變應性鼻炎的診治現(xiàn)狀與進展*

龔霄陽 程雷

·述評·

變應性鼻炎的診治現(xiàn)狀與進展*

龔霄陽1程雷1

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機體接觸吸入性過敏原后由IgE介導、Th2細胞驅動的鼻黏膜炎癥反應性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞[1]。近年來，AR在大多數(shù)國家和地區(qū)發(fā)病率顯著上升，疾病負擔日益加重，已成為全球性的健康問題。據(jù)推算目前全世界AR患者超過5億[2]，美國的人群患病率為15%～30%[1]，最近的調(diào)查顯示我國城鄉(xiāng)的AR患病率為6.2%～7.2%[3]。因此AR是臨床常見病、多發(fā)病，并且與支氣管哮喘有密切關系，值得引起重視，加強臨床研究，以進一步提高診治水平。

1 癥狀和體征

AR的典型癥狀為陣發(fā)性噴嚏、清水樣鼻涕、鼻腔瘙癢和鼻阻塞?？砂橛醒鄄堪Y狀，包括眼癢、灼熱感、流淚和眼充血等，多見于花粉過敏患者，稱為季節(jié)性AR或花粉癥（pollinosis）。隨著致敏花粉飄散季節(jié)的到來，花粉癥患者的鼻、眼癥狀發(fā)作或加重。如果致病因素以室內(nèi)過敏原（塵螨、動物皮屑、蟑螂等）為主，癥狀多為常年發(fā)作，即常年性AR。值得注意的是，40%的AR患者可合并支氣管哮喘[1]，在有鼻部癥狀的同時，還可伴胸悶、憋氣、喘鳴和咳嗽等肺部癥狀。臨床上應重視AR與哮喘的相互聯(lián)系和相互影響[1,2]。

AR發(fā)作時最主要的體征是雙側鼻黏膜蒼白、腫脹，下鼻甲水腫，鼻腔有多量水樣分泌物。眼部體征主要為結膜充血、水腫，有時可見乳頭樣反應。伴有哮喘、濕疹或特應性皮炎的患者有相應的肺部、皮膚體征。季節(jié)性AR發(fā)作間歇期鼻黏膜可表現(xiàn)為基本正常，但在有多年病史的患者，可見鼻黏膜慢性水腫和/或鼻腔黏性分泌物。

2 過敏原檢測

2.1 皮膚試驗

過敏原皮膚試驗是確定IgE介導的速發(fā)型超敏反應的重要檢查手段，主要方法包括皮內(nèi)試驗（intradermal skin test）和點刺試驗（skin prick test，SPT）。SPT具有高敏感性和特異性，一般均在80%以上[5]，因而對AR的診斷可提供有價值的證據(jù)，且可用于兒童和老年人，臨床推薦該方法[2,4,5]。假如患者對某種過敏原產(chǎn)生超敏反應，則在點刺部位出現(xiàn)風團和紅暈。需要指出的是，口服抗組胺藥（H1受體拮抗劑）對皮膚反應有抑制作用，一般持續(xù)2～7d[4]，故宜停藥1周后行SPT。而且，由于操作不正確和使用的材料不合適等因素，有可能出現(xiàn)假陽性或假陰性反應，故須結合患者病史對SPT的結果作出合理解釋。

SPT所采用的過敏原種類應該是本地區(qū)常見的氣傳過敏原，主要包括花粉、塵螨、動物皮屑、霉菌、蟑螂等。其操作注意事項包括[4,5]：①盡量使用標準化過敏原浸液；②應采用陽性和陰性對照液；③在正常皮膚上進行試驗；④評判是否有皮膚劃痕癥；⑤詢問并記錄患者用藥情況和末次用藥時間；⑥試驗后15～20min判定皮膚反應；⑦測量風團最長直徑。SPT的常見操作錯誤有[4]：①點刺部位靠太近（＜2cm）導致反應重疊而無法區(qū)分；②出血可能導致假陽性結果；③點刺針進入皮膚過淺導致假陰性結果，多發(fā)生在使用塑料針；④試驗過程中過敏原溶液流失或被拭去。

