重型顱腦損傷治療方法的研究進(jìn)展

黃純真

重型顱腦損傷治療方法的研究進(jìn)展

黃純真

重型顱腦 損傷(traumatic brain injury，TBI)至今仍 然 是對(duì)人類威脅最大的傷病，致死、致殘率極高，是臨床救治的重點(diǎn)和難點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美國(guó)每年死于顱腦損傷的患者在5萬(wàn)人左 右[1]，每 年 用 于 治 療 顱 腦 損 傷 的 費(fèi) 用 將 近 56.3 億 美 元[2]。在過(guò)去將近30年的時(shí)間里，神經(jīng)外科醫(yī)生得益于影像學(xué)的快速發(fā)展、手術(shù)設(shè)備和技巧的提高、顱腦損傷病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展，使TBI的救治有了進(jìn)步。然而，對(duì)于TBI治療的一些主要手段仍然存在爭(zhēng)議，本文將就此進(jìn)行討論。

一、去骨瓣減壓術(shù)

(一)去骨瓣減壓術(shù)的術(shù)式

去骨瓣減壓是神經(jīng)外科治療TBI的經(jīng)典手術(shù)，通過(guò)去除部分顱骨為顱內(nèi)容物爭(zhēng)取更大的空間，用于難以控制的顱內(nèi)高壓。去骨瓣減壓有多種術(shù)式，有單側(cè)去除和雙側(cè)去除，術(shù)中有敞開(kāi)硬膜或硬膜減張修補(bǔ)，術(shù)中視情況決定是否內(nèi)減壓切除非功能區(qū)腦葉[3]。目前國(guó)內(nèi)多采用江基堯[4]介紹的美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)外傷大骨瓣開(kāi)顱術(shù)，即切口開(kāi)始于顴弓上耳屏前1 cm至耳廓上向后上方延伸至頂骨中線，然后沿正中線至前額部發(fā)際下，皮瓣翻向前下。骨瓣采用游離骨瓣，頂部骨瓣必須旁開(kāi)正中線矢狀竇2～3 cm。骨窗前至額極，下界于顴弓，后達(dá)乳突前方，蝶骨嵴向深部咬除，顯露蝶骨平臺(tái)及顳窩，硬模敞開(kāi)或行減張縫合。也有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，分離前矢狀竇及切開(kāi)大腦鐮更有利于減低顱內(nèi)壓[5-6]，但這種方式可能在急診手術(shù)中人為增加手術(shù)難度和時(shí)間，不利于患者的快速減壓。骨瓣去除后一般保存在-20℃～-70℃的環(huán)境中，或者埋藏于患者腹壁。骨瓣以前一般在2～3個(gè)月后回植，現(xiàn)多提倡在5～8周后早期進(jìn)行，否則有骨質(zhì)壞死的風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于去骨瓣減壓術(shù)常常需要咬除顱底的部分骨質(zhì)，骨瓣并不符合骨窗的實(shí)際大小，越來(lái)越多的醫(yī)生和患者選擇使用相容性好，塑性完美的鈦網(wǎng)來(lái)進(jìn)行修補(bǔ)。

(二)去骨瓣減壓的手術(shù)時(shí)機(jī)

去骨瓣減壓術(shù)的時(shí)機(jī)至今仍然存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)學(xué)者一般認(rèn)為，如果有昏迷程度深、瞳孔散大或CT中線明顯偏移等腦疝表現(xiàn)就必須行去骨瓣減壓術(shù)。但對(duì)于TBI患者，如果尚未達(dá)到腦疝標(biāo)準(zhǔn)而提前行去骨瓣減壓術(shù)，是否更有利于減少神經(jīng)元的繼發(fā)損害，有利于患者恢復(fù)？國(guó)外腦外傷指南中關(guān)于這個(gè)術(shù)式的指導(dǎo)意見(jiàn)較少，僅指出對(duì)于TBI伴有顱腦出血和繼發(fā)性顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)升高而用藥無(wú)效的患者，去骨瓣減壓是個(gè)不錯(cuò)選擇[7]。實(shí)際工作中，ICP 監(jiān)測(cè)可能是決定去骨瓣手術(shù)時(shí)機(jī)的金標(biāo)準(zhǔn)，然而實(shí)際臨床救治中仍然難以普及。

