OSAS患者自主神經(jīng)功能的評估*

李靜 殷敏 程雷

·繼續(xù)教育園地·

OSAS患者自主神經(jīng)功能的評估*

李靜1殷敏1程雷1

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠過程中由于反復(fù)上呼吸道狹窄塌陷造成的以呼吸暫?；虻屯?、睡眠打鼾為特征，進而引起多系統(tǒng)多器官的一系列功能障礙的臨床綜合征。大量的研究認為，自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）在OSAS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[1,2]。交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）與副交感神經(jīng)系統(tǒng)（parasympathetic nervous system，PNS）功能活動的不平衡不僅是呼吸暫停的進程中的重要機制，更是引發(fā)心血管病變的獨立危險因素。因此評估ANS活動及其變化，是闡明OSAS的病理生理機制的重要組成部分。本文對OSAS患者自主神經(jīng)功能的評估方法作一綜述。

1 心率變異性（heart rate variability，HRV）分析

HRV是指連續(xù)心搏間瞬時心率的微小變化，ANS調(diào)制心臟竇房結(jié)的自律性，從而產(chǎn)生了心率的微小波動,一般在幾十毫秒。準確提取和分析HRV有助于定量評估SNS和PNS活動的緊張性和均衡性[3]。HRV可以通過心電圖無創(chuàng)獲得，被廣泛應(yīng)用于臨床及基礎(chǔ)研究。

評價心率變異性的分析方法主要有時域分析、頻域分析及時頻域分析等線性分析方法及分形維數(shù)、近似嫡和復(fù)雜度等非線性分析[4,5]。具體分析時可有長時程數(shù)據(jù)分析（24h）和短時程數(shù)據(jù)分析（2～ 6min）。短時程分析指標主要反映迷走神經(jīng)活動,通常要在控制受試者深呼吸的條件下測量。具體指標包括RR時間序列平均數(shù)、RR時序標準差、深呼吸差異（deep breath difference，DBD）、呼吸性竇性心律失常（respiratory sinus arrhythmia，RSA）、呼吸比值、心動過速比率等。由于短時程分析的條件比較好控制，可降低外界的干擾，且便于比較各類活動，因此研究人員常從短時程心電信號中獲得HRV信息[6]。

1.1 線性分析

1.1.1 時域分析（time-domain analysis）

時域分析是把R-R間期轉(zhuǎn)化成時域信號進行分析的方法，具體轉(zhuǎn)化方法包括計數(shù)譜、間期譜和心率譜。其中，間期譜以其誤差小、性能好的優(yōu)勢應(yīng)用最廣泛[6,7]。HRV時域分析包括統(tǒng)計學(xué)方法和幾何方法。統(tǒng)計學(xué)方法主要計算的有SDNN（NN間期平均值的標準差，NN間期即normal-normal interval，可近似為R-R間期）、SDANN（短時NN間期平均值的標準差）、RMSSD（相鄰NN間期差值的標準差）、NN50（相鄰NN間期差超過50ms的個數(shù)）和pNN50（NN50占全部NN間期的百分比）[3]。幾何方法主要有RR間期值直方圖、RR間期差值直方圖和Lorentz散點圖等[6]?？傮w而言，SDNN和心率變異性指數(shù)能代表總體心率變異，SDANN可表示長時HRV，RMSSD表示短時HRV[3]。時域分析方法優(yōu)點是計算簡單，但其局限性在于缺乏信號的時序信息，提取信號的特征值太少，并且敏感性和特異性低，不能檢測交感、迷走神經(jīng)的張力及其均衡性的變化?？偟膩碚f統(tǒng)計學(xué)方法不能分別測出心臟交感、迷走神經(jīng)活動水平及均衡性的變化。

1.1.2 頻域分析（frequency-domain analysis）

頻域分析是把RR間期信號轉(zhuǎn)變?yōu)楣β首V信號并進行分析的方法。短時分析時主要分為3個頻譜成分：極低頻VLF（≤0.04Hz）、低頻LF（0.04～ 0.15Hz）及高頻HF（0.15～0.4Hz）。對于長時分析，我們把短時分析的VLF進一步細分為兩部分，即ULF（≤0.003Hz）和VLF（0.003～0.04Hz）[3]。有些學(xué)者為研究需要甚至進一步細分出中頻MF[2]，而常用于分析的則主要是LF、HF及LF/HF。通常把高頻成分對全頻譜功率值的比（HF）定義為副交感活性，而LF表示交感功能活性，LF/HF則用反應(yīng)交感與迷走神經(jīng)的均衡性[8-10]。