2.2 血清IgE檢測

包括血清總IgE（total IgE，tIgE）和特異性IgE（specific IgE，sIgE）檢測。由于過敏性疾病、寄生蟲感染以及其他一些因素（如種族）均可使tIgE水平增加，故測定血清tIgE對過敏反應篩查的預測價值低，不能作為AR的診斷依據(jù)[2]。而且，約1/3的常年性AR患者血清tIgE值在正常范圍。

吸入性過敏原血清sIgE檢測適用于任何年齡的患者，與SPT具有相似的診斷性能，但總體而言SPT敏感性更高[2,5]。血清sIgE檢測的優(yōu)點是不受皮膚條件的限制，也無需提前停用抗組胺藥和其他一些對SPT有影響的藥物（例如三環(huán)類抗抑郁藥、β受體阻滯劑）。血清sIgE水平的臨界值為0.35kU/L，超過該值即為陽性，提示機體處于致敏狀態(tài)，但其定量分級與AR臨床癥狀之間無相關性，甚至某些無癥狀者的血清中也存在特異性IgE抗體[2]。因此，檢測結果陽性并不能肯定該過敏原具有臨床意義，需結合病史進行全面的診斷評估。

血清sIgE檢測已有40多年歷史，最初采用放射性同位素標記的抗IgE抗體進行，稱為放射性過敏原吸附試驗（radioallergosorbent test，RAST），現(xiàn)已很少運用。目前在臨床使用的檢測方法主要包括：①根據(jù)包被固相載體不同，可分為紙片法、微孔板法、纖維素法、硝酸纖維素膜-免疫印跡法等；②根據(jù)抗原抗體反應及是否有放大系統(tǒng)不同，可分為間接法（載體上包被抗原）、捕獲法（載體上包被抗體）、生物素-親和素放大系統(tǒng)等；③根據(jù)標記方法不同，可分為放射性同位素、熒光、酶、化學發(fā)光法等。

2.3 鼻激發(fā)試驗

是將某種過敏原直接作用于鼻黏膜，觀察是否誘發(fā)鼻部癥狀。試驗方法為使用定量泵噴霧或吸附有過敏原浸液的濾紙片使激發(fā)劑沉積于鼻腔，記錄激發(fā)后產(chǎn)生的噴嚏、流涕、鼻癢和鼻塞等癥狀，并可將癥狀評分與客觀檢查結果（鼻分泌物的量、鼻阻力或氣流的變化等）進行綜合評價，以獲取有臨床診斷價值的數(shù)據(jù)資料[6]。鼻激發(fā)試驗主要用于科研，而在臨床實踐中較少運用[2,5]。

3 診斷和鑒別診斷

根據(jù)目前臨床應用的我國成人和兒童AR指南[7,8]，其診斷依據(jù)為：①癥狀：打噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等癥狀出現(xiàn)2個或以上，每天癥狀持續(xù)或累計在1h以上，可伴有眼癢、結膜充血等眼部癥狀；②體征：常見鼻黏膜蒼白、水腫，鼻腔水樣分泌物；③過敏原檢測：至少一種過敏原SPT和/或血清sIgE陽性。對于過敏原檢測結果需要結合患者病史（包括過敏原暴露、發(fā)病經(jīng)過）、癥狀和體征作出合理解釋。AR的診斷應根據(jù)患者典型的過敏病史、臨床表現(xiàn)以及與其一致的過敏原檢測結果而作出。

“變應性鼻炎及其對哮喘的影響”（ARIA）指南根據(jù)患者癥狀的持續(xù)時間和嚴重程度，將AR分為4種臨床類型：輕度間歇性、中重度間歇性、輕度持續(xù)性和中重度持續(xù)性[2]，這種新分類方法有別于傳統(tǒng)分類（季節(jié)性、常年性）。值得重視的是AR常與支氣管哮喘同時存在，尤其在持續(xù)性和/或中重度AR患者中更是如此，臨床應根據(jù)患者的病史、癥狀、胸部查體和肺功能檢查等確定是否合并哮喘。