(三)去骨瓣減壓術(shù)與預(yù)后的關(guān)系

過(guò)去幾年，去骨瓣減壓術(shù)用于TBI的救治有一些小的研究結(jié)果報(bào)道。然而，由于樣本量較小，研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同，技術(shù)差異以及手術(shù)時(shí)機(jī)不同，因此去骨瓣減壓術(shù)用于嚴(yán)重 TBI的效果并無(wú)明確定論[8]。最近，國(guó)外有 2 項(xiàng)大型多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)在進(jìn)行當(dāng)中，其中一項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)完成，結(jié)果也已經(jīng)發(fā)表。這項(xiàng)試驗(yàn)納入了155例TBI伴有ICP升高的成年患者，患者預(yù)后用受傷后6個(gè)月時(shí)的GOS評(píng)分評(píng)估。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額顳去骨瓣減壓術(shù)可以降低ICP和重癥監(jiān)護(hù)室的住院時(shí)間，去骨瓣減壓術(shù)并不與預(yù)后相關(guān)[9]。這是國(guó)外迄今唯一一項(xiàng)去骨瓣減壓術(shù)用于TBI的大型臨床隨機(jī)試驗(yàn)，但這項(xiàng)研究存在較多缺陷，比如：(1)納入嚴(yán)重彌漫性 TBI患者沒(méi)納入合并大量顱內(nèi)血腫的患者。(2)去骨瓣減壓組相比標(biāo)準(zhǔn)治療組，包含更多的雙側(cè)瞳孔不等大的患者。(3)雙側(cè)額顳頂減壓分離或不分離大腦鐮和矢狀竇，術(shù)式差異較大。(4)預(yù)后評(píng)估延長(zhǎng)至腦外傷后 6 個(gè)月是否合理有待商榷。另外一項(xiàng)在歐洲進(jìn)行的隨機(jī)評(píng)估試驗(yàn)接近完成，這項(xiàng)研究納入人數(shù)將達(dá)到610例，但結(jié)果目前還未刊出。

總之，由于迄今已有的研究結(jié)果仍有局限，哪類TBI患者可以從去骨瓣減壓術(shù)中獲益、去骨瓣減壓術(shù)的最佳時(shí)機(jī)以及最佳術(shù)式目前并沒(méi)有絕對(duì)的說(shuō)法。

(四)去骨瓣減壓的并發(fā)癥

常見(jiàn)的與之相關(guān)的并發(fā)癥包括硬膜下積液、腦內(nèi)出血、對(duì)側(cè)硬膜下血腫、腦積水、腦梗塞、切口疝以及感染。硬膜下積液可發(fā)生在 50%以上的患者中，并可繼發(fā)出血或感染[10]。有報(bào)道稱去骨瓣減壓術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知和情感障礙，有時(shí)伴有對(duì)側(cè)障礙，但顱骨成形術(shù)后這些癥狀可以消失[11]。而與顱骨修補(bǔ)相關(guān)的其他并發(fā)癥包括術(shù)后血腫形成、骨皮瓣吸收或下沉、骨髓炎和癲癇持續(xù)狀態(tài)，如是人工材料修補(bǔ)可能還會(huì)有類似于鈦網(wǎng)外露的問(wèn)題。

二、脫水藥的使用

甘露醇和高滲鹽水常規(guī)用于TBI后的 ICP升高，兩者均得到了廣泛使用研究。然而，這兩者孰優(yōu)孰劣目前也未有最終定論。

(一)甘露醇

甘露醇是一種滲透性利尿劑。通過(guò)靜脈給藥，甘露醇可以提高滲透壓梯度。增加的滲透壓梯度會(huì)把水從腦實(shí)質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間質(zhì)排出，通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)中。甘露醇是通過(guò)腎臟排泄，在體內(nèi)幾乎沒(méi)有代謝。但是被腎小球?yàn)V過(guò)后，甘露醇會(huì)被再吸收而發(fā)揮利尿作用，從而引起血容量和全身血壓的下降[12]。

