慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

劉俊祥 崔麗英

慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

劉俊祥 崔麗英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種不完全可逆氣流受限的氣道慢性炎癥性疾病，長(zhǎng)期有害顆粒(如香煙煙霧、粉塵等)吸入與其發(fā)病密切相關(guān)，其致病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為是氣道慢性炎癥。肺功能是COPD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，目前仍需更早期可以診斷COPD的檢查手段應(yīng)用于臨床，為COPD的早防早干預(yù)奠定基礎(chǔ)。近年來(lái)已對(duì)COPD進(jìn)行了較全面研究，本文將對(duì)COPD的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、檢查方法等方面進(jìn)行綜述。

慢性阻塞性肺疾??；病因；發(fā)病機(jī)制；檢查方法

1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙 在COPD的發(fā)病中，吸煙一直被認(rèn)為是重要的危險(xiǎn)因素之一，有資料表明71.6%的COPD發(fā)病與吸煙有關(guān)，是COPD進(jìn)展和死亡的危險(xiǎn)因子，被動(dòng)吸煙危害與主動(dòng)吸煙一樣，同樣增加COPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與不吸煙者相比，吸煙者出現(xiàn)呼吸道癥狀和肺功能異常的概率更高，每年第1秒用力呼氣容積(FEV1)下降速度更快，COPD的死亡率更高[1]。被動(dòng)吸煙者女性發(fā)生肺功能損害的危險(xiǎn)性可能比男性更高。戒煙可使已經(jīng)下降的肺功能得到不同程度的改善，平均每日吸煙量越大、吸煙時(shí)間越長(zhǎng)，罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)越高，煙霧中的危險(xiǎn)成分可逐漸導(dǎo)致纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，甚至纖毛變短、脫落等，氣短分泌物滯留，排出障礙，慢性長(zhǎng)期氣道損害，造成氣道黏液腺和杯狀細(xì)胞增生肥大，黏液分泌增多，小氣道壁的纖維化和結(jié)構(gòu)重塑，氣道狹窄，從而引起不可逆的氣流阻塞。香煙的煙霧能夠直接或間接刺激應(yīng)激或?yàn)l死細(xì)胞釋放損害分子，通過(guò)觸發(fā)模式識(shí)別受體而激活固有免疫細(xì)胞如上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[2]。煙草浸出液中分離出高濃度丙烯醛和丁烯醛，能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放白介素-8和巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α，引起慢性的肺部炎癥。對(duì)于煤礦工人的調(diào)查[3]也表明，吸煙指數(shù)越高，煤工塵肺合并COPD的比例也增加。

1.2 遺傳因素 COPD是多重因素相互作用的多基因病變，具有一定的家族易患傾向，基因是決定其遺傳易患性的關(guān)鍵因素，其遺傳易患性已受到眾多學(xué)者重視，并進(jìn)行了較多研究。首先，在COPD發(fā)病機(jī)制中蛋白酶和抗蛋白酶失衡理論明顯受到重視，主要的抗蛋白酶有α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)基因及α1抗糜蛋白酶(α1-ACT)基因，而α1-AT基因純合子已被確定為COPD的危險(xiǎn)因素，而直接的證據(jù)是遺傳性α1-AT的缺乏可使彈性蛋白酶-抗彈性蛋白酶失衡，產(chǎn)生肺氣腫變化[4]；α1-AT由肝臟合成，是一種強(qiáng)有力的抗蛋白酶，主要通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性發(fā)揮作用，避免肺部纖維結(jié)締組織遭破壞。α1-AT缺乏為常染色體隱性遺傳疾病，在COPD患者中，蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調(diào)嚴(yán)重，其失衡程度與COPD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，吸煙會(huì)加重蛋白酶和抗蛋白酶失衡。但英國(guó)Quint JK等[5]研究發(fā)現(xiàn)α1-AT11478G/A變體和COPD的發(fā)展及肺功能的下降無(wú)關(guān)。