AR需要與臨床較常見的各種類型非變應性鼻炎（non-allergic rhinitis）進行鑒別診斷[1,2]，主要包括：血管運動性鼻炎（vasomotor rhinitis，VMR）、非變應性鼻炎伴嗜酸粒細胞增多綜合征（non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome，NARES）、感染性鼻炎（infectious rhinitis）、激素性鼻炎（hormonal rhinitis）、藥物誘發(fā)的鼻炎（drug-induced rhinitis）、食物誘發(fā)的鼻炎（food-induced rhinitis）等。

其中VMR是非變應性鼻炎中最常見的類型，病因不明，又稱為特發(fā)性鼻炎（idiopathic rhinitis）。其臨床表現(xiàn)與AR極為相似，但往往以一種癥狀（噴嚏、流涕、鼻塞）比較突出，過敏原檢測陰性[9]。發(fā)病可能與鼻黏膜的自主神經(jīng)功能障礙有關，常見的誘發(fā)因素有溫度、濕度和/或氣壓變化，暴露于冷空氣，強烈的氣味（例如芳香味、烹飪味、化學氣味），吸入刺激物（例如煙草煙霧、污染物、揮發(fā)性有機物），攝入酒精飲料，體育運動以及強烈的情感因素（例如焦慮、緊張、疲勞）等[10]。有研究采用過敏原鼻激發(fā)試驗為診斷標準對AR和VMR作鑒別，結果顯示：基于SPT或血清sIgE陰性而診斷為非變應性鼻炎的患者中，有超過一半的患者鼻分泌物中過敏原sIgE呈陽性，稱之為“局部變應性鼻炎”（local allergic rhinitis）[1]。對此鼻炎類型，值得深入研究。

4 防治原則

AR的防治原則[2]包括環(huán)境控制、藥物治療、特異性免疫治療和患者教育，概括地形容為“防控結合，四位一體”。環(huán)境控制主要是指避免接觸過敏原和各種刺激物，此乃本病防治策略中的一個重要組成部分，但通常很難達到這一目標。對于某些居室內(nèi)過敏原（塵螨、動物皮屑）濃度極高的患者，在環(huán)境評估之后，建議采用多方面措施避免接觸塵螨和寵物[2,5]。對花粉過敏的患者，在空氣中花粉濃度較高的季節(jié)進行戶外活動時，最好避開花粉飄散高峰期，以減少癥狀發(fā)作。在自然暴露于花粉的環(huán)境中，使用特制的口罩、眼鏡、鼻腔過濾器或阻隔劑可在一定程度上減少花粉吸入。推薦采用抗過敏藥物進行預防性治療[11]，以減輕花粉季節(jié)患者的鼻、眼癥狀。

AR目前尚不能徹底治愈，但通過規(guī)范化的綜合防治，患者的各種癥狀可得到良好控制，并顯著改善生活質(zhì)量。因此對患者開展有針對性的健康教育、疾病管理和隨訪是十分必要的，主要措施有：①進行科普宣教，提高患者對疾病的認識；②加強生活指導，盡量避免接觸過敏原，減少發(fā)病誘因；③構建良好的醫(yī)患關系，提高患者的治療依從性；④加強臨床隨訪，在客觀評價療效的基礎上，進一步優(yōu)化治療方案，這對于癥狀嚴重的患者尤其重要。

5 治療策略和方法

5.1 藥物治療

5.1.1 抗組胺藥

第一代抗組胺藥對H1受體的選擇性不高，療效不顯著，且有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（鎮(zhèn)靜、嗜睡等），故不推薦使用。第二代無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是目前臨床上最常用的AR治療藥物，可口服或鼻內(nèi)局部使用，主要用于輕度AR的治療，由于起效較快，在過敏癥狀突然發(fā)作時也可用作“按需治療”[1]?？傮w而言，抗組胺藥緩解鼻塞癥狀不明顯，但新型的鼻用抗組胺藥具有抗炎作用，可較好地緩解鼻塞[5]。一般每日用藥1～2次，療程不小于2周[7,8]。

