大黃輔助治療重癥急性胰腺炎并發(fā)胃腸道功能障礙的作用機制

陳鵬 何文華 喻敏 呂農(nóng)華

·綜述與講座·

大黃輔助治療重癥急性胰腺炎并發(fā)胃腸道功能障礙的作用機制

陳鵬 何文華 喻敏 呂農(nóng)華

中醫(yī)將急性胰腺炎(AP)歸屬于“胃脘痛”、“胃心痛”、“腹痛”等范疇。病機為肝脾氣機郁滯，運化調暢失常，熱濕之邪蘊結中焦，腑氣不通等。重癥急性胰腺炎(SAP)死亡率極高，可達36%～50%[1]，伴隨并發(fā)癥者80%的死亡與繼發(fā)感染有關[2]，而腸道屏障功能(intestinal barrier function，IBF)受損引發(fā)的腸道細菌及內(nèi)毒素易位是SAP患者發(fā)生繼發(fā)感染的重要根源[3]。

SAP時腸道處于應激狀態(tài)，而低灌注引起腸黏膜缺血、缺氧，產(chǎn)生大量氧自由基及各種炎癥因子(如TNF-α、PLA、NO等)，導致腸黏膜結構破壞、細胞代謝障礙、再生終止、黏膜萎縮、腸系膜血管收縮，血流量減少、腸道通透性增加，嚴重者出現(xiàn)黏膜壞死、潰瘍、絨毛壞死，最終造成腸黏膜不可逆的損傷[4-5]。由于腸道通透性增加，腸動力紊亂，腸黏膜屏障受損或衰竭，寄生于腸道內(nèi)的細菌及內(nèi)毒素越過腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、腸系膜淋巴結、門靜脈及其他遠隔臟器或系統(tǒng)，腸道免疫功能障礙以及腸黏膜上皮細胞過度凋亡等因素導致腸屏障功能障礙，促使細菌和內(nèi)毒素易位[6]，從而導致腸源性感染和腸源性內(nèi)毒素血癥[7]，并可誘發(fā)和加重全身炎癥反應和多器官功能障礙[8]。有大量的研究表明[9]，腸源性感染在SAP胰腺壞死組織繼發(fā)感染中居重要地位。因此，早期有效地改善胃腸功能，保護腸黏膜屏障功能對阻止SAP的發(fā)展，改善SAP的預后至關重要[10]。

中藥大黃，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性味苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具瀉下攻積、清熱瀉火、止血解毒、活血祛瘀等多種功效。在我國一直是SAP藥物治療的重要組成部分。本文將大黃輔助治療SAP并發(fā)胃腸功能障礙的作用機制作一綜述。

一、改善微循環(huán)及抗氧自由基

SAP中微循環(huán)障礙通常涉及血管收縮、局部缺血、血管通透性增加、缺血再灌注、白細胞粘附、血流動力學改變和淋巴回流障礙等變化[11]。在SAP的病程中存在著氧化應激現(xiàn)象，目前認為循環(huán)系統(tǒng)中氧自由基的來源主要有：(1)黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉變?yōu)辄S嘌呤過程中可產(chǎn)生大量的氧自由基；(2)體內(nèi)大量激活的中性粒細胞分泌產(chǎn)生；(3)線粒體損傷累及呼吸鏈的腺泡細胞內(nèi)NADPH氧化酶等。大量氧自由基的產(chǎn)生損傷了毛細血管內(nèi)皮細胞，增加了血管的通透性，從而加重胰腺及腸道微循環(huán)障礙。此外，由氧自由基介導的再灌注損傷也是腸黏膜損傷的重要原因之一。大黃具有通里攻下、清熱解毒和活血化瘀的作用，可促進腸道蠕動、降低腸壁通透性、清除氧自由基、抑制系統(tǒng)炎癥反應及胰酶活性、誘導胰腺細胞凋亡、改善胰腺微循環(huán)障礙[12-13]。陳德昌等[14]的研究證實大黃對燙傷后大鼠小腸和肝臟內(nèi)氧自由基有明顯的清除作用。

二、抗炎作用

SAP損害的最初反應是細胞分子網(wǎng)的反應。體內(nèi)各種細胞因子及炎性介質一經(jīng)啟動即可發(fā)生全身性的炎癥級聯(lián)反應，促進AP的發(fā)展。促炎性細胞因子主要有IL-18、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1等，抑炎性細胞因子有IL-10、轉化性生長因子等，它們共同作用介導炎癥的發(fā)展。SAP時由于促炎性細胞因子所產(chǎn)生的一系列連鎖反應和放大效應可導致全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。AP惡化和持續(xù)壞死與病程早期促炎性細胞因子過度釋放有關[15]。Li等[16]的動物實驗證實大黃可以顯著降低小鼠血液中IL-6、TNF-α等炎癥因子。肖都等[17]的研究發(fā)現(xiàn)SAP患者人院時IL-18水平明顯增高，而IL-15水平明顯降低。經(jīng)鼻空腸導管注入生大黃7 d后，IL-l5水平升高明顯。其機制可能為通過下調IL-l8表達來促進IL -15釋放，從而有效地控制SAP的全身炎癥反應，有利于SAP患者腸道功能的恢復。此外，金晶等[18]的實驗亦顯示大黃可以抑制促炎因子的表達。