2 COPD的發(fā)病機(jī)制

2.1 肺部慢性炎癥 COPD作為一種復(fù)雜的全身性疾病，其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，但目前對(duì)其的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展[6-7]。主要認(rèn)為與肺部慢性炎癥有關(guān)。謝娟等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與IL-17正相關(guān)，提示它可能作為一種新的促炎因子參與了COPD的炎癥反應(yīng)。主要參與的炎癥細(xì)胞為中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，激活的炎癥細(xì)胞可釋放多種炎性介質(zhì)，如白三烯B4(LTB4)、IL-8、TNF-α等，最終將使肺內(nèi)氧化與抗氧化等失衡，逐漸破壞氣道正常結(jié)構(gòu)及進(jìn)一步加重肺部炎癥。吸煙過(guò)程中可生成高濃度的氧化物，該物質(zhì)提高氣道的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使抗氧化物質(zhì)還原型谷胱甘肽(GSH)減少，上皮細(xì)胞功能?chē)?yán)重受損，甚至缺失，此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)通過(guò)刺激肺泡巨噬細(xì)胞，并釋放活性氧化物及趨化炎癥細(xì)胞聚集在氣道壁。IL-8可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，吸煙、感染也可誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8。中性粒細(xì)胞可極易被IL-8激活，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)改變、趨化，引起細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度一過(guò)性升高，促使脫顆粒改變及溶酶體釋放等呼吸爆發(fā)形成，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種多功能的細(xì)胞因子，可使IL-8合成和釋放增加[9]。TNF-α對(duì)中性粒細(xì)胞的作用方面，與IL-8有一定的相似度，TNF-α可激活多種轉(zhuǎn)錄因子，如核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，放大炎癥，增加IL-8等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，從而引起炎癥反應(yīng)。

2.2 氧化應(yīng)激機(jī)制 機(jī)體在正常生理情況下，存在氧化和抗氧化系統(tǒng)，保證體內(nèi)氧化物的產(chǎn)在氧化和抗氧化系統(tǒng)，保證體內(nèi)氧化物的產(chǎn)生和清除處于相對(duì)平衡狀態(tài)。任何致病因素?fù)p傷該系統(tǒng)，均會(huì)導(dǎo)致氧化與抗氧化機(jī)制失衡，引起氧化物產(chǎn)生增加或(和)抗氧化物減少、缺乏，引起氧化應(yīng)激產(chǎn)生，最終造成氣道和肺實(shí)質(zhì)的損害。氧化物產(chǎn)生主要來(lái)源于內(nèi)源性(如肺泡巨噬細(xì)胞，上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞等)和外源性(香煙煙霧，污染的空氣等)，其氧化物為丙烯醛、過(guò)氧化氫(H2O2)、氮氧化物(NO、NO2等)、活性氧(ROS)等，其中內(nèi)源性及外源性途徑均產(chǎn)生ROS，且該氧化物對(duì)肺組織造成損害最突出；ROS可通過(guò)激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控多種促炎基因表達(dá)；損傷值廣抗胰蛋白酵素和SLPI等抗蛋白酶，加速損傷肺實(shí)質(zhì)等；ROS可通過(guò)氣道上皮細(xì)胞損傷，促使分泌高分子量的復(fù)合糖，削弱正常黏膜功能；增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性，此外對(duì)肺泡Ⅱ型細(xì)胞起到一定的溶解作用，并減弱損傷后上皮細(xì)胞參與修復(fù)的能力，抑制成纖維細(xì)胞增殖、聚集，損傷彈性蛋白的合成與修復(fù)，破壞細(xì)胞外基質(zhì)平衡的重建。香煙中的氧化物可直接作用于α1-AT基因，干擾其表達(dá)[10]。更多的機(jī)制還包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、多基因遺傳等，最終引起肺組織損傷，促使肺氣腫、COPD的發(fā)生。近期研究表明噬中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)可促進(jìn)支氣管上皮分泌IL-8與α1-AT相互配合產(chǎn)生趨化活性以及合并其他蛋白酶降解肺免疫球蛋白(IgA)和C3b受體，從而打破肺的免疫防御系統(tǒng)，加強(qiáng)了炎癥和細(xì)菌感染，促進(jìn)了COPD的發(fā)展[11]。