5.1.2 鼻用糖皮質(zhì)激素

具有強烈的抗炎、抗水腫作用，是目前治療AR最有效的藥物[5]。鼻內(nèi)局部使用糖皮質(zhì)激素可以使高濃度的藥物直接作用于鼻黏膜的糖皮質(zhì)激素受體部位，對患者的所有鼻部癥狀均有顯著的改善作用，而很少發(fā)生全身不良反應。一般每日用藥1次，早晨噴鼻，療程2周以上。鼻用糖皮質(zhì)激素可用于輕度和中重度AR的治療，對于中重度持續(xù)性AR，療程不少于4周[7,8]。鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鼻用抗組胺藥對中重度AR的療效優(yōu)于單一藥物治療[1,5]。另外，鼻用糖皮質(zhì)激素對緩解AR患者的眼部癥狀也有效，有報道[12]其療效不亞于口服抗組胺藥。

5.1.3 抗白三烯藥

是AR和哮喘的重要治療藥物，可單獨使用或與抗組胺藥、局部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療AR（伴或不伴哮喘）[1,2]。一般每日用藥1次，晚上睡前口服。我們新近的薈萃分析顯示[13]：白三烯受體拮抗劑（孟魯司特）對于AR患者的鼻、眼癥狀及生活質(zhì)量具有全面的改善作用，可以作為AR的一線治療藥物；與抗組胺藥（氯雷他定）聯(lián)合應用可以更好地改善季節(jié)性AR患者的日間和夜間綜合癥狀，其療效優(yōu)于單一藥物治療。另外，如患者不愿意鼻內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或使用后產(chǎn)生明顯副作用，孟魯司特聯(lián)合口服抗組胺藥是一個替代選擇[1]。

5.1.4 其他藥物

鼻用減充血劑作用于α腎上腺素能受體而引起鼻腔血管收縮，緩解鼻黏膜充血和腫脹引起的嚴重鼻塞，建議與鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合短期使用（＜3d）[5]，以防發(fā)生藥物性鼻炎。鼻用抗膽堿能藥主要用于緩解頑固性流涕（包括鼻后滴漏），對其他癥狀無明顯效果。色酮類藥物具有穩(wěn)定肥大細胞膜的作用，減少肥大細胞脫顆粒釋放炎性介質(zhì)，起效較慢，可用于季節(jié)性AR預防性治療[11]。另外，薈萃分析表明[14]，中草藥對改善AR的癥狀有一定效果，應提倡辨證論治。

5.2 特異性免疫治療

5.2.1 皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）是過敏原特異性免疫治療的經(jīng)典方式，迄今已100多年歷史。通過皮下注射過敏原疫苗，逐漸增加劑量，達到一定的維持劑量，使得患者對暴露于該過敏原產(chǎn)生耐受，從而有效改善臨床癥狀。SCIT具有長期療效和預防效果，可以在一定程度阻斷兒童AR發(fā)展為哮喘，并減少新的過敏原對機體產(chǎn)生致敏。其治療適應證為診斷明確的AR（由IgE介導），吸入性過敏原2～3種以內(nèi)[15]。但如果AR合并哮喘，而哮喘處于未控制狀態(tài)，則為禁忌證。其他的禁忌證還包括[15]：正使用β受體阻滯劑或ACE阻滯劑治療；患有嚴重的心血管疾病、免疫性疾病；患有嚴重心理障礙；患者及家屬無法理解治療的風險性和局限；妊娠期婦女。

