經(jīng)顱磁刺激在孤獨(dú)癥譜系障礙患者中的應(yīng)用進(jìn)展

樊越波

孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders，ASD)，簡(jiǎn)稱孤獨(dú)癥，作為一種廣泛性發(fā)育障礙，是異常神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果，但是病因仍然不明。最近，有研究者開始關(guān)注異常的皮層興奮性和可塑性在孤獨(dú)癥病因?qū)W中的重要意義。研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥與大腦微型柱的異常有關(guān)[1]，孤獨(dú)癥個(gè)體大腦微型柱更窄，數(shù)量更多，這樣可能會(huì)導(dǎo)致微型柱神經(jīng)環(huán)路的過度興奮，破壞了皮層興奮和抑制的平衡，影響微型柱活動(dòng)的功能特異性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可以解釋孤獨(dú)癥的一些癥狀，例如癲癇發(fā)病率的增加和聽覺-觸覺的過度敏感[1]。通過尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥大腦微型柱異常表現(xiàn)最明顯的就是在前額葉區(qū)域[2]。微型柱異常可以解釋現(xiàn)有的一些孤獨(dú)癥理論模型，特別是孤獨(dú)癥大腦神經(jīng)連接性異常模型的一些觀點(diǎn)，該模型認(rèn)為孤獨(dú)癥的某些癥狀可以用大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的異常來解釋。目前的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患者的大腦局部皮層的連接性較高，皮層間的連接性較低這兩種情況同時(shí)存在，大腦對(duì)信息的選擇性降低。此外，由于對(duì)輸入的有用信息和干擾信息不能區(qū)分，又使得孤獨(dú)癥患者在結(jié)構(gòu)和功能連接性方面的異常強(qiáng)化。而大量較小的微型柱將結(jié)合成協(xié)調(diào)興奮性活動(dòng)的分散的、獨(dú)立的島，這些島將成為潛在的病灶，促使大腦聚焦于局部細(xì)節(jié)而不是關(guān)注整體[3]。

隨著微型柱理論在孤獨(dú)癥病理學(xué)研究中越來越受重視，經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)技術(shù)開始成為研究者探索的重要工具。它的理論基礎(chǔ)是法拉第電磁感應(yīng)原理，裝置包括兩個(gè)主要部分：作為能源的儲(chǔ)存電荷的電容器和用于傳遞能量的位于刺激線圈中的感應(yīng)器。利用通電線圈產(chǎn)生變化的磁場(chǎng)，經(jīng)顱磁刺激可以以非侵入的方式無衰減地透過頭皮、顱骨和腦組織，并在腦內(nèi)產(chǎn)生反向感生電流，從而刺激皮層神經(jīng)元和皮層聯(lián)絡(luò)細(xì)胞，改變皮層電活動(dòng)進(jìn)而影響神經(jīng)或精神活動(dòng)，它可以無創(chuàng)傷地在皮層產(chǎn)生可傳導(dǎo)性電流，從而對(duì)刺激位點(diǎn)或有突觸聯(lián)系的遠(yuǎn)處皮層興奮性產(chǎn)生抑制或易化。但是，產(chǎn)生何種影響取決于多種因素，例如線圈的形狀，方向，神經(jīng)元的密度以及神經(jīng)軸突、樹突的方向。其最終效應(yīng)既可以引起暫時(shí)的大腦功能的興奮或抑制，也可以引起長(zhǎng)時(shí)程的皮層可塑性的調(diào)節(jié)[4]。TMS在孤獨(dú)癥研究中應(yīng)用從簡(jiǎn)單的測(cè)量孤獨(dú)癥的皮層興奮性，到利用TMS進(jìn)行孤獨(dú)癥癥狀的干預(yù)探索，取得了一些開拓性的成果。但是當(dāng)前的研究尚處于較初級(jí)的階段，還存在著許多的問題，阻礙了經(jīng)顱磁刺激技術(shù)潛能的發(fā)揮。本文將先綜述以往研究的成果，在此基礎(chǔ)上分析研究中存在的不足，并思考未來研究的發(fā)展方向。

