)及培養(yǎng)的敏感度(76.9%),對(duì)檢測(cè)利福平耐藥的敏感度與特異度分別為94.4%和98.3%。我國(guó)學(xué)者的前期試驗(yàn)中亦證實(shí)了Xpert Mtb/RIF在診斷結(jié)核病方面的優(yōu)越性,如Hu等[25]研究表明,Xpert Mtb/RIF在培陽(yáng)患者中的敏感度為94.5%,總特異度為99.8%。這些結(jié)核分枝桿菌及其耐藥的快速檢測(cè)方法為包括老年患者在內(nèi)的結(jié)核病早期、快速診斷提供了便利。(2)影像學(xué)檢查:胸部CT檢查在肺結(jié)核,尤其是早期肺結(jié)核中顯示了其較高的輔助診斷價(jià)值[26]。Yeh 等[26]在證實(shí)了高分辨率CT(HRCT)對(duì)老年肺結(jié)核的早期輔助診斷價(jià)值同時(shí),更進(jìn)一步說(shuō)明了其早于痰抗酸菌涂片及培養(yǎng)的預(yù)測(cè)作用。因此,對(duì)于高度懷疑肺結(jié)核的老年患者,應(yīng)優(yōu)先選用胸部CT檢查。(3)免疫學(xué)檢測(cè):γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRAs)作為一種新的輔助診斷結(jié)核病的免疫方法,以其優(yōu)于結(jié)核菌素試驗(yàn)(TST)及結(jié)核抗體的敏感度和特異度,近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于臨床。當(dāng)前多個(gè)國(guó)家已將其納入結(jié)核病診療指南并說(shuō)明了其具體的應(yīng)用情況[27-28]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)對(duì)于IGRAs在我國(guó)的應(yīng)用亦提出如下建議:①對(duì)于活動(dòng)性結(jié)核病,IGRAs可對(duì)缺少細(xì)菌學(xué)診斷依據(jù)患者中起補(bǔ)充或輔助診斷作用,但不能用于確診或排除;②對(duì)于潛伏結(jié)核感染(LTBI)的檢測(cè),IGRAs可用于PPD試驗(yàn)陽(yáng)性者的進(jìn)一步確認(rèn),但不建議應(yīng)用IGRAs進(jìn)行大范圍LTBI的篩查;③對(duì)于免疫抑制或缺陷者,可單用IGRAs或IGRAs聯(lián)合PPD試驗(yàn)進(jìn)行LTBI的篩查[29]。然而上述的應(yīng)用建議中并未對(duì)老年結(jié)核病患者提出特別說(shuō)明。萬(wàn)榮等[30]對(duì)比老年結(jié)核病患者的免疫學(xué)檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),T-SPOT.TB的敏感度均高于結(jié)核抗體、PPD檢測(cè),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但三者特異度差異比較則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且T-SPOT.TB的綜合敏感度為86.9%,亦低于同期成年結(jié)核病陽(yáng)性率92.9%;國(guó)外Hang等[31]的研究也表明,隨年齡的增長(zhǎng),IGRAs的敏感度下降。因而,IGRAs在我國(guó),尤其是老年結(jié)核病患者中的實(shí)際臨床意義仍有待于進(jìn)行進(jìn)一步研究。