1.1.3 時頻域聯(lián)合分析[6]

時頻域聯(lián)合分析可克服單獨時域或頻域分析的局限性，但目前尚欠成熟。時頻分析方法具體包括短時傅立葉變換（STFT）、時頻分布法、AR模型分析法和小波變換法。STFT適用于長時數(shù)據(jù)分析，但由于其時頻分辨率固定不變，所以時頻分析不夠靈敏。時頻分布法應(yīng)用于短時分析，AR模型分析法又較為繁瑣。相比而言，小波變換法具有多尺度分析能力，時頻信號處理能力強，已有的實驗結(jié)果顯示其敏感性和特異性均比傳統(tǒng)方法有所提高。

1.2 非線性分析[6]

大量研究結(jié)果表明，HRV是一種混沌信號，應(yīng)該用非線性動力學(xué)參數(shù)來反映其復(fù)雜的特征，即需要非線性分析法。非線性分析法常用參數(shù)包括分形維數(shù)、分形布朗運動、復(fù)雜度、近似嫡等。通過非線性分析可望克服線性分析特異性較低、不能區(qū)分交感副交感神經(jīng)作用及均衡性的缺點，但由于其研究不足，目前尚不能用于臨床。

目前OSAS患者自主神經(jīng)功能變化的研究主要采用時域、頻域分析。通過PSG監(jiān)測睡眠過程中的心電圖Ⅱ?qū)?lián)，對所有睡眠期間的HRV變化進行分析，或截取呼吸暫停（OA）發(fā)生前后20分鐘的RR間隔進行分析[11]，而我們針對呼吸暫停前后的短期HRV變化進行連續(xù)分析[12]。RRI與心率成反比，人吸氣時RRI縮短，呼氣時RRI延長[8,13]。另一方面我們的研究發(fā)現(xiàn)，RRI隨著睡眠的開始而延長，但REM睡眠階段RR-Mean始終較小，提示在REM期交感活動較NREM期增高[12]。OSAS患者RRI較健康人短，心率較快，約21%的OSAS患者存在RRI變異度的異常[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，隨著OA的發(fā)生，RR-Mean和SDRR逐步降低，OA結(jié)束后逐漸回復(fù)，提示OA期間SNS/PNS活動實現(xiàn)了交替，且在快動眼睡眠期（REM）交感活性的改變更顯著[12]。

睡眠本身、年齡、合并癥、生理心理等一系列因素均可改變ANS功能活動的狀態(tài)，因此探討OSAS對ANS功能活動的影響的同時，必須考慮這些因素的交互作用。良好的研究設(shè)計必須在考慮到上述混雜因素的同時，避免樣本量的不足和不同組別OSAS患者比例的失衡，以期獲得更有意義的結(jié)果。

2 模型分析（model-based analysis）

模型分析是在患者清醒狀態(tài)下應(yīng)用PSG技術(shù)分別記錄仰臥位及站立位時的呼吸、心電圖及動脈血壓，然后利用數(shù)學(xué)模型可以將RRI的波形轉(zhuǎn)化為兩個部分，一部分是與呼吸相關(guān)的RSA，另一部分是與收縮壓的波動相關(guān)的壓力感受器反射[15-17]。所謂RSA，即每個呼吸循環(huán)對應(yīng)的心電圖中RRI的最大值與最小值之間的差值[18]。為了使呼吸及心血管變化增強，也有學(xué)者采用仰臥位下用呼吸機給患者給予基礎(chǔ)的持續(xù)正壓通氣，同時呼吸機在電腦控制下在一定范圍內(nèi)隨機的調(diào)節(jié)呼吸壓力[16]。模型分析研究顯示，OSAS患者的RSA和壓力感受器反射所致的收縮壓增加量均顯著下降，提示其交感、副交感功能紊亂，即副交感功能降低、交感功能增強[15,16]。有人應(yīng)用模型分析的方法對兒童OSAS患者進行的研究顯示兒童迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)功能相對正常，而心血管交感活性明顯增強。模型分析同心率變異性分析一樣，都是無創(chuàng)簡單的自主神經(jīng)功能評價方法，且在一定程度上比頻域分析更為敏感，兩者結(jié)合可以更好的評估OSAS患者的自主神經(jīng)功能改變。

