老年甲狀腺癌的診斷和治療進展

張金蘋

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老年甲狀腺癌的診斷和治療進展

張金蘋

（中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029）

老年甲狀腺癌有發(fā)病率高、惡性程度大、預后差的特點。因此，需要依靠先進的檢查手段，明確其臨床及病理特點。手術(shù)治療是老年甲狀腺癌的主要治療方式。應(yīng)在術(shù)前及術(shù)后準確評估患者的狀況，正確地根據(jù)其病理類型和病灶浸潤程度制定手術(shù)方案及其他治療方案，制定適宜的個體化治療目標，以提高患者的生活質(zhì)量。

老年人；甲狀腺癌；診斷；治療

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是目前增長最快的實體腫瘤之一[1]，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。預計到2030年，甲狀腺癌會上升至女性惡性腫瘤的第2位，男性惡性腫瘤的第3位[2]。老年甲狀腺癌的發(fā)病率占同期甲狀腺癌總發(fā)病率的14.2%～20.6%[3?6]，我國已逐步進入老齡化社會，老年甲狀腺癌的發(fā)病率也隨著老年人口的增長而增加。甲狀腺癌不僅對老年人的生命和生活質(zhì)量會產(chǎn)生嚴重影響，也會給患者帶來巨大的經(jīng)濟負擔。因此，老年甲狀腺癌的診斷和治療一直備受關(guān)注。本文就其在診治方面的一些研究進展進行探討，以便為臨床工作提供有益的線索。

1 老年甲狀腺癌的發(fā)病特點

甲狀腺癌的病理組織學類型包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌及未分化癌4大類。其中，乳頭狀癌和濾泡狀癌又被稱為分化型甲狀腺癌，其進展緩慢，近似良性病程，10年生存率很高。而未分化癌則為甲狀腺癌中惡性程度最高的一種，多見于年老體弱者，其生長快，早期即可發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移，預后差。髓樣癌的預后介于分化型甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌之間，10年生存率差異較大，平均在50%～90%之間。

與非老年患者相比，老年甲狀腺癌患者有著明顯不同的發(fā)病特點，包括病理類型和生物學行為上惡性程度高、預后差等[7]。對所有甲狀腺癌的病理組織學類型進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)＞90%都是預后較好的分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌和濾泡狀癌），髓樣癌及未分化癌比例較低。但是，對老年甲狀腺癌的病理組織學類型進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，濾泡狀癌及未分化癌比例較高，而分化比較好的乳頭狀癌比例下降[8]。有研究發(fā)現(xiàn)[9,10]，在＞60歲的老年甲狀腺癌患者中，各種分化型甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的比例＜50%，剩余腫瘤大部分為未分化癌。可見，老年甲狀腺癌有明顯的年齡化特點，隨著年齡的增長惡性度逐步增高。

據(jù)統(tǒng)計，美國2000～2003年甲狀腺癌的平均死亡年齡為73歲，在因甲狀腺癌而死亡的患者中：65～74歲之間的占24%；≥75歲的占到47%[11]。可見，年齡是影響甲狀腺癌預后的一個重要因素。老年患者基礎(chǔ)疾病多且重，也是導致其死亡率增加的影響因素。

2 老年甲狀腺癌的診斷

2.1 甲狀腺超聲檢查

目前，隨著超聲診斷技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率不斷增加，甲狀腺癌的早期診斷水平也明顯得以提高。大量研究表明，低回聲、邊界不清、形狀不規(guī)則、縱橫比≥1、微小鈣化、結(jié)節(jié)內(nèi)部血流信號豐富均為甲狀腺癌的潛在預測因子[12?14]，被認為是甲狀腺結(jié)節(jié)提示惡性可能的超聲特征。常規(guī)超聲診斷甲狀腺癌的敏感度與特異度差異很大，考慮可能與預測因子納入的多少有關(guān)。因此，單憑借常規(guī)超聲診斷甲狀腺癌，誤診率和漏診率較高。近年來，彈性超聲和甲狀腺結(jié)節(jié)超聲造影技術(shù)在評估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性中的應(yīng)用日益增多。報道顯示，應(yīng)用甲狀腺結(jié)節(jié)超聲造影診斷甲狀腺癌的敏感度和特異度可分別達到86.9%和91.4%[15]；應(yīng)用彈性超聲成像技術(shù)診斷甲狀腺癌的敏感度和特異度可分別達到90.91%和76.47%[16]。均優(yōu)于常規(guī)超聲，但其臨床價值仍有待進一步研究。

