抗腫瘤壞死因子拮抗劑治療結(jié)節(jié)性脂膜炎1例

武加標(biāo)，任　敏，趙東寶

(江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇常州 213002)

結(jié)節(jié)性脂膜炎(nodular panniculitis，NP)又稱Weber-Christian病，是一種原發(fā)于脂肪小葉的非化膿性炎癥疾病。1882年，由Pfeifer首次報(bào)道，隨后Weber和Christian等于20世紀(jì)20年代進(jìn)行描述并命名，因其皮疹為復(fù)發(fā)性皮下結(jié)節(jié)，部分患者常有間歇性發(fā)熱，故又稱復(fù)發(fā)性發(fā)熱性非化膿性脂膜炎[1]。NP臨床表現(xiàn)多樣，常被誤診為其他疾病。本文報(bào)道1例應(yīng)用英夫利昔單抗成功治療被誤診為痛風(fēng)的NP病例。

臨床資料

患者男，58歲，身體質(zhì)量指數(shù)=24.1，因反復(fù)左足背、右手背紅腫痛2個(gè)月余入院。2013年2月患者無誘因出現(xiàn)左足第2跖趾關(guān)節(jié)、足跟、右手背紅腫熱痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院反復(fù)查血尿酸正常，多次按“痛風(fēng)、左足感染”予消炎、止痛對(duì)癥治療，未見好轉(zhuǎn)。近1個(gè)月，患者右手背、左小指紅腫痛，遂入院。既往史：痛風(fēng)病史5年，口服止痛藥物不規(guī)則治療中；2型糖尿病史10年，胰島素持續(xù)治療中。

入院查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，精神可，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心、肺、腹查體未見名稱異常，雙下肢無浮腫，左足背、右手背紅腫，觸痛明顯；右大腿、右前臂捫及4～5枚皮下結(jié)節(jié)，最大直徑1 cm×1 cm，壓痛(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)17.33×109/L，中性粒細(xì)胞0.82，血紅蛋白97 g/L，血小板計(jì)數(shù)458×109/L；尿糖(++)，尿酮體陰性，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)83 mm/1 h；C反應(yīng)蛋(C-reactive protein，CRP)164 mg/L，血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein，SAA) 90.2 mg/L，IgG 15.20 g/L，IgM 1.50 g/L；類風(fēng)濕因子27.6 U/ml、C3 1.19 g/L、C4 0.21 g/L；自身抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗鏈球菌溶血素O均陰性；肌酐47 μmol/L，尿酸0.15 mg/dl(參考值0.20～0.43 mg/dl)，24小時(shí)尿尿酸1.4 mmol(參考值1.4～12 mmol/24 h)，白細(xì)胞介素-6 140.2 mg/L，T-spot.TB陰性。X線胸片、肝膽脾胰腎B超檢查正常。胃鏡：胃潰瘍(A2期)，胃息肉(Ⅱ型)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像與計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)：全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)、左側(cè)足部骨質(zhì)伴周圍關(guān)節(jié)囊性水腫及軟組織代謝增高；左側(cè)足部骨質(zhì)改變，軟組織腫脹伴氟代脫氧葡萄糖不規(guī)則濃聚影(最大標(biāo)準(zhǔn)吸收值=10.1)，全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)伴氟代脫氧葡萄糖代謝增高(最大標(biāo)準(zhǔn)吸收值=10.1，右側(cè)下肢皮下)，全身多發(fā)軟組織及肌間隙氟代脫氧葡萄糖代謝升高(SUVmax=10.1，左側(cè)肩周)，全身骨質(zhì)代謝增高，免疫性疾病待排(圖1)。右前臂腫塊病理：脂肪壞死伴炎性肉芽腫形成(圖2)。診斷：結(jié)節(jié)性脂膜炎(皮膚型)，胃潰瘍并出血，2型糖尿病。入院后先后予雙氯芬酸鈉止痛，并予復(fù)方倍他米松注射液7 mg肌內(nèi)注射，手足背腫痛稍緩解；后予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注。1 d后患者出現(xiàn)解暗紅血便800 ml，急查大便隱血(++)，不排除結(jié)節(jié)性脂膜炎累及消化系統(tǒng)，遂停甲潑尼龍，同時(shí)止血、抑酸、輸血對(duì)癥支持，無活動(dòng)性出血。復(fù)查大便常規(guī)正常，排除禁忌后予英夫利昔單抗(200 mg/次靜脈滴注)，首次應(yīng)用后分別在第2、6、14、22、30周給藥，共6次)靜脈滴注，并聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg口服、1次/周。期間復(fù)查ESR、CRP逐漸恢復(fù)正常(ESR 13 mm/1 h，CRP 4.3 mg/L)正常，皮下結(jié)節(jié)消失。隨訪1年，病情平穩(wěn)。距離最后一次應(yīng)用英夫利昔單抗1年后，患者出現(xiàn)左下肢腫痛，無發(fā)熱、皮下結(jié)節(jié)，血小板計(jì)數(shù)425×109/L，ESR69 mm/1 h，CRP54.6 mg/L，皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白25 mg、每周2次，聯(lián)合甲潑尼龍片8 mg/d。復(fù)查血常規(guī)、ESR和CRP再次恢復(fù)正常，左下肢腫痛癥狀緩解。治療約5個(gè)月，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白減量為25 mg、每2周1次，甲潑尼龍片4 mg/d，沙利度胺每晚50 mg維持，并繼續(xù)隨訪。