3 COPD的輔助檢查

3.1 肺功能檢查 肺功能作為判斷氣流受限的重要客觀指標(biāo)，被認(rèn)為是診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)肺通氣功能進(jìn)行全面了解，對(duì)病情加重風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)、疾病進(jìn)展、預(yù)后及治療反應(yīng)等均有重要意義。依據(jù)肺功能指標(biāo)對(duì)肺功能進(jìn)行病情分級(jí)，F(xiàn)EV1和FEV1/FVC降低來(lái)確定氣流受限，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%是評(píng)價(jià)中、重度氣流受限的良好指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1對(duì)于評(píng)估血漿生物標(biāo)志變化有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，COPD患者中FEV1下降較快者其血漿C反應(yīng)蛋白水平增高。給予患者支氣管舒張劑后的FEV1/FVC＜70%，可以確定為持續(xù)存在氣流受限。2009年版的GOLD指出“這一固定比值在老年人可能會(huì)導(dǎo)致COPD的診斷過(guò)度，而在低于45歲的成人可能會(huì)導(dǎo)致診斷不足，特別是對(duì)于輕度患者”[12]。部分學(xué)者認(rèn)為，單用FEV1進(jìn)行氣流受限的可逆程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能存在較大局限性，不能對(duì)COPD患者使用支氣管舒張劑后肺功能測(cè)試的真實(shí)結(jié)果準(zhǔn)確反映。高怡等[13]對(duì)大型綜合醫(yī)院的用力肺功能測(cè)試的質(zhì)量的調(diào)查結(jié)果表明，肺功能報(bào)告質(zhì)量不容樂(lè)觀，多數(shù)的報(bào)告僅達(dá)到部分質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果存在不同程度的誤差和錯(cuò)誤。

3.2 影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查 胸部X線檢查對(duì)早期COPD無(wú)明顯提示，后期可出現(xiàn)肺紋理增多和紊亂、肺過(guò)度充氣等征象，合并肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病時(shí)，胸片可見(jiàn)右心影增大，肺動(dòng)脈圓錐膨隆，肺門(mén)血管影擴(kuò)大及右下肺動(dòng)脈增寬等征象。胸部CT檢查不作為COPD的常規(guī)檢查。在鑒別診斷時(shí)，可行胸部CT檢查；高分辨率CT對(duì)辨別小葉中央型或全小葉型肺氣腫及確定肺大皰的大小和數(shù)量，有很高的敏感性和特異性，對(duì)預(yù)計(jì)肺大皰切除或外科減容手術(shù)等的效果有一定價(jià)值。COPD患者臨床癥狀提示有呼吸衰竭時(shí)，進(jìn)行血?dú)夥治鰴z查，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果，診斷呼吸衰竭及低氧嚴(yán)重程度，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。低氧血癥時(shí)，血紅蛋白和紅細(xì)胞增高，但有些患者表現(xiàn)為貧血。COPD合并肺部感染時(shí)，痰涂片可出現(xiàn)大量中性白細(xì)胞，痰培養(yǎng)可檢出致病菌。

3.3 核素肺灌注顯像檢查 核素肺灌注顯像顯示肺組織的血流灌注情況，常用顯像劑為T(mén)c標(biāo)記的巨聚白蛋白(Tc-MAA)。一次靜脈注入Tc-MAA 37 MBq(含MAA 0.5 mg，約20～50萬(wàn)直徑為10～60 μm顆粒)后，可以均勻地暫時(shí)栓塞在肺毛細(xì)血管床內(nèi)，局部栓塞的顆粒數(shù)與該處血流灌注量成正比，用γ相機(jī)行多體位圖像采集以獲得肺毛細(xì)血管床影像，影像的放射性分布反映肺內(nèi)各部位血流灌注情況；由于栓塞的毛細(xì)血管僅占毛細(xì)血管總數(shù)的幾十萬(wàn)分之一，不會(huì)引起心肺血液動(dòng)力學(xué)和肺功能的改變，是一種安全的檢查。

