MicroRNA-155與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

黃志航 徐新 張社兵

MicroRNA-155與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

黃志航 徐新 張社兵

作者單位：512026 廣東省韶關(guān)市，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

MicroRNAs；MicroRNA-155；心血管疾??；炎癥；研究進(jìn)展

MicroRNAs是一類高度保守的長度為19～25個(gè)核苷酸的非編碼內(nèi)源性單鏈小分子RNA，通常靶向單個(gè)或多個(gè)mRNA，通過降解靶mRNA或?qū)ζ浞g水平的抑制而起到調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)[1,2]。其參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和代謝等生物學(xué)過程[3]。研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNAs可以調(diào)節(jié)人體30%左右的總基因[4]，并且在心臟發(fā)育、血管發(fā)育及血管再生中發(fā)揮舉足輕重的作用[5]，故對于MicroRNAs和心血管疾病相關(guān)性的研究也日漸增多。在眾多的MicroRNA中MicroRNA-155逐漸進(jìn)入研究人員的視野，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其已成為許多重要生物學(xué)過程的主要調(diào)節(jié)因子之一，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色[6]，并且有望成為心血管相關(guān)疾病診療的一個(gè)新型分子靶點(diǎn)[7]。

1 關(guān)于MicroRNA-155

MicroRNA-155是一個(gè)典型的具有多種生物學(xué)功能的MicroRNAs家族成員之一。最初發(fā)現(xiàn)它在兒童Burkitt淋巴瘤中表達(dá)上調(diào)[8]。因MicroRNA-155被發(fā)現(xiàn)通過與其靶基因相互作用在很多腫瘤中表達(dá)失調(diào)，故它起初被看作是一個(gè)致癌MicroRNA[9]。隨后相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155與血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病密切相關(guān)[10,11]。一般情況下，成熟的MicroRNA-155表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種細(xì)胞中，并通過多種途徑在免疫、炎癥性疾病中發(fā)揮著舉足輕重的調(diào)節(jié)作用[12]。

2 MicroRNA-155與高血壓的關(guān)系

在高血壓發(fā)生、發(fā)展的眾多機(jī)制中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）起重要的作用。其中血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ）是RAAS系統(tǒng)的核心，更是調(diào)節(jié)血壓的關(guān)鍵。

近年來研究表明，MicroRNA-155是血管發(fā)生發(fā)展過程中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因素[13,14]。研究還發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的MicroRNA-155可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的生成，在血管外膜的成纖維細(xì)胞分化中起著重要作用，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)MicroRNA-155的表達(dá)水平可以影響血管緊張素Ⅱ及醛固酮的產(chǎn)生和其信號通路的激活，故其與高血壓的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[15]。Sethupathy等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155的靶基因是血管緊張素Ⅱ-l型受體（angiotensin Ⅱ type l receptor，AGTR1/AT1R）基因，該基因3′-UTR上含有SNP位點(diǎn)rs5186，與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)該等位基因表現(xiàn)為1166C時(shí)，則MicroRNA-155不能抑制AT1R的翻譯，此類群體易發(fā)生高血壓；若該等位基因表現(xiàn)為1166A時(shí)，MicroRNA-155可與AT1R的3′-UTR結(jié)合從而抑制該基因表達(dá)及翻譯，此類群體不容易患高血壓。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，21-三體綜合征患者的心臟中MicroRNA-155的表達(dá)較對照組明顯上調(diào)，這也許是導(dǎo)致該類患者常出現(xiàn)低血壓的原因。其原因之一有可能是MicroRNA-155定位于21號染色體上，而MicroRNA-155的過表達(dá)是AT1R基因抑制作用過強(qiáng)導(dǎo)致。相關(guān)研究也證實(shí)，AT1R是MicroRNA-155的作用靶點(diǎn)之一[17]。Liu等[18]人組建了MicroRNA-155的質(zhì)粒表達(dá)載體，配合外源性AngⅡ作用于人類臍靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)外源性AngⅡ激活細(xì)胞外信號的相關(guān)激酶（ERK）1/2，從而影響血管內(nèi)皮遷移和新生，而植入MicroRNA-155的細(xì)胞卻可以抑制外源性AngⅡ誘導(dǎo)ERK1/2的激活，從而減少AngⅡ的壓力刺激。許嬋嬋等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155在自發(fā)性高血壓大鼠的主動(dòng)脈組織中表達(dá)下調(diào)，與高血壓嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。以上研究提示，MicroRNA-155可能通過調(diào)控血管中AT1R的表達(dá)從而參與高血壓的發(fā)生與發(fā)展。這為我們以后對腎素依賴性高血壓進(jìn)行分子靶向治療指明了方向。