1 基礎(chǔ)研究

作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的TMS能夠在對(duì)側(cè)肌肉產(chǎn)生肌電反應(yīng)，利用肌電圖儀(electromyography, EMG)可以測(cè)量到相應(yīng)的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potentials, MEP)。利用這個(gè)原理，通過單脈沖刺激(single TMS)和成對(duì)脈沖刺激(paired TMS)的模式，運(yùn)用單一或者成對(duì)出現(xiàn)的脈沖刺激，測(cè)量運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)閾值和兩次刺激后運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化，研究者可以比較孤獨(dú)癥與典型發(fā)育個(gè)體在皮層興奮性和可塑性上的差異。

1.1 皮層興奮性的研究 研究表明孤獨(dú)癥的運(yùn)動(dòng)閾值、皮層興奮性與典型發(fā)育個(gè)體沒有顯著差異，顯示出正常的模式，僅有兩個(gè)研究報(bào)告了不一致的結(jié)果。Enticott等[5]發(fā)現(xiàn)高功能孤獨(dú)癥的運(yùn)動(dòng)閾值顯著高于典型發(fā)育個(gè)體，在短時(shí)程皮層內(nèi)抑制條件下發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯著高于阿斯伯格綜合征和典型發(fā)育個(gè)體，皮層抑制功能存在異常，而Oberman等[6]的研究中發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥被試中，只有兩名被試在不同的條件下顯示出異常的反應(yīng)，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化小于對(duì)照組，表明孤獨(dú)癥皮層興奮性異常確實(shí)存在，但并不是一個(gè)廣泛性的損傷。Enticott等[7]發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥與典型發(fā)育個(gè)體在皮層興奮性上沒有顯著的差異，但是語言發(fā)展遲緩的孤獨(dú)癥個(gè)體的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化小于語言正常的孤獨(dú)癥個(gè)體，皮層抑制性存在顯著異常，研究者推測(cè)孤獨(dú)癥皮層興奮性與語言發(fā)展有關(guān)，但是2組被試間語言能力的差異并不顯著，因此仍然需要更多的研究支持。

1.2 皮層可塑性的研究 皮層的可塑性是神經(jīng)元改變、重組它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)和功能上的連接，以反饋環(huán)境輸入的能力，對(duì)于保持正常的生理興奮性水平至關(guān)重要[8]。Oberman等[6,9]的兩個(gè)研究利用短陣快速脈沖刺激(Theta Burst Stimulation，TBS)模式，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥個(gè)體在接受刺激后，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化幅度更大，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，顯示出可塑性的異常，表現(xiàn)為皮層的超塑性。Oberman[9]在研究中希望以此作為孤獨(dú)癥診斷的一個(gè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)具有較高的敏感性，但是由于未考慮其它的精神疾病，還需更多研究的支持。而Jung[10]采用了另外一種TMS研究模式-配對(duì)聯(lián)合刺激(paired associative stimulation，PAS)，發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果，孤獨(dú)癥被試沒有表現(xiàn)出與對(duì)照組類似的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的顯著提高，也沒有在孤獨(dú)癥被試中發(fā)現(xiàn)病理性體感誘發(fā)電位，研究者推論孤獨(dú)癥被試的皮層可塑性受到損傷。

1.3 鏡像系統(tǒng)的研究 研究者認(rèn)為鏡像系統(tǒng)的損傷，導(dǎo)致孤獨(dú)癥個(gè)體不能理解他人的心理狀態(tài)，因而導(dǎo)致社交缺陷等核心癥狀的出現(xiàn)，研究中讓孤獨(dú)癥觀看手和物體互動(dòng)或者手部疼痛的視頻[11-13]，運(yùn)用TMS比較運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的變化。三篇研究首先都發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥個(gè)體基線水平的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位沒有顯著的異常，但在觀看視頻過程中，相比典型發(fā)育個(gè)體，孤獨(dú)癥個(gè)體運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯著降低，這種降低與孤獨(dú)癥的社交缺陷成正比。Minio[13]發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥個(gè)體對(duì)他人疼痛的反應(yīng)只與自我喚醒水平相關(guān)，證明了孤獨(dú)癥中存在非廣泛性的鏡像系統(tǒng)損傷。Rubenstein等[14]指出，微型柱所導(dǎo)致的皮層興奮性和可塑性的異常只出現(xiàn)在某些孤獨(dú)癥中，這可以較好的解釋現(xiàn)有研究中出現(xiàn)的異質(zhì)性結(jié)果。由于孤獨(dú)癥是一種譜系障礙，個(gè)體之間的差異很大，很難獲得一致的結(jié)果。但是根據(jù)TMS的現(xiàn)有研究證明孤獨(dú)癥個(gè)體確實(shí)存在局部的皮層興奮性和可塑性的異常。因此之后的研究應(yīng)該明確皮層興奮性和可塑性的生理基礎(chǔ)，關(guān)注哪些因素會(huì)影響孤獨(dú)癥皮層興奮性，希望能夠了解部分孤獨(dú)癥個(gè)體的病理學(xué)機(jī)制。

