脊柱關(guān)節(jié)炎并發(fā)大動(dòng)脈炎1例

武加標(biāo)，任　敏，徐　霞，趙東寶#

(江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇常州 213002)

大動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis，TA)是少見累及主動(dòng)脈及其分支的慢性非特異性系統(tǒng)性血管炎，迄今病因不清。脊柱關(guān)節(jié)炎(Spondyloarthropathies，SpA)為具有特定的病理生理、臨床、放射學(xué)和遺傳特征，炎性腰背痛伴或不伴外周關(guān)節(jié)炎的一組具有相似特點(diǎn)、相互關(guān)聯(lián)的多系統(tǒng)炎性疾病。TA并發(fā)SpA罕見但有非常有意義，現(xiàn)報(bào)道第二軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院1例患者如下。

臨床資料

患者女，20歲，因反復(fù)腰骶部、左膝疼痛9個(gè)月，發(fā)熱20余天入院。9個(gè)月前，患者出現(xiàn)腰骶部疼痛，伴晨僵，活動(dòng)后緩解，休息后加重，漸出現(xiàn)左膝關(guān)節(jié)腫痛，活動(dòng)受限。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27陽性，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 92 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP) 62.6 mg/L。左膝關(guān)節(jié)MRI提示左膝關(guān)節(jié)積液伴有炎性反應(yīng)，骶髂關(guān)節(jié)MRI提示左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎(圖1A)。診斷為SpA，給予柳氮磺吡啶(4片，2次/d)和注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(25mg皮下注射，每周2次)規(guī)律治療。7個(gè)月前，腰骶部疼痛稍有改善，但左膝關(guān)節(jié)酸痛未緩解，且ESR、CRP下降不明顯，繼續(xù)規(guī)律應(yīng)用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白。20 d前，患者出現(xiàn)干咳，伴低熱，夜間盜汗；實(shí)驗(yàn)室檢查示ESR、CRP增高，T-SPOT.TB陰性，反復(fù)痰找抗酸桿菌陰性；胸部CT檢查：左下肺輕度感染。外院考慮診斷為肺部感染，停用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，予抗感染治療。患者體溫平穩(wěn)，但左膝關(guān)節(jié)仍酸痛。遂再次就診。

入院體格檢查：右上肢血壓150/90 mm Hg，左側(cè)血壓未測(cè)及，左鎖骨下可聞及吹風(fēng)樣雜音，左膝關(guān)節(jié)壓痛陽性，局部皮溫不高，活動(dòng)無受限；左“4”字試驗(yàn)陽性；余未見陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.82×109/L，血紅蛋白90 g/L，血小板計(jì)數(shù) 433×109/L；ESR 90 mm/1 h，CRP 171 mg/L；HLA-B27陽性；IgA 7.18 g/L(↑)，C3 1.73 g/L(↑)，白介素-6 26.20 pg/ml(↑)；抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)譜均正常。骶髂關(guān)節(jié)CT提示左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎(圖2)，骶髂關(guān)節(jié)MRI未見明顯異常(圖1B)，全主動(dòng)脈CTA提示左側(cè)頸總動(dòng)脈及左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈，腹主動(dòng)脈及左腎動(dòng)脈改變，符合大動(dòng)脈炎(圖3)。PET/CT：(1)主動(dòng)脈弓及其弓上分支管壁增厚，代謝輕度增高，右肺上葉后段少許炎癥；(2)鼻咽部增厚伴有代謝增高，考慮炎性可能，雙側(cè)篩竇炎癥，雙側(cè)頸部炎性小淋巴結(jié)；(3)右側(cè)卵巢囊腫，盆腔少量積液(圖4)。診斷：大動(dòng)脈炎(廣泛型)，脊柱關(guān)節(jié)炎。給予甲潑尼龍60 mg/d應(yīng)用7 d，隨后改為甲潑尼龍40 mg、1次/d口服，并予環(huán)磷酰胺0.8 g沖擊，復(fù)查ESR 78 mm/1 h，CRP 12.9 mg/L。截止投稿時(shí)間，患者接受第4次環(huán)磷酰胺沖擊治療，劑量達(dá)3.8 g，ESR 18 mm/1 h，CRP 3.2 mg/L，關(guān)節(jié)酸痛癥狀稍緩解，右上肢血壓138/78 mm Hg，左側(cè)血壓未測(cè)及，左側(cè)橈動(dòng)脈未觸及。

討　　論

TA和SpA均為慢性炎癥性疾病，至今病因均不清。TA的發(fā)病與細(xì)胞免疫為主[1]，很少與自身免疫性疾病有關(guān)，并發(fā)SpA國內(nèi)僅檢索到北京協(xié)和醫(yī)院的報(bào)道[2]。