2.2 甲狀腺核素顯像

甲狀腺核素顯像具有敏感度高、特異度差的特點，且受顯像儀分辨率所限。甲狀腺核素顯像適用于評估直徑＞1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)。通過甲狀腺對核素攝取能力的高低判斷病變的性質(zhì)。甲狀腺結(jié)節(jié)伴有血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）降低時，核素顯像可判定結(jié)節(jié)是否有自主攝取功能。熱結(jié)節(jié)絕大部分為良性，但亦有1%惡性可能，即便是冷結(jié)節(jié)，也只有5%～10%為甲狀腺癌。近30年間，微小癌（直徑≤1cm）的發(fā)病率呈直線上升趨勢，而甲狀腺核素顯像很難發(fā)現(xiàn)直徑≤1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，因此不能將甲狀腺核素顯像作為常規(guī)判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的檢查手段。

2.3 其他影像學方法

CT與MRI是常用的影像學方法，但是二者在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷方面并不優(yōu)于甲狀腺超聲[17]。MRI對鈣化不靈敏，而鈣化又是甲狀腺癌的重要特征，且MRI檢測費用較高，這些缺陷限制了MRI診斷的準確率及其在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中的推廣應(yīng)用。CT掃描在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性上雖然較弱，但其可以清晰地顯示甲狀腺的解剖形態(tài)以及甲狀腺與周圍組織的關(guān)系。因此在甲狀腺癌擬行手術(shù)前可行頸部CT檢查，以顯示結(jié)節(jié)與周圍組織解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，尋找可疑淋巴結(jié)，協(xié)助制定手術(shù)方案。

2.4 甲狀腺細針穿刺活檢

自20世紀80年代起，甲狀腺細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）即在歐美廣泛應(yīng)用于臨床。該方法操作簡單、易行、創(chuàng)傷小，是甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的金標準，可以大大減少不必要的手術(shù)和死亡風險。據(jù)報道[18]，F(xiàn)NAB診斷甲狀腺癌的敏感度為83%，特異度為92%，假陽性率和假陰性率均為5%。總體而言，有經(jīng)驗的穿刺和細胞學檢查可使其準確性達到95%[19]。中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科也總結(jié)了2005～2009年間使用FNAB診斷甲狀腺癌的符合率，結(jié)果為94.1%[20]。

盡管如此，仍有20%～25%的甲狀腺結(jié)節(jié)不能確定良惡性[21]。近年來，隨著分子生物技術(shù)的進展，將FNAB所得標本的分子標志物（如：BRAF基因）作為對FNAB結(jié)果的輔助診斷，特別是在明確穿刺結(jié)果為“可疑惡性或濾泡性病變”的診斷中起到了很大的作用[22]。BRAF基因突變是甲狀腺乳頭狀癌中最常見、最具特異性的遺傳突變，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，可見于35%～70%的典型甲狀腺乳頭狀癌患者。FNAB聯(lián)合BRAF基因檢測，可以大大提高甲狀腺癌的檢出率，部分彌補了單純FNAB診斷的不足。

3 老年甲狀腺癌的治療和隨訪

3.1 手術(shù)治療

對于分化型甲狀腺癌，《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》（2012年）[23]中指出，治療的方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療和TSH抑制治療。其中手術(shù)治療仍是最主要的治療手段，且直接影響其后續(xù)治療和隨訪，并與預后密切相關(guān)。老年甲狀腺癌往往發(fā)現(xiàn)較晚，就診時多屬中晚期。與普通人群所患的甲狀腺癌相比，老年甲狀腺癌原發(fā)灶更大，癌灶侵犯包膜和血管、向遠處轉(zhuǎn)移以及手術(shù)后復發(fā)的可能性更大。因此，老年甲狀腺癌患者應(yīng)在身體狀況允許的情況下，盡量積極的配合治療，選擇性地選取甲狀腺全切手術(shù)，可以減少癌灶的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高生存率，從而更有利于術(shù)后131I治療。對于有遠處轉(zhuǎn)移的患者，在術(shù)后采取同位素治療或者局部放療，亦能取得滿意療效。