3 QT率依賴性（QT rate dependence）

QT間期長度對心率具有依賴性是自主神經(jīng)調(diào)節(jié)和心室復(fù)極的特點之一，因此QT對心率依賴性的改變可以反映OSAS患者心臟自主神經(jīng)功能的失調(diào)[19,20]。研究顯示OSAS患者無論晝夜均表現(xiàn)出心率快、QT間期短的特點，且QT/RR（QT/RR是心臟復(fù)極分析中最重要的參數(shù)）明顯降低，AHI越大，QT/ RR斜率的絕對值越小[20]。由此可知，OSAS越嚴重，QT間期對心率的依賴性越低，越可以反映其自主神經(jīng)失調(diào)。在心率小于70次/分的情況下，OSAS患者QT與RR間期的相關(guān)呈現(xiàn)平坦關(guān)系,即隨著心率（RR間期）的變化，QT間期無明顯改變。由于Q波及T波始末波形本身的特點，自動測量QT間期的準確性不高。

4 運動后1分鐘心率恢復(fù)（heart rate recovery at 1min after exercise termination，HRR-1）

眾所周知，人在運動時心率加快，停止運動后心率逐漸恢復(fù)。根據(jù)心率恢復(fù)的速度可以判斷其迷走神經(jīng)的功能，HRR-1便是據(jù)此原理衍生出的檢測迷走神經(jīng)功能的試驗[21-23]。具體方法是讓患者在跑步機上進行運動試驗，全程監(jiān)測心率的變化，記錄運動過程中的心率峰值，然后監(jiān)測患者運動停止后一分鐘內(nèi)心率的恢復(fù)情況。HRR-1值即運動心率峰值與運動停止后一分鐘時心率值的差，如果HRR-1值小于12次/分則認為異常。運動后心率下降遲緩可以反映迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)活性的下降，這是一種簡單的可以用于評估OSAS患者自主神經(jīng)功能的新手段[21]。研究顯示重度OSAS患者的HRR-1比輕、中度OSAS明顯降低，且呈逆相關(guān)[22,24]。也有研究認為，盡管重度OSAS患者HRR-1顯著降低，但其心血管事件發(fā)生的風險卻并未隨之增加[25]。

5 冷臉試驗（cold face test，CFT）

CFT的具體方法是將0～1℃的冰袋放置仰臥位的患者額頭1分鐘，全程監(jiān)測患者心電圖、血壓、心率等生命體征。如果沒有反應(yīng)性的收縮壓增高或心率減慢，則說明交感神經(jīng)功能受損[26,27]。研究發(fā)現(xiàn)，正常兒童的替代心輸出量（用脈壓+RRI表示）與收縮壓之間的變化量及心輸出量與收縮壓間的變化量均明顯增加，但是OSAS患兒卻無此改變。提示OSAS兒童的副交感功能相對保持正常，但心血管的交感活性卻受到損害[17,28]。

6 直立傾斜試驗（head-up tilt test，HUT）[17]

讓患者平臥于檢查床，并在15s內(nèi)將檢查床傾斜70度，然后監(jiān)測體位變化后5min內(nèi)血壓、心電圖及心率的變化。收縮壓降低是交感神經(jīng)活性的指標，收縮壓下降≤10mmHg則認為正常[26]。研究表明OSAS患者在行HUT時，收縮壓卻明顯降低[29]，可能與其交感神經(jīng)活性增強、副交感神經(jīng)減弱有關(guān)。也有研究[2]發(fā)現(xiàn)OSAS患者HUT試驗時HRV分析的中頻成分顯著降低，而平臥位時卻無此變化，推測可能與副交感功能受損、交感儲備功能下降有關(guān)。因HUT試驗操作簡單、用時短，有助于OSAS患者自主神經(jīng)功能的初步評估[29]。