處理ICP升高的起始劑量并無(wú)一致意見(jiàn)。最近的推薦劑 量 為 0.25～1.0 g/kg 體 重 。 普 遍 認(rèn) 為 ICP 高 于 20 mmHg (1mmHg=0.133 kPa)是使用甘露醇的臨界值，但這個(gè)臨界值仍然是可變的，需要綜合考慮到患者臨床表現(xiàn)來(lái)決定[13]。

除了利尿相關(guān)性低血壓，甘露醇還可能有其他不良反應(yīng)，包括急性腎功能衰竭、高鉀血癥和反彈ICP升高。

甘露醇引起腎功能衰竭的機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道稱是因?yàn)榧?xì)胞損傷，如尿常規(guī)鏡檢發(fā)現(xiàn)腎小管空泡細(xì)胞。然而，即使存在甘露醇相關(guān)的急性腎功能衰竭，這一并發(fā)癥是可以通過(guò)停止用藥或透析而逆轉(zhuǎn)的。為了防止腎損傷，一旦血漿滲透壓達(dá)到 320mOsm/L，一般就會(huì)停止用藥。

甘露醇相關(guān)的常見(jiàn)電解質(zhì)紊亂包括低鈉血癥、高鉀血癥、低氯血癥和酸中毒。甘露醇引起的早期血容量增加也有可能導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，尤其是在患者先前存在心臟或腎臟疾病的情況下。更為令人關(guān)注的是發(fā)生低血壓的可能性，特別是在快速給藥(5min 內(nèi))后，其與外周血管阻力的降低有關(guān)，這可能會(huì)導(dǎo)致腦灌注壓(cerebralperfusion pressure，CPP)降低和腦灌注不足。

對(duì)于甘露醇使用討論得非常多的一個(gè)問(wèn)題是反彈ICP上升的可能性。有學(xué)者推測(cè)，損傷的血-腦屏障可以使得滲透梯度降低直至逆轉(zhuǎn)，從而允許甘露醇積聚在損傷的腦組織中[13]。 但 是 ，這 一 理 論 目 前 仍 有 爭(zhēng) 議 。 甘 露 醇 使 用 后 反 彈ICP升高的另外一種解釋是由利尿相關(guān)的低血容量引起。在低血壓的情況下，腦氧合相對(duì)減少，腦血管代償性擴(kuò)張，腦血容量增加，ICP 上升[14]。

(二)高滲鹽水

高 滲 鹽 水(hypertonic saline，HTS)也 是 滲 透 性 利 尿劑 。HTS 穿過(guò)血-腦屏障的能力比甘露醇略高[15]。靜脈輸液或推注給藥后，HTS增加血鈉水平和滲透壓，創(chuàng)造一個(gè)梯度，使腦內(nèi)水分被動(dòng)地從細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管，從而降低ICP。另外，HTS中的鈉可以為細(xì)胞內(nèi)環(huán)境提供鈉，有助于恢復(fù)損傷腦細(xì)胞的靜息膜電位和細(xì)胞體積。此外HTS可以導(dǎo)致 CPP 和腦組織氧合增加[16]。

在 ICP 增高的處理中，HTS 的濃度變化從 2%至 23.4%不等，其中推注濃 度一般為 23.4%。2%、3%、5%、7%和10%濃度可用于推注后的連續(xù)輸液。關(guān)于最有效濃度或劑量的證據(jù)比較缺乏。有學(xué)者認(rèn)為，HTS可被用作一線治療代替甘露醇，或者它可以被用作甘露糖的輔助手段，特別是用于難治性ICP升高。先前的回顧性隊(duì)列研究報(bào)道，推注劑量可 以 逆 轉(zhuǎn) 腦 疝 的 發(fā) 生[16]。 Koenig 等[17]證 實(shí) 76 例 腦 疝 中 有57例可被逆轉(zhuǎn)，包括危重的神經(jīng)外科學(xué)患者，如卒中，外傷(76 例 中 有 6 例)，腫 瘤 和 腦 膜 炎 。 腦 疝 逆 轉(zhuǎn) 被 定 義 為 在30m l23.4%的 鹽 水 推注 后 1 h 內(nèi) ，瞳 孔 減 小 ，對(duì) 光 反應(yīng) 恢 復(fù) ，格拉斯哥昏迷量表評(píng)分增加2分以上。但這篇文章不足之處在于HTS使用前已經(jīng)用了其他處理措施，腦疝和腦疝逆轉(zhuǎn)并沒(méi)有在HTS治療前后通過(guò)成像手段記錄等等。