2 臨床應(yīng)用

重復(fù)TMS(repeated TMS，rTMS)可以誘發(fā)皮層興奮性的長(zhǎng)時(shí)程的調(diào)整，改變特定神經(jīng)環(huán)路的興奮性，提供了用于治療孤獨(dú)癥的可能性。雖然現(xiàn)在對(duì)孤獨(dú)癥的生理病理學(xué)機(jī)制尚未完全清楚，但是已有研究者開展利用重復(fù)TMS開展孤獨(dú)癥治療的探索性研究。當(dāng)前重復(fù)TMS在孤獨(dú)癥治療上的運(yùn)用主要借鑒抑郁癥的治療，通過重復(fù)TMS刺激背外側(cè)前額葉(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)，來改善孤獨(dú)癥的癥狀[15]。

2.1 背外側(cè)前額葉區(qū)域的研究 多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)[16-20]，相比典型發(fā)育兒童，孤獨(dú)癥個(gè)體在錯(cuò)覺圖形測(cè)驗(yàn)中，非目標(biāo)刺激誘發(fā)的事件相關(guān)電位(Event related potential,ERP)成分和Gamma節(jié)律能量比目標(biāo)刺激的更高，顯示出孤獨(dú)癥個(gè)體不能選擇和維持對(duì)目標(biāo)信息的注意，錯(cuò)誤率顯著高于典型發(fā)育個(gè)體，經(jīng)過重復(fù)TMS治療之后，孤獨(dú)癥兒童對(duì)非目標(biāo)刺激的ERP成分和Gamma節(jié)律能量降低，顯示出正?；拇竽X活動(dòng)，同時(shí)問題行為和重復(fù)刻板行為顯著降低，但是社交行為沒有明顯的變化。利用同樣的范式，研究者發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥個(gè)體的ERP指標(biāo)和錯(cuò)誤監(jiān)測(cè)、選擇性任務(wù)的準(zhǔn)確性都有顯著的提高[20]。

2.2 運(yùn)動(dòng)皮層的研究 Enticott[21]通過低頻重復(fù)TMS(1Hz)刺激初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和輔助運(yùn)動(dòng)皮層，并利用腦電圖(electroencephalogram，EEG)測(cè)量運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層電位(Movement Related Cortical Potentials，MRCPs)在干預(yù)前后的變化，發(fā)現(xiàn)刺激輔助運(yùn)動(dòng)皮層后，MCRPs的早期成分增加，表明運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)備的能力提高，但是缺乏明顯的行為變化。Panerai[22]通過4個(gè)探索性的研究，比較了高頻重復(fù)TMS(5Hz)、傳統(tǒng)訓(xùn)練和兩者的結(jié)合對(duì)孤獨(dú)癥完成手眼協(xié)調(diào)任務(wù)的影響，研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層的高頻刺激能夠有效提高孤獨(dú)癥手眼協(xié)調(diào)任務(wù)，在刺激結(jié)束后效果持續(xù)1h左右。

2.3 語言區(qū)的研究 Fecteau[23]運(yùn)用低頻rTMS(1Hz)刺激孤獨(dú)癥個(gè)體的左右三角部和島蓋部(兩個(gè)部分共同組成Broca區(qū))，發(fā)現(xiàn)刺激左三角部能夠提高孤獨(dú)癥的命名能力，而刺激左島蓋部則會(huì)損傷命名能力。