7 交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)（sympathetic skin response，SSR）

SSR是利用肌電圖技術(shù)檢測自主神經(jīng)功能的一種方法，具體方法是將表面電極分別置于手掌和足底的中心，參考電極置于手背及足背的中心。然后用10～12mA強度的電刺激刺激腕部正中神經(jīng)，連續(xù)5次，每次間隔0.2毫秒，記錄最強反應(yīng)的潛伏期及振幅。如果與正常對照組相比潛伏期偏差超過2個標準差或連續(xù)刺激3次沒有反應(yīng)，則認為SSR檢測是異常的[30]。研究顯示44%的OSAS患者SSR檢測存在異常，且SSR結(jié)果與自主神經(jīng)癥狀評分量表結(jié)果高度相關(guān)[14]。

8 脈沖傳導(dǎo)時間（pulse transit time，PTT）

PTT是指脈搏波在動脈的兩點之間的傳導(dǎo)所需要的時間，與ANS活動密切相關(guān)。PTT上常以脈搏在心電圖R波頂點至手指脈搏波最高點和最低點之間中點的傳導(dǎo)時間表示，它包括射血前期、動脈傳遞時間和周圍脈搏的出現(xiàn)時間。PTT可用于判斷微覺醒、檢測呼吸努力度、判斷睡眠事件[31-33]。相比于正常呼吸，呼吸暫停發(fā)生期間，PTT明顯增高，且PTT與食管內(nèi)壓存在一定的線性相關(guān)關(guān)系[35]。同時，微覺醒與SNS活性增加相關(guān)，微覺醒事件后PTT減小[8,31]。但是PTT也存在一定的局限性，比如房顫等脈率和心率絕對不齊者無法準確應(yīng)用等。

9 肌肉交感神經(jīng)活性測定（MSNA）

具體方法是將鎢絲微電極刺入受試者腓神經(jīng)中，生物信號經(jīng)放大、濾波后形成微神經(jīng)電圖。對微神經(jīng)電圖波形進行分析可以評價肌肉交感神經(jīng)活性。研究顯示，OSAS患者的MSNA基線明顯增高，交感活性增強[36,37]。但因有創(chuàng)而限制了臨床應(yīng)用。

10 瞳孔測量法（pupillometry）

早在1995年瞳孔測量即應(yīng)用于OSAS患者ANS研究，因為瞳孔大小與呼吸造成的代謝改變有關(guān)，如：低氧、高碳酸[38]。其后鮮見于報道，可能與其誤差大及與相關(guān)性欠高有關(guān)。

11 血/尿兒茶酚胺測定

兒茶酚胺包括腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺，血液中兒茶酚胺主要來源于交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)，它們都由尿排出。因此測定24h尿或血液兒茶酚胺濃度在一定程度上可反映交感神經(jīng)的功能。血/尿兒茶酚胺升高說明交感神經(jīng)活性增強,但其值受飲食、情緒及高血壓等多種疾病的影響，因而限制了其在OSAS領(lǐng)域的臨床應(yīng)用。但有研究顯示，OSAS患者血/尿兒茶酚胺值明顯增高[39,40]。

此外，ANS的檢查評估方法還包括眼心反射試驗、臥立位試驗、豎毛反射、皮膚劃痕試驗、發(fā)汗試驗、冷加壓試驗等。這些方法雖然已有較長歷史，但是所體現(xiàn)的自主神經(jīng)功能狀態(tài)是全身狀體的初步評估，因受檢者和檢查者的不同結(jié)果差異較大，很難進行定量定性分析，因而限制了其在OSAS研究領(lǐng)域的應(yīng)用。在這些研究方法中，心率變異性分析具有簡單無創(chuàng)、相對準確的優(yōu)勢，尤其是粗視化頻譜分析法提高了準確性，為OSAS患者ANS分析提供了較為可靠的手段。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.026

江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程（JX10231801）；

江蘇省人民醫(yī)院創(chuàng)新團隊（IRT-016）

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南京，210029）

殷敏，副教授，Email:simisodo@hotmail.com