HTS也有一些相關(guān)的并發(fā)癥，如腎功能衰竭、肺水腫、高鈉血癥、低鉀血癥、酸中毒、腦橋中央髓鞘溶解、輸注部位靜脈炎和壞死以及ICP反彈。相比甘露醇而言，HTS相關(guān)的腎功能衰竭較少發(fā)生。為防止甘露醇引起腎損傷，血清滲透壓臨 界 值 的 上 限 為 320mOsm/L，而 HTS 則 較 高 ，臨 界 值 在350～360mOsm/L[18]。 對(duì) 于 HTS，血 清 鈉 水 平 的 上 限 閾 值 一般建議為 155～160mmol/L[19]。HTS 用藥后出現(xiàn)的低血鉀和一過(guò)性酸中毒是暫時(shí)的，輸液完成后1 h可恢復(fù)到正常值。一些醫(yī)生喜歡HTS由1∶1的醋酸鈉和氯化鈉組成，以減少高氯性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

與甘露醇不同，HTS使用最主要的一個(gè)問(wèn)題是可能會(huì)誘導(dǎo)腦橋中央髓鞘溶解。腦橋脫髓鞘會(huì)導(dǎo)致四肢癱瘓和呼吸機(jī)依賴。腦橋中央髓鞘溶解癥雖然罕見(jiàn)，但被認(rèn)為更容易在低血鈉糾正過(guò)快時(shí)發(fā)生。慢性營(yíng)養(yǎng)不良和酗酒也會(huì)增加其風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于鈉正常，且HTS使用常規(guī)濃度和劑量的患者，腦橋中央髓鞘溶解很少發(fā)生，目前主要是在動(dòng)物模型中證實(shí)。

HTS的一個(gè)不可忽視的問(wèn)題是靜脈導(dǎo)管插入部位的靜脈炎和組織壞死。許多機(jī)構(gòu)要求HTS用藥使用中心靜脈導(dǎo)管。有報(bào)道認(rèn)為HTS用藥結(jié)束后ICP上升相比甘露醇較為少見(jiàn)，如果發(fā)生腦水腫反彈，它可通過(guò)再次使用 HTS 逆轉(zhuǎn)[21]。

(三)甘露醇和HTS比較

現(xiàn)在HTS治療ICP升高的臨床實(shí)踐明顯增加。大型的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)比較甘露醇和HTS處理TBI尚未公布。然而，隨著新的文獻(xiàn)出現(xiàn)，目前已經(jīng)有了更多的觀察性結(jié)果。Kamel等[22]發(fā)現(xiàn)等滲透劑量的甘露醇和 HTS對(duì) 于 降 低 ICP 的 療 效 相 當(dāng)(占 20 例 TBI患 者 中 的 17 例)。Sakellaridis等人[23]也有類似發(fā)現(xiàn)。與此相反，Ichai等[24]對(duì)于34例患者中使用等滲透劑量甘露醇和乳酸鈉治療進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)乳酸鈉能更有效地降低ICP。

三、亞低溫治療

(一)亞低溫的作用機(jī)制

亞低溫治療用于重型TBI已得到廣泛研究。對(duì)于重型TBI，一般認(rèn)為亞低溫治療通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用：(1)降低腦代謝率；(2)降低腦血流灌注壓；(3)降低腦的代謝要求；(4)減少毒性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；(5)減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子；(6)維持蛋白質(zhì)合成；(7)減少大腦和核心體溫之間的差值；(8)減輕腦水腫；(9)減輕炎癥反應(yīng)；(10)保護(hù)白質(zhì)和灰質(zhì)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。亞低溫的直接影響，如ICP減少，在幾項(xiàng)研究中已經(jīng)被反復(fù)證明[25]，然而，亞低溫治療對(duì)于嚴(yán)重 TBI的神經(jīng)功能預(yù)后的影響目前仍是未知數(shù)。