3.3.1 核素肺灌注顯像檢查在COPD中的應(yīng)用COPD肺氣腫是呼吸內(nèi)科的多發(fā)病、常見(jiàn)病，主要發(fā)生的病理改變有終末的細(xì)支氣管到肺泡發(fā)生持續(xù)性的擴(kuò)張，致使肺泡壁發(fā)生破壞和氣管出現(xiàn)變形，與其相伴行的肺部小血管出現(xiàn)了炎癥性改變，中膜的平滑肌發(fā)生了水腫、變性與壞死等致使毛細(xì)血管床數(shù)減少，肺泡的周?chē)?xì)血管出現(xiàn)了廣泛的損傷，讓血液灌注出現(xiàn)減少。核素肺灌注顯像則是正是通過(guò)研究血流變化的特點(diǎn)。通過(guò)靜脈注射對(duì)比劑后進(jìn)行同層連續(xù)掃描，獲取該層面每一像素密度同時(shí)間變化曲線，反映出對(duì)比劑在器官中濃度的變化情況，能夠間接的反應(yīng)組織器官灌注量變化[14]。表面通透性反映出COPD患者毛細(xì)血管網(wǎng)破壞，通透性下降，因此對(duì)比劑不容易由毛細(xì)血管的基膜進(jìn)入到組織間隙，其通透性低于正常人[15]。Jogi等[16]應(yīng)用SPECT肺通氣/灌注檢查評(píng)價(jià)COPD，證實(shí)SPECT肺通氣/血流檢查在COPD早期具有較高的診斷靈敏度，通氣/血流道與肺氣腫程度顯著相關(guān)，可反映肺通氣功能。該作者還認(rèn)為可依據(jù)通氣/血流值對(duì)COPD進(jìn)行輕、中、重度劃分。Suga等[17]通過(guò)38位肺氣腫患者行核素肺通氣灌注掃描顯示此方法對(duì)肺氣腫的量化有意義。

3.3.2 核素肺灌注顯像的優(yōu)點(diǎn) 核醫(yī)學(xué)作為一種功能影像方法，在肺部疾病的診斷中發(fā)揮著重要作用；肺灌注掃描作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，而且可直接觀察肺血流分布等優(yōu)點(diǎn)。核素肺灌注顯像具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，是評(píng)價(jià)療效和隨診觀察的理想常規(guī)方法；早在2000年，Seppenwoolde等[18]就提出了應(yīng)用SPECT肺灌注圖像定量分析局部肺功能的方法。核素肺灌注顯像取代灌注平面顯像，充分發(fā)揮SPECT肺血流灌注顯像的高靈敏度，以及CT強(qiáng)特異性的優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)一步明確造肺血流灌注缺失的原因及缺失的程度，明顯提高核素肺灌注顯像的特異性。于亞彬等[19]應(yīng)用SPECT/CT圖像融合軟件按CT解剖命名標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺灌注橫斷面、矢狀面及冠狀面圖像上肺段進(jìn)行劃分，在核醫(yī)學(xué)圖像上得到了精確的解剖定位。

綜上所述，COPD已成為呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病，其患病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，對(duì)社會(huì)造成重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，隨著我們對(duì)該病的不斷認(rèn)識(shí)，早期診斷及干預(yù)治療已成為重點(diǎn)，核素肺灌注檢查作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可早期發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管床損害程度，其改變與肺動(dòng)脈壓的關(guān)系比較直接，早期診斷具有重要價(jià)值，對(duì)于改善COPD的預(yù)后非常重要，目前，核素肺灌注顯像應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病還少見(jiàn)[20]，隨著研究的不斷深入，肺灌注顯像在慢性阻塞性肺疾病的早期診斷中發(fā)揮重要作用。

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2014-10-24)

1005-619X(2015)02-0133-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.02.008

010110內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

崔麗英