2.4 深度TMS的探索性研究 當(dāng)前的另一個(gè)趨勢(shì)是深度TMS，普通的TMS只能穿透顱骨2～3cm，而深度TMS采用H形線圈，最大能夠穿透顱骨下6cm，可以有效的刺激許多皮層下的結(jié)構(gòu)。目前，有3個(gè)研究在孤獨(dú)癥群體中使用了深度TMS技術(shù)。有2篇研究運(yùn)用高頻深度TMS(5Hz)刺激雙側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)刺激結(jié)束一個(gè)月后，自我報(bào)告社交相關(guān)癥狀的改善邊緣顯著，在社交情緒下，焦慮有所減少[24-25]。另一個(gè)個(gè)案研究采用高頻rTMS(5Hz)刺激一個(gè)20歲阿斯伯格綜合征女性的雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層，被試自我報(bào)告社交變得更為自然，共情能力和觀點(diǎn)采擇能力有所提高，這種變化得到了家人的認(rèn)可[26]。

3 總結(jié)

從現(xiàn)有的研究來看，并沒有發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥譜系內(nèi)廣泛性的皮層興奮性和可塑性的損傷，由于孤獨(dú)癥作為一個(gè)譜系障礙，行為癥狀、生理病理學(xué)機(jī)制和基因等都有較大的差異，目前的研究尚未有定論，因此要解釋起來存在較大的困難。2014年5月，國(guó)際性“孤獨(dú)癥TMS治療共識(shí)會(huì)議”，討論了從TMS的基本機(jī)制、臨床安全、孤獨(dú)癥的病理生理學(xué)、TMS在孤獨(dú)癥研究和臨床上的應(yīng)用等問題，Wassermann[27]指出，盡管TMS技術(shù)會(huì)導(dǎo)致一些副作用，表現(xiàn)為暫時(shí)的頭痛、聽閾提高等，嚴(yán)重的出現(xiàn)癲癇，但是目前暫未發(fā)現(xiàn)TMS會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥特異性的副作用，大部分研究并未報(bào)告副作用。TMS在孤獨(dú)癥臨床應(yīng)用中的幾個(gè)關(guān)鍵要素：包括識(shí)別有效和可靠的結(jié)束點(diǎn)；雙盲評(píng)估，可靠的控制條件，有效的刺激參數(shù)；與功能改變相關(guān)的腦電的改變；尋找合適的生物標(biāo)記分組被試，減少異質(zhì)性等?，F(xiàn)有研究的水平還不是很高，主要是缺乏高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照雙盲研究。到目前為止，大部分研究的被試樣本都較少(20例以下)，許多為個(gè)案研究，因此研究結(jié)果也存在很大的差異?？紤]到安全因素，以及TMS對(duì)幼兒大腦的影響[28]，因此被試年齡較大，基礎(chǔ)研究的被試年齡甚至都在15歲以上，對(duì)孤獨(dú)癥皮層興奮性的發(fā)展缺乏必要的研究。而治療研究的被試年齡也在10歲左右，并不符合公認(rèn)的“早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)”的原則?，F(xiàn)有TMS研究已經(jīng)可以應(yīng)用于2歲左右的兒童，重復(fù)TMS的應(yīng)用還未有定論，如何能夠有效安全的應(yīng)用于孤獨(dú)癥兒童，還需要研究者更多的努力[29]。