(二)亞低溫治療TBI的并發(fā)癥

重型TBI亞低溫治療的一個(gè)主要問(wèn)題是相關(guān)的全身并發(fā)癥和潛在的有害影響，這可能會(huì)抵消亞低溫治療帶來(lái)的好處。包括寒顫、心律失常、心血管變化、血容量不足、電解質(zhì)紊亂以及復(fù)溫時(shí)凝血功能障礙、感染、胰島素抵抗血糖上升，以及藥物代謝減少[26]。

寒顫是亞低溫治療中最常見(jiàn)的一個(gè)問(wèn)題，它會(huì)增加代謝需求和使血液流向腦部，這 經(jīng)常會(huì) 導(dǎo)致 ICP 升高和CPP 降低，而缺氧和局部缺血會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。因此，有些重型TBI患者實(shí)施亞低溫治療需要鎮(zhèn)靜和神經(jīng)肌肉阻滯，這使得醫(yī)生無(wú)法進(jìn)行臨床體檢，不得不主要依靠綜合監(jiān)測(cè)和影像學(xué)成像來(lái)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。

(三)亞低溫治療的效果爭(zhēng)議

亞低溫療法治療重型TBI的研究結(jié)果仍充滿爭(zhēng)議。爭(zhēng)議產(chǎn)生的原因可能與重型TBI患者的人群異質(zhì)性、研究設(shè)計(jì)差異、測(cè)量的生理指標(biāo)差異以及輔助治療不同有關(guān)。一些學(xué)者開(kāi)始使用薈萃分析來(lái)評(píng)估低溫療法用于重型TBI的有效性。自從2002年以來(lái)，至少已經(jīng)有7項(xiàng)薈萃分析發(fā)表，每項(xiàng)分析納入的研究數(shù)量從6項(xiàng)至22項(xiàng)不等，收集的樣本量為360～1 409例。研究結(jié)論有時(shí)相差很大，不乏認(rèn)為亞低溫療法無(wú)效的結(jié)論[27]。

最近國(guó)外完成的一項(xiàng)薈萃分析由6個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)組成，基于這一分析結(jié)果，相比常溫，亞低溫療法并不能降低死亡率。然而，如果亞低溫療法持續(xù)48 h以上，則死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)降低。并且，相比常溫，亞低溫療法的預(yù)后GOS評(píng)分更高。進(jìn)一步的試驗(yàn)，如一項(xiàng)大型的歐洲試驗(yàn)正在計(jì)劃中，旨在評(píng)估亞低溫療法用于 TBI后的 ICP 升高[28]。

四、其他的一些手段

其他的一些處理手段，包括床頭抬高、鎮(zhèn)靜、滲透療法、神經(jīng)肌肉阻滯、腦脊液引流手術(shù)等等。然而它們對(duì)于TBI的治療影響也同樣不確定，需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)加以研究。

盡管?chē)?guó)內(nèi)外的臨床醫(yī)師和科研工作者進(jìn)行了不懈努力和研究，但是從目前情況來(lái)看，能夠使重型TBI患者獲得最佳神經(jīng)系統(tǒng)功能預(yù)后的處理策略和干預(yù)措施目前還未有定論。盡管關(guān)于TBI患者最佳處理方式的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在不斷增加，但離定論還為時(shí)尚早。對(duì)以上這些問(wèn)題進(jìn)行持續(xù)研究，將更有利于臨床醫(yī)生的決策。

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2014-12-06)

(本文編輯：張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.01.013

廣西壯族自治區(qū)科技廳2009年度自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(桂科自0991199)

530001 南寧，廣西醫(yī)科大學(xué)廣西民族醫(yī)院神經(jīng)外科

黃純真，Email:huangchunzhen@163.com

黃純真 .重型顱腦損傷治療方法的研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(1):45-48.