3 MicroRNA-155與心力衰竭的關(guān)系

研究表明，心力衰竭的過程有持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，大部分炎癥因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β等都有負(fù)性肌力的作用，可降低心肌收縮力和心輸出量，導(dǎo)致自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內(nèi)皮損失及血液高凝狀態(tài)等[20]。大量研究表明，心力衰竭患者M(jìn)icroRNA存在異常表達(dá)[21]。因此，有研究人員致力于能否通過一些特定的MicroRNA水平來診斷心力衰竭，并且能否通過特異性地抑制或者誘導(dǎo)某些MicroRNA的表達(dá)，進(jìn)而在分子水平上對心力衰竭進(jìn)行干預(yù)治療。相關(guān)文獻(xiàn)表明，心力衰竭個(gè)體中存在MicroRNA-155的異常表達(dá)并發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，其可能參與了心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展的過程[22]。

有研究表明，沉默MicroRNA-155的大鼠明顯較對照組更能抵抗腦脊髓炎引發(fā)的炎性反應(yīng)[23]。這提示MicroRNA-155有促進(jìn)炎癥的作用。研究者還通過MicroRNA微點(diǎn)陣分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者M(jìn)icroRNA-155的表達(dá)是上調(diào)的[24]。這也印證了上述的觀點(diǎn)。盡管目前的研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中不存在MicroRNA-155，但心力衰竭小鼠MicroRNA-155的表達(dá)卻是升高的[25]，提示MicroRNA-155與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。其病理生理過程有可能是MicroRNA-155參與了免疫系統(tǒng)活化，進(jìn)而引發(fā)了體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，MicroRNA-155可能通過對血管緊張素Ⅱ的調(diào)控起到一定的作用。因?yàn)閭€(gè)體發(fā)生心力衰竭時(shí)，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、RAAS系統(tǒng)等的激活也起到一定的代償調(diào)節(jié)作用。

4 MicroRNA-155與冠心病的關(guān)系

4.1 MicroRNA-155與冠心病的概述 巨噬細(xì)胞通過吞噬氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）后引發(fā)的炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)病變的基礎(chǔ)。近年來有關(guān)MicroRNAs在冠心病中的作用的研究備受關(guān)注。研究表明，MicroRNA有可能作為一種新型的生物標(biāo)志物在冠心病患者的診療中發(fā)揮著重要的作用[26]，并有望成為冠心病診療的一個(gè)新型的分子靶點(diǎn)[8]。而在眾多的MicroRNA中，MicroRNA-155作為一個(gè)多功能的MicroRNA分子，參與了多種炎癥因子的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥、脂質(zhì)的聚集及腎素-血管緊張素系統(tǒng)等在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用[27]。

4.2 MicroRNA-155在冠心病中的作用機(jī)制 研究人員用OX-LDL處理THP-1巨噬細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)MicroRNA-155發(fā)生顯著上調(diào)，用LNA（Locked nucleic acid）技術(shù)來封閉THP-1中內(nèi)源性MicroRNA-155后發(fā)現(xiàn)由OX-LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)攝取能力顯著提高，清除受體（凝集素樣OX-LDL受體1、CD36和CD68）表達(dá)明顯上調(diào)，細(xì)胞因子IL-6、1L-8及TTNF-α等表達(dá)也增加[28]。尚菲等[29]和Zhu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155通過下調(diào)清道夫受體、抑制促分裂素原活化蛋白激酶10基因（MAPK10）等方式減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Zhu等[31]和Sun等[32]研究還表明，MicroRNA-155通過多種分子通道對血管內(nèi)皮起著多種調(diào)節(jié)作用。然而，Nazari-Jahantigh等[33]研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155通過靶向抑制B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6基因（Bcl-6）的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，維持并增強(qiáng)了血管的炎癥。故目前MicroRNA-155在冠心病中的作用仍存在爭議。