SCIT的最佳療程尚未確定，假如第一年取得明顯效果，通常建議持續(xù)治療3年以上[1]。隨著過敏原疫苗的標準化，SCIT的安全性有了明顯提高，但臨床上仍然要注意在治療過程中可能發(fā)生局部和全身不良反應。我們對81例塵螨致敏的中重度持續(xù)性AR患者進行SCIT（屋塵螨疫苗），在2年治療期間，有11例患者（13.6%）發(fā)生全身不良反應，共18例次（占注射總次數(shù)0.9%），大多數(shù)為注射后30min內(nèi)發(fā)生的速發(fā)性反應，多見于劑量維持階段（治療16周后），臨床表現(xiàn)主要為胸悶/呼吸困難、哮喘發(fā)作及蕁麻疹等，其中1例次為嚴重過敏反應，但未使用腎上腺素[16]。據(jù)美國2008～2012年的監(jiān)測資料[17]，SCIT在1000次注射中出現(xiàn)1次全身不良反應（0.1%），但極少發(fā)生致死性嚴重過敏反應（1/100萬），說明SCIT具有良好的安全性和耐受性。

歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學會（EAACI）2006年根據(jù)全身不良反應的發(fā)生時間和嚴重程度制定了分級標準[18]，包括1級（輕度）、2級（中度）、3級（嚴重，但非致死）和4級（過敏性休克）以及相應的處理方法。2010年，世界變態(tài)反應組織（WAO）提出了SCIT全身不良反應新的分級體系[19,20]，根據(jù)累及器官系統(tǒng)和嚴重程度分為五個級別：1級為僅在單個器官系統(tǒng)（例如皮膚、結膜或上呼吸道）發(fā)生不良反應，但不包括哮喘、胃腸道或心血管系統(tǒng)；2級為多個器官系統(tǒng)發(fā)生不良反應，或哮喘發(fā)作（吸入支氣管擴張劑可緩解），或胃腸道不良反應；3級為哮喘發(fā)作（吸入支氣管擴張劑不能緩解），或上呼吸道水腫；4級為呼吸衰竭或低血壓，伴或不伴意識喪失；5級為死亡。這一新分級將有助于準確判斷使用腎上腺素的時機，對發(fā)生致死性嚴重過敏反應的患者進行及時、有效的救治。

5.2.2 舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）是一種無創(chuàng)、方便的過敏原特異性免疫治療新方法，自20世紀80年代以來逐漸在臨床應用。系統(tǒng)性評價和薈萃分析證明[21,22]，SLIT具有良好的臨床療效，可顯著降低呼吸道過敏性疾病患者的癥狀評分及藥物用量評分。2013年WAO意見書指出[23]，作為AR的早期、初始的特異性治療手段，SLIT的臨床應用無需以藥物治療失敗為前提，這有力地提升了SLIT的治療地位和價值。

SLIT對患者年齡沒有具體的上限或下限[23]。但目前針對5歲以下兒童的研究不多，新近國內(nèi)的一項臨床觀察顯示[24]，伴或不伴哮喘的AR患兒（3～13歲）在藥物治療的基礎上采用粉塵螨滴劑進行1年的SLIT，與單純藥物治療的對照組相比，鼻炎和哮喘癥狀評分及藥物用量評分均顯著降低，肺功能（呼氣峰流速）得到明顯改善，且較少發(fā)生新的過敏原致敏。另外，該研究還證明3～5歲患兒與5歲以上患兒相比在療效和安全性方面無顯著差異，這為低齡AR和哮喘患兒早期進行SLIT提供了臨床依據(jù)。

SLIT作為一種特異性免疫治療的新方式，其安全性引起臨床關注。我們對79例塵螨致敏的中重度持續(xù)性AR患者進行SLIT（粉塵螨滴劑），在2年治療期間，有11例（13.9%）患者出現(xiàn)輕、中度全身不良反應，主要發(fā)生于劑量遞增階段（治療開始后6周內(nèi)），包括胃腸道反應、蕁麻疹和鼻炎癥狀加重等，未出現(xiàn)嚴重過敏反應[16]。目前國內(nèi)外尚無SLIT導致死亡的病案報道，總體安全性好。但應注意的是，SLIT首次給藥在醫(yī)師指導下進行，而后續(xù)治療一般在家中由患者自己或監(jiān)護人操作，無直接醫(yī)療監(jiān)督，故需要提高其治療依從性。而且，應告誡患者或其監(jiān)護人在治療期間仔細觀察各種不適反應，如遇較嚴重的局部或全身反應，應及時到醫(yī)院就診處置。