目前已經(jīng)發(fā)表研究都采用相似的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?，尤其是治療研究基本上借鑒了抑郁癥的治療模式，但是核心的社交障礙沒有顯著提高，一個(gè)原因可能是干預(yù)的時(shí)間較短，干預(yù)的效果尚未明顯的表現(xiàn)在行為上，Enticott[24-25]的兩個(gè)研究都發(fā)現(xiàn)，被試在接受重復(fù)TMS干預(yù)后，行為并沒有立刻改變，在兩周/一個(gè)月后社交行為才有所提高，這是研究者需要注意的。另一個(gè)改善的方向是嘗試不同的刺激參數(shù)。當(dāng)前的治療研究以背外側(cè)前額葉為關(guān)注焦點(diǎn)，而對(duì)于大腦其他區(qū)域卻沒有相應(yīng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)TMS顯著降低了眼睛區(qū)域的注視點(diǎn)數(shù)量[25]?？紤]到顳上回對(duì)社會(huì)認(rèn)知過程的重要意義，以及孤獨(dú)癥個(gè)體顳上回的異常，顳上回區(qū)域的重復(fù)TMS將具有治療的潛能。新的刺激范式如今越來越多的重視，如前面已經(jīng)提及的短陣快速脈沖刺激范式，可用于測(cè)量皮層可塑性[30]，也有研究者將其用于抑郁[31]、運(yùn)動(dòng)障礙等疾病的干預(yù)的研究，取得了一定的成果，可以成為孤獨(dú)癥干預(yù)未來探索的一個(gè)方向。除了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在的不足之外，現(xiàn)有研究中的因變量指標(biāo)比較簡(jiǎn)單。當(dāng)前的基礎(chǔ)研究，主要的方法是利用TMS作用于運(yùn)動(dòng)皮層，以手部肌肉測(cè)量到的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位作為指標(biāo)，來反映大腦皮層的興奮性和可塑性，忽略了對(duì)大腦皮層變化的直接測(cè)量，尤其是大腦未直接刺激的部位也會(huì)受到影響，產(chǎn)生的效應(yīng)就無法有效的測(cè)量了。而在臨床干預(yù)研究中，主要依靠問卷、量表、自我報(bào)告和訪談，缺乏實(shí)證客觀的數(shù)據(jù)。現(xiàn)在一部分研究者同時(shí)使用TMS和腦電圖，以獲取TMS刺激后，大腦皮層變化的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，取得了一定的成果[32]。同時(shí)充分利用事件相關(guān)點(diǎn)位、眼動(dòng)等儀器，設(shè)計(jì)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)任務(wù)，綜合被試的行為表現(xiàn)、大腦激活模式和眼動(dòng)模式，可以為研究提供更多的數(shù)據(jù)。

總而言之，TMS在孤獨(dú)癥的研究中具有很大的潛力，但是當(dāng)前的研究中，不同的TMS范式對(duì)于不同孤獨(dú)癥個(gè)體產(chǎn)生的效果差異較大，因此還需要更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照組研究，為孤獨(dú)癥的基礎(chǔ)研究和臨床干預(yù)提供更多的信息。

[1] Hutsler JJ. Casanova MF. Cortical Construction in Autism Spectrum Disorder: Columns, Connectivity and the Subplate[J]. Neuropathology and applied neurobiology, 2015, 8(1): 52-59.

[2] Casanova MF. Minicolumnar abnormalities in autism[J]. Acta Neuropathologica, 2006, 112(3): 287-303.

[3] Badawy RA. Cortical excitability and neurology: insights into the pathophysiology[J]. Functional neurology, 2012, 27(3): 131-139.

[4] Hallett M. Transcranial magnetic stimulation and the human brain[J]. Nature, 2000, 406(6792): 147-150.

[5] Enticott PG. A preliminary transcranial magnetic stimulation study of cortical inhibition and excitability in high-functioning autism and Asperger disorder[J]. Developmental Medicine & Child Neurology, 2010, 52(8): 179-183.

[6] Oberman. Transcranial magnetic stimulation provides means to assess cortical plasticity and excitability in humans with fragile x syndrome and autism spectrum disorder. Frontiers in Synaptic[J].Neuroscience, 2010,15(3): 156-166.

[7] Enticott PG. Aergic activity in autism spectrum disorders: an investigation of cortical inhibition via transcranial magnetic stimulation[J]. Neuropharmacology, 2013, 68(5): 202-209.

[8] Desarkar P. Transcranial Magnetic Stimulation, Neuroplasticity and Autism Spectrum Disorder[J]. Austin J Psychiatry Behav Sci, 2014, 1(3): 1011-1020.

[9] Oberman L.Abnormal modulation of corticospinal excitability in adults with Asperger's syndrome[J]. European Journal of Neuroscience, 2012, 36(6): 2782-2788.