      (二)治療進(jìn)展

      1.治療原則與方案:目前,有關(guān)60歲以上的老年肺結(jié)核化療方案的研究較少,我國(guó)及WHO關(guān)于結(jié)核病的治療指南中尚未將老年肺結(jié)核納入特殊人群[32-33]。高微微[34]認(rèn)為,老年肺結(jié)核患者的治療原則在遵循早期、規(guī)律、聯(lián)合、適量和全程的基礎(chǔ)上,還要考慮到老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),嚴(yán)格掌握用藥安全窗,對(duì)藥物的選擇應(yīng)以療效最大和不良反應(yīng)最小為原則。在方案選擇方面則應(yīng)采取個(gè)體化治療的方案,趙開(kāi)順等[35]根據(jù)既往身體狀況及入院輔助檢查結(jié)果對(duì)75例老年肺結(jié)核患者分別行個(gè)體化方案治療,通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出,雖方案治愈率與標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但個(gè)體化化療方案可明顯降低肝功能損傷發(fā)生,提高治療依從性。在化療過(guò)程中,應(yīng)注意對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè):強(qiáng)化期應(yīng)每1~2周檢查1次肝腎功能和血常規(guī),尤其在開(kāi)始治療的8周內(nèi),應(yīng)特別重視對(duì)肝功能及相關(guān)臨床表現(xiàn)如腹部不適、惡心等的監(jiān)測(cè),以利于早期發(fā)現(xiàn)肝損傷[36];如應(yīng)用莫西沙星,除了應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖外,還應(yīng)注意觀察胃腸道狀態(tài),避免發(fā)生菌群失調(diào)。如有條件,最好依據(jù)血藥濃度用藥。

      2.重視綜合治療:應(yīng)重視對(duì)老年結(jié)核病患者并發(fā)癥、合并病的處理,以及營(yíng)養(yǎng)、免疫支持和中醫(yī)、中藥等治療。WHO關(guān)于結(jié)核病患者營(yíng)養(yǎng)支持指南中指出,應(yīng)當(dāng)重視并積極治療活動(dòng)性結(jié)核病患者中的急重型營(yíng)養(yǎng)不良[37]。有報(bào)道認(rèn)為,由于老年人免疫功能減退,在抗結(jié)核治療過(guò)程中應(yīng)用輔助免疫增強(qiáng)劑(如母牛分枝桿菌菌苗注射液等),可改善細(xì)胞免疫功能,增強(qiáng)化療效果,有助于提高痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞閉合[38]。

      總之,老年結(jié)核病患者由于其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)不典型,并發(fā)癥多,一些實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性率低,療效及轉(zhuǎn)歸差等已成為控制我國(guó)結(jié)核病疫情的重點(diǎn)及難點(diǎn);探索更有效的早期診斷方法,規(guī)范老年結(jié)核病患者的綜合治療值得關(guān)注和重視。

      [1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. Geneva:World Health Organization, 2014: 1-171.

      [2] 中華人民共和國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局. 2010年第六次全國(guó)人口普查主要數(shù)據(jù)公報(bào)(第1號(hào))[EB/OL]. (2011-04-28)[2015-07-16]. http://www.stats.gov.cn/tjsj/tjgb/rkpcgb/qgrkpcgb/201104/t20110428_30327.html,

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      (本文編輯:范永德)

      The status and progress of diagnosis and treatment for elderly patients with tuberculosis

      WUYan,LIQi.
      BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

      LIQi,Email:lq0703@hotmail.com

      China is one of the twenty-two high burden countries of tuberculosis (TB) in the world. The fifth national epidemiological sampling survey of TB showed that the patients aged over 60 accounted for 48.8% in the patients with active TB. The diagnosis and treatment of the elderly patients with TB is the huge challenge for TB control because of atypical symptoms and imaging findings, many complications, low positive rate in the laboratory test, relatively high rate of adverse drug reactions and unsatisfactory therapeutic effect and outcome, etc. In recent years, the elderly have been listed as the focus group of TB screening in China. Some new molecular biological and immunological methods have been used in TB diagnosis. The individual and comprehensive treatment for the elderly patients with TB has been got more attention. All the measures above provide technical support for the diagnosis and treatment of TB in elderly patients.

      Tuberculosis,pulmonary/diagnosis; Tuberculosis,pulmonary/therapy; Aged

      10.3969/j.issn.1000-6621.2015.09.012

      北京市科技計(jì)劃課題(D121100003012005)

      101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

      李琦,Email:lq0703@hotmail.com

      2015-07-16)

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