5.2.3 外科治療

AR以藥物和免疫治療為主[25]。但臨床上有一部分AR患者（10%～20%）經(jīng)規(guī)范化治療后癥狀仍持續(xù)存在或頻繁發(fā)作，尤其是嚴重鼻塞，對患者生活質(zhì)量造成嚴重影響，故有必要探討其他治療方法[26]。AR的外科治療多年來一直受到臨床關注，其主要方法包括針對下鼻甲肥大的手術和阻斷副交感神經(jīng)的手術[27,28]。臨床實踐中應嚴格掌握手術指征，選擇適宜的手術時機。

（1）下鼻甲手術

目前，以下鼻甲為治療靶點的外科干預手段越來越多，常用的有下鼻甲部分切除術、骨折外移術以及各種激光、射頻（等離子）和動力系統(tǒng)輔助的下鼻甲成形術[28,29]。另外，對于伴有鼻中隔偏曲的患者通常同時行鼻中隔矯正術。這些手術方式均可緩解下鼻甲肥大引起的、且對藥物治療無效的鼻塞癥狀。臨床研究表明，下鼻甲黏膜下部分切除+骨折外移術對緩解鼻塞的效果最好，且手術并發(fā)癥最少[30]。近年來，組織消融技術（tissue ablation）廣泛用于臨床。我們針對100例塵螨致敏的中重度持續(xù)性AR患者，應用低溫等離子治療儀行雙側下鼻甲和鼻丘部位組織消融，結果顯示具有良好的近期療效（術后3個月），不僅改善了患者的鼻部癥狀、降低了鼻黏膜敏感性，而且有助于鼻呼吸和嗅覺功能的恢復[31]。已有研究顯示，AR患者行下鼻甲消融術后1年鼻塞改善仍較明顯[32]，但更長期的療效還有待于進一步觀察。

（2）神經(jīng)切斷術

神經(jīng)源性反應在AR的發(fā)病過程中起重要作用。近年來，鼻內(nèi)鏡下翼管神經(jīng)切斷術（endoscopic vidian neurectomy）治療難治性AR取得較好的長期效果[33,34]。鼻后神經(jīng)（posterior nasal nerve）來源于蝶腭神經(jīng)節(jié)的翼管神經(jīng)節(jié)后纖維及上頜神經(jīng)的感覺纖維，主要經(jīng)蝶腭孔進入鼻腔。與翼管神經(jīng)切斷術一樣，切斷鼻后神經(jīng)就切斷了分布到鼻腔的交感和副交感神經(jīng)纖維，還切斷了分布到鼻腔的軀體傳入神經(jīng)纖維，可以降低鼻腔黏膜的高反應性和軸突反射，而且不會發(fā)生干眼癥狀（切斷翼管神經(jīng)的副作用），故認為鼻內(nèi)鏡下鼻后神經(jīng)切斷術（endoscopic posterior neurectomy）有望取代翼管神經(jīng)切斷術[35]。我們對79例高反應性鼻?。╤yperreactive rhinopathy）包括AR和VMR等非變應性鼻炎患者，經(jīng)鼻內(nèi)鏡行鼻后神經(jīng)切斷術，通過術后1年隨訪，具有良好的臨床療效，能明顯改善鼻部癥狀，并有利于哮喘控制，提高患者生活質(zhì)量[36]。該手術在鼻內(nèi)鏡下操作簡便，并發(fā)癥少，屬于低侵襲性的微創(chuàng)手術。當然，對于長期療效仍需進一步隨訪觀察。

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（收稿:2015-05-06）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.001

江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程（JX10231801）；江蘇省科教興衛(wèi)工程醫(yī)學重點人才（RC2011071）

1 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（江蘇，210029）

程雷，教授，主任醫(yī)師.Email:jspent@126.com