[10] Jung NH. Impaired induction of long-term potentiation-like plasticity in patients with high-functioning autism and Asperger syndrome[J]. Developmental Medicine & Child Neurology, 2013, 55(1): 83-89.

[11] Enticott PG. Motor corticospinal excitability during the observation of interactive hand gestures[J]. Brain research bulletin, 2011, 85(3): 89-95.

[12] Théoret H. Impaired motor facilitation during action observation in individuals with autism spectrum disorder[J]. Current Biology, 2005, 15(3): R84-R85.

[13] Minio PI.Absence of embodied empathy during pain observation in Asperger syndrome[J]. Biological psychiatry, 2009, 65(1): 55-62.

[14] Rubenstein J, Merzenich M. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems[J]. Genes Brain Behavior, 2003, 2(5): 255-267.

[15] Dell'Osso B. Meta-review of metanalytic studies with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for the treatment of major depression[J]. Clinical practice and epidemiology in mental health: CP & EMH, 2011, 7(2): 167-167.

[16] Sokhadze E.Low-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) Affects Event-Related Potential Measures of Novelty Processing in Autism[J]. Applied Psychophysiology and Biofeedback, 2009, 35(2): 147-161.

[17] Sokhadze E. Transcranial magnetic stimulation in autism spectrum disorders. Transcranial magnetic stimulation: Methods[J].Clinical Brain, 2013,11(2):226-232.

[18] Sokhadze EM. rTMS neuromodulation improves electrocortical functional measures of information processing and behavioral responses in autism[J]. Neuroscience, 2014, 8(1): 62-68.

[19] Baruth JM. Low-Frequency Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Modulates Evoked-Gamma Frequency Oscillations in Autism Spectrum Disorder. Journal of Neurotherapy: Investigations in Neuromodulation[J]. Neurofeedback Applied Neuroscience, 2010, 14(3): 179-194.

[20] Casanova MF. Repetitive transcanial magnetic stimulation (RTMS) modulates event-related potential (ERP) indices of attention in autism[J]. Translational Neuroscience, 2012, 3(2): 170-180.

[21] Enticott PG. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves movement-related cortical potentials in autism spectrum disorders[J]. Brain Stimulation, 2012, 5(1): 30-37.

[22] Panerai S. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in performing eye-hand integration tasks: Four preliminary studies with children showing low-functioning autism[J]. Autism, 2013, 18(6): 638-650.

[23] Fecteau S. Brain stimulation over Broca's area differentially modulates naming skills in neurotypical adults and individuals with Asperger's syndrome[J]. European Journal of Neuroscience, 2011, 34(1): 158-164.

[24] Enticott PG. A double-blind, randomized trial of deep repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) for autism spectrum disorder[J]. Brain Stimulation, 2014, 7(2): 206-211.

[25] Enticott PG. Deep repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to bilateral dorsomedial prefrontal cortex in autism spectrum disorder[J]. Research in Neuromodulation, 2015, 8(2): 335-340.

[26] Enticott PG. Deep repetitive transcranial magnetic stimulation associated with improved social functioning in a young woman with an autism spectrum disorder[J]. J ECT, 2011, 27(1): 41-43.

[27] Wassermann EM.Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation[J]. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1998, 108(1): 1-16.

[28] Ross I. Safety ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research[J]. Clin Neurophysiol, 2009, 120(12): 2008-2039.

[29] Croarkin PE, Wall CA, Lee J, Applications of transcranial magnetic stimulation (TMS) in child and adolescent psychiatry[J]. International Review of Psychiatry, 2011, 23(5): 445-453.

[30] Huang YZ.Theta burst stimulation of the human motor cortex[J]. Neuron, 2005, 45(2): 201-206.

[31] Li CT. Efficacy of prefrontal theta-burst stimulation in refractory depression: a randomized sham-controlled study[J]. Brain, 2014, 137(7): 2088-2098.

[32] Pascual LA. Characterizing brain cortical plasticity and network dynamics across the age-span in health and disease with TMS-EEG and TMS-fMRI[J]. Brain topography, 2011, 24(3-4): 302-315.