本例患者就診時(shí)有炎癥表現(xiàn)和腰背痛，HLA-B27陽性，CRP增高，關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，MRI提示骶髂關(guān)節(jié)炎。符合2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)工作組(Assessments of SpondyloArthritis International Society，ASAS)推薦的中軸型SpA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。然而有意義的是，患者經(jīng)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療后癥狀曾一度緩解，影像學(xué)檢查有改善，但ESR、CRP下降不明顯；隨后出現(xiàn)發(fā)熱，ESR、CRP持續(xù)升高，查T-SPOT.TB、痰培養(yǎng)和胸部CT排除肺結(jié)核可能，經(jīng)PET/CT和主動(dòng)脈CTA明確診斷為TA并發(fā)SpA。

TA相關(guān)性SpA已有報(bào)道[4-7]，這些病例的年齡為15～55歲，女性多于男性(6∶1)，相比強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)而言，TA并發(fā)SpA更易出現(xiàn)在女性患者。TA并發(fā)SpA患者大多HLA-B27陽性，SpA先于TA診斷。雖病例較少不足以證明TA和SpA之間有明顯的關(guān)系，但兩者之間的關(guān)聯(lián)并非偶然[6-7]，從1961年首次報(bào)道4例開始，迄今共能檢索到27例報(bào)道[8]。目前，雖然機(jī)制不清，但有研究指出，兩者有共同的病因和發(fā)病機(jī)制，即基于主動(dòng)脈和骨骼附著點(diǎn)炎之間具有抗原同源性發(fā)生了分子模擬；且TA可能基于SpA感染作為誘因?qū)е碌拿庖弋惓?；另外，SpA累及主動(dòng)脈炎及其主瓣膜病和TA的關(guān)節(jié)累及也提示兩種疾病之間有聯(lián)系[9]。本例患者也表現(xiàn)為SpA先發(fā)生，應(yīng)用過生物制劑注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后出現(xiàn)TA。

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-ɑ抑制劑治療復(fù)發(fā)性或難治性TA被證明有效。Comarmond等[10]用TNF-ɑ抑制劑治療難治性TA，盡管有20%的病例發(fā)生不良反應(yīng)(主要是感染)，但總體證明有效，可使95%的患者改善，37%的情況下持續(xù)完全緩解，53.5%患者部分緩解。

本例特征是TA發(fā)生在應(yīng)用TNF-ɑ治療過程中，以往亦有類似案例報(bào)告[11]。Mariani等[11]報(bào)道的其中1例患者是在應(yīng)用英夫利昔單抗治療克羅恩病過程中發(fā)生了TA。也有TNF-ɑ治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過程中發(fā)生2例巨細(xì)胞動(dòng)脈炎。這些病例提示，TNF-ɑ拮抗劑可能誘導(dǎo)自相矛盾的效應(yīng)，一方面對(duì)于TNF-ɑ拮抗劑可有效治療難治性或復(fù)發(fā)性TA，另一方面TA的發(fā)生可由于注射TNF-ɑ抑制劑過程中誘發(fā)，阻斷TNF-ɑ的產(chǎn)生可導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡促成血管炎的發(fā)生。已報(bào)道它們的發(fā)生可能與遺傳易感性相關(guān)，具體的原因和機(jī)制需進(jìn)一步探討。

一旦大動(dòng)脈炎的診斷成立，下一步的尋找原因則更具有挑戰(zhàn)性，尤其值得警惕的以TNF-ɑ為主要靶向生物制劑治療SpA過程中，因AS相關(guān)主動(dòng)脈炎、伴隨的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎，TA或者TNF-ɑ抑制劑矛盾效應(yīng)，TA的一線治療還是大劑量激素，至于TNF-ɑ的減停抑或治療的中斷筆者認(rèn)為需個(gè)體化方案。

本病例實(shí)屬罕見，此報(bào)道對(duì)研究TA相關(guān)SpA可提供進(jìn)一步證據(jù)。同時(shí)提醒，在臨床工作中需要警惕SpA的年輕女性出現(xiàn)周身不定的疼痛伴有發(fā)熱(不穩(wěn)定發(fā)熱可自行緩解)、貧血、ESR和CRP升高，尚不能用疾病本身解釋或應(yīng)用生物制劑過中出現(xiàn)ESR未降反升時(shí)需進(jìn)一步查因，以避免漏診和誤診。

(本文圖1見插頁Ⅴ，圖2～4見插頁Ⅵ)

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