4.3 MicroRNA-155在冠心病中的表達(dá)水平 Yao等[34]將研究對象分為胸痛綜合征、急性心肌梗死（AMI）、不穩(wěn)定型心絞痛及穩(wěn)定型心絞痛四個(gè)組，檢測發(fā)現(xiàn)MicroRNA-155在急性冠脈綜合征（ACS）患者的外周血單核細(xì)胞、血漿中表達(dá)下調(diào)了近60%。Fichtlschmerer等[35]的研究也證實(shí)MicroRNA-155在冠心病患者中的表達(dá)水平是下調(diào)的。然而，Diehl等[36]從5例慢性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者和5例ACS患者的血漿中分離出微粒（microparticle），檢測發(fā)現(xiàn)微粒中MicroRNA-155在ACS中的表達(dá)是上升的。究其原因，F(xiàn)ichtlscherer[35]課題組發(fā)現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈疾病患者血漿中MicroRNA-155表達(dá)下降的原因很可能是血漿微粒下降導(dǎo)致。無論如何，多數(shù)研究表明，MicroRNA-155在冠心病中表達(dá)異常。

AMI后的先天性免疫激活可以導(dǎo)致一個(gè)強(qiáng)烈的急性炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可促使心室破裂。Zidar等[37]將50個(gè)因心肌梗死死亡患者的心臟組織分為心室破裂組23個(gè)及無心室破裂組27個(gè)，對比后發(fā)現(xiàn)，心室破裂組的MicroRNA-155表達(dá)顯著下調(diào)，表明其在這個(gè)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)中起到調(diào)節(jié)作用。為了評估AMI患者出院后再次發(fā)生心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，Matsumoto等[38]通過高通量檢測技術(shù)對AMI患者出院時(shí)的血清進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)MicroRNA-155在AMI患者出院后出現(xiàn)不良事件的人群中表達(dá)水平是上調(diào)的，與幸存者相比，MicroRNA-155的表達(dá)水平約升高了4倍。因此，MicroRNA-155也許可以被用來作為預(yù)測該病結(jié)局的標(biāo)志物之一。

4.4 MicroRNA-155與心肌損傷及心肌修復(fù)的關(guān)系 Liu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-155通過對參與細(xì)胞壞死通路的基因RIPI（receptor interacting protein 1）表達(dá)下調(diào)，抑制了過氧化氫誘導(dǎo)下的心肌干細(xì)胞壞死，從而提高心肌干細(xì)胞移植后的存活率。由此可知，MicroRNA-155對于心肌梗死后心肌細(xì)胞的存活起到一定的調(diào)節(jié)作用，其可能成為AMI患者行分子靶向治療的切入點(diǎn)。

5 MicroRNA-155與病毒性心肌炎及擴(kuò)張型心肌病的關(guān)系

Corsten等[40]發(fā)現(xiàn)，急性病毒性心肌炎患者及小鼠的浸潤性巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中MicroRNA-155的表達(dá)明顯上調(diào)。而在小鼠中，抑制MicroRNA-155的表達(dá)能減少T淋巴細(xì)胞活化，減弱單核-巨噬細(xì)胞的心肌浸潤，繼而降低心肌損害程度。由此可見，MicroRNA-155對于心肌損傷的修復(fù)起到了重要的作用，故MicroRNA-155對于病毒性心肌炎的特異性診療有一定的價(jià)值。有研究還發(fā)現(xiàn)，低表達(dá)的MicroRNA-155還與擴(kuò)張性型心肌病密切相關(guān)[41]。

6 結(jié)語

MicroRNA-155在心血管疾病中的生理、病理機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)的具體作用及調(diào)節(jié)機(jī)制尚存爭議，但其與心血管疾病的密切關(guān)系已被不斷明確，它有可能成為心血管相關(guān)疾病篩選的生物指標(biāo)及靶向治療的靶點(diǎn)。

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Relevant research progress of the relationship between MicroRNA-155 and cardiovascular disease

MicroRNAs；MicroRNA-155；Ardiovascular disease；Inflammation；Research progress

徐新，E-mail：03xuxin@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.004

R54

A

1672-5301（2015）01-0012－04

2014-11-18）