三、維持腸道菌群微生態(tài)平衡

人體腸道的微生物生態(tài)系統(tǒng)很復雜，菌群生物量很龐大，腸道內(nèi)的正常菌群與人體始終保持著平衡狀態(tài)，菌群之間也相互制約，維持相對的平衡。SAP時腸黏膜屏障遭到破壞，黏膜層固有水腫伴大量炎癥細胞浸潤，腸壁通透性增加，腸道菌群明顯紊亂，表現(xiàn)為大腸桿菌數(shù)量明顯增加，而雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯減少。以大腸桿菌為主的條件致病菌大量定植于或穿透腸黏膜上皮，進一步加重了腸黏膜損傷，形成惡性循環(huán)并為腸道細菌易位提供便利[19-20]。大黃對許多革蘭陽性和革蘭陰性細菌如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、脆弱類桿菌、單形類桿菌等均有一定的抑制作用。其主要的抗菌成分為大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素。李燕等[19]的研究證實，應用大黃治療急性壞死性胰腺炎(ANP)大鼠后，腸黏膜病理損傷減輕，大腸桿菌減少，而雙歧桿菌、乳酸桿菌增加，腹腔各臟器細菌易位率及血漿內(nèi)毒素陽性率均降低，提示大黃對ANP大鼠腸黏膜屏障有保護作用，并可改善腸道內(nèi)的菌群紊亂，減少細菌及內(nèi)毒素的易位。

四、促進腸道黏液和免疫球蛋白分泌

正常腸屏障功能的維持除腸杯狀細胞所分泌的黏液外還依賴于胃腸相關淋巴組織(gut-associated lymphatic tissue，GALT)產(chǎn)生的特異性的S-IgA。S-IgA是胃腸道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，能夠中和病毒、毒素等生物活性抗原。S-IgA還具有類似凝集素的功能，通過和細菌結合，阻止細菌對腸上皮的吸附，具有廣泛的黏膜保護作用。S-IgA與腸道內(nèi)的許多特殊的細胞，如腸黏膜固有層中彌散分布的巨噬細胞、NK細胞、T輔助細胞、B細胞、漿細胞和上皮內(nèi)淋巴細胞等共同構成腸道的免疫屏障[21]。SAP患者的腸道處于應激狀態(tài)，腸黏膜分泌的S-IgA相應減少，可導致腸道細菌的易位。郭力等[22]的實驗表明大黃可促進小腸S-IgA和黏液的分泌，從而達到增強腸黏膜屏障的保護作用。

五、促進腸道蠕動

SAP時由于腹腔臟器供血減少，此時患者腸道的蠕動減慢，甚至出現(xiàn)腸道水腫、腸麻痹，臨床上表現(xiàn)為胃潴留、大便不通、腸麻痹等胃腸道動力障礙[23]。大黃具有利膽、松弛膽管括約肌、恢復腸道功能的作用，從而使患者保持大便通暢，減少因腸道功能障礙或腸麻痹所致的腹脹和嘔吐。陳幼祥等[24]發(fā)現(xiàn)38例患者中行早期導瀉(48 h內(nèi))治療的患者腹脹等腹部癥狀的緩解、腸鳴音恢復時間均明顯短于非早期導瀉治療者，表明早期用大黃導瀉治療可以增加腸道蠕動，保持大便通暢，減少繼發(fā)感染并發(fā)癥的發(fā)生。

六、止血、解毒

部分SAP患者中會出現(xiàn)應激性潰瘍等胃腸道出血的情況，一旦發(fā)生，會進一步加重胰腺炎病情。中藥大黃可起到止血作用，其相關機制可能為縮短凝血時間，降低毛細血管通透性，改善血管脆性，促使血小板、纖維蛋白原增加，血管的收縮活性增加，進而促進血液凝固；另外，大黃能通過它的滲透效應促進組織間液向血管內(nèi)轉移，從而使血液稀釋，血細胞比容和血黏度下降[25]。大黃的止血成分是大黃酚、大黃素甲醚、沒食子酸等。內(nèi)毒素的蓄積也是加重胃腸道功能障礙的重要原因。大黃可促進腸蠕動，改善腸壁和腹腔臟器血供，有利于黏膜的修復和正常代謝，維持腸道的屏障功能，并促進腐敗物分解排出，縮小內(nèi)毒素池。

中藥大黃輔助治療SAP合并胃腸道功能障礙為祖國醫(yī)學所特有，并且在多年的臨床研究及應用中證實其在預防及治療胃腸道功能障礙方面具有顯著的療效。但是目前國內(nèi)外對于中藥大黃作用于SAP患者腸黏膜屏障的機制尚未完全明晰，尚需開展大樣本研究。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.018

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