討　　論

NP是一種特發(fā)性慢性小葉性脂膜炎，病因至今不明，可能與感染因素、脂肪代謝障礙和自身免疫等相關(guān)。該疾病好發(fā)于30～50歲女性，皮損常發(fā)臀部和下肢，其特點(diǎn)是皮下結(jié)節(jié)或斑塊可成批出現(xiàn)，有觸痛或自發(fā)疼痛，組織學(xué)以小葉性脂膜炎為主，皮膚結(jié)節(jié)活檢組織病理學(xué)是診斷該病的主要依據(jù)。

NP診斷是排他性診斷，本例最顯著特征在于誤診為痛風(fēng)的鑒別診斷意義。首先，患者有痛風(fēng)史5年，因有反復(fù)單關(guān)節(jié)紅腫熱痛，活動(dòng)受限，且有2型糖尿病病史，治療5年中一直考慮痛風(fēng)并按其治療，但細(xì)觀察發(fā)作部位和受累關(guān)節(jié)，并未有第一跖趾、跗骨關(guān)節(jié)等痛風(fēng)的典型發(fā)作部位，查體也未見耳輪等部位痛風(fēng)石；其次，患者血尿酸從未高于臨界值，但因急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)血尿酸可完全正常；除急性關(guān)節(jié)疼痛發(fā)作類似痛風(fēng)外，皮下結(jié)節(jié)也可見痛風(fēng)，且非甾體抗炎藥有效，易誤診為痛風(fēng)。痛風(fēng)皮下結(jié)節(jié)部位(以耳廓、關(guān)節(jié)區(qū)為主)和外觀與NP存在差別，本例查體發(fā)現(xiàn)上肢、右前臂和腰部結(jié)節(jié)均為非痛風(fēng)結(jié)節(jié)，詳細(xì)甄別至關(guān)重要，這也是組織活檢診斷的突破口。最后，NP不同于系統(tǒng)性血管炎和皮膚型血管炎，它是一種炎癥性疾??；而痛風(fēng)為單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，屬異物性關(guān)節(jié)病，觸發(fā)的固有免疫放大導(dǎo)致的炎性反應(yīng)，有自限性，和NP的病理檢查完全不同。本患者最后經(jīng)組織病理學(xué)確診為NP。White和Winkelmann[2]回顧30例初診為NP的患者資料，發(fā)現(xiàn)其起病表現(xiàn)多為結(jié)節(jié)紅斑和血栓性靜脈炎，追蹤隨訪證實(shí)診斷并非NP。有報(bào)道提出，由于實(shí)驗(yàn)室檢測手段的改進(jìn)、界定皮下脂肪影響導(dǎo)致初診為NP的患者需進(jìn)一步查找潛在的原因并積極隨訪[3]。故對(duì)診斷為NP的患者仍需積極查找潛在原因。

NP治療非特異，基本原則是去除誘因。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療原發(fā)病，常為多種藥物聯(lián)合治療。已有免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A[4-5]、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯/驍悉[6]和沙利度胺[7]成功治療NP患者的報(bào)道。本例患者入院有消化道出血、消化性潰瘍、2型糖尿病，限制激素的持續(xù)應(yīng)用，選擇英夫利昔單抗明顯緩解癥狀。生物制劑腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-ɑ抑制劑依那西普被證明治療有效[8]，特別是英夫利昔單抗對(duì)NP誘導(dǎo)緩解和維持治療取得了顯著療效[9-10]。英夫利昔單抗反應(yīng)良好主要基于以下理由：(1)TNF主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌表達(dá)，而分泌的TNF促成了脂膜炎發(fā)生的起始階段；(2)TNF高親和力受體表達(dá)在諸如脂肪組織、肝臟和肌肉等許多組織中，尤以皮膚、肺部最高；(3)T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答引起的自身免疫機(jī)制在NP起重要作用。英夫利昔單抗對(duì)趨化和黏附中性粒細(xì)胞作用的促炎細(xì)胞因子具有抑制功能[8]。

自1925年NP疾病命名以來，國內(nèi)外文獻(xiàn)已報(bào)道許多案例，而本例報(bào)道的特征之一是起病不典型NP被誤診痛風(fēng)5年，這值得反思和警惕；特征之二在于除常規(guī)的免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解外，國內(nèi)首次報(bào)道用單克隆抗體——英夫利昔單抗治療NP，且反應(yīng)良好，提示治療新辟徑，也是對(duì)諸如抗TNF-ɑ抑制劑等生物制劑提出新挑戰(zhàn)，很值得進(jìn)一步深究本病的發(fā)生機(jī)理。此外，該案也為后續(xù)的病例研究提供臨床依據(jù)。

(本文圖1、2見封三)

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