未分化癌惡性程度高，中位存活時間為5個月，臨床上對其診治尚缺少足夠的經(jīng)驗和證據(jù)。依據(jù)美國甲狀腺聯(lián)合會（ATA）判定的《甲狀腺未分化癌診治指南》（2012年）推薦，對于此類患者，應(yīng)積極評估患者的總體健康狀態(tài)和腫瘤的TNM分期，并充分了解患者的意愿后，最后確立治療目標（積極治療或是姑息治療）。

髓樣癌相對較少見[24]，易在早期侵犯局部淋巴結(jié)，并易向肺、骨和肝等遠處轉(zhuǎn)移，其5年生存率為25%，預后介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間。治療方案仍以手術(shù)治療為首選，但對于晚期髓樣癌，外科手術(shù)難以將其徹底切除，且其對常規(guī)的放化療不敏感。靶向藥物治療有望為晚期髓樣癌開辟新的治療前景。

3.2 術(shù)后131I治療

對于高危甲狀腺癌患者術(shù)后應(yīng)進行放射性131I治療，以減少癌灶轉(zhuǎn)移和復發(fā)概率。而對于低?；颊卟⒉煌扑]此法。術(shù)后131I治療包含兩個層次：一是采用131I治療清除術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡稱“清甲”；二是采用131I治療清除手術(shù)不能切除的轉(zhuǎn)移灶，簡稱“清灶”。

對于侵襲性的分化型甲狀腺癌：外照射治療降低復發(fā)率的作用尚不明確，不建議常規(guī)使用；同時，因此型甲狀腺癌對化療藥物不敏感，僅將化療作為姑息治療或其他治療手段無效后的嘗試治療[23]。

3.3 術(shù)后TSH抑制治療

分化型甲狀腺癌患者術(shù)后應(yīng)給予甲狀腺激素治療，一方面可以補充術(shù)后患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面可以抑制腫瘤細胞生長，對抑制腺體增生、癌灶復發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展有重要作用[25]。TSH抑制水平與腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡的關(guān)系密切，對于高?；颊撸@種關(guān)聯(lián)性更加密切。但對于老年甲狀腺癌患者，應(yīng)權(quán)衡腫瘤與身體其他功能情況（例如：應(yīng)考慮到心臟負荷及骨質(zhì)疏松等），給予恰當?shù)募谞钕偌に亓浚悦鈱е禄颊咭蛐难芟嚓P(guān)事件住院和死亡的風險增高。因此，對于老年人要全面分析甲狀腺癌的危險因素，并評估其分期狀況，而后再決定其TSH的控制程度。老年人在TSH抑制治療的副作用風險分層中屬高危人群，因此，在術(shù)后1年應(yīng)根據(jù)復發(fā)危險度決定TSH的控制程度：對于中高?；颊?，需將TSH控制在＜0.1mU/L；對于低?；颊?，則可放寬TSH至0.5～1.0mU/L（因各實驗室的TSH正常參考范圍下限不同而異）。總之，TSH抑制治療的最佳目標值應(yīng)既能降低腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移及相關(guān)死亡，又能減少外源甲狀腺素過多的副作用、提高生活質(zhì)量。

3.4 隨訪

對于分化型甲狀腺癌，大多數(shù)預后良好、死亡率低。但是，仍有30%的患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，且其中2/3發(fā)生于手術(shù)后的10年內(nèi)。有術(shù)后復發(fā)并有遠處轉(zhuǎn)移者預后較差，故對于分化型甲狀腺癌患者應(yīng)進行長期隨訪和TSH抑制治療效果的監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移。

對于未分化癌，患者在完成初始治療后，如沒有臨床疾病的證據(jù)，則應(yīng)該在6～12個月內(nèi)，每l～3個月進行1次腦、頸部、胸腹部、盆腔的橫斷面成像檢查，之后1年，每4～6個月檢查1次。其他的影像學檢查是否需要應(yīng)根據(jù)隨訪中出現(xiàn)的特定癥狀而定。如果在隨訪的2年內(nèi)，橫斷面檢查未發(fā)現(xiàn)有復發(fā)的證據(jù)，則可在之后的2～3年，每6～12個月進行1次橫斷面成像檢查[26]。

對于甲狀腺髓樣癌，患者應(yīng)盡量進行規(guī)范的手術(shù)治療，術(shù)后也要定期復查血清降鈣素和癌胚抗原，有助于監(jiān)測腫瘤有無復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。

總之，老年甲狀腺癌有其自身的臨床特點，診斷時應(yīng)積極采取FNAB，并聯(lián)合分子診斷技術(shù)，有助于明確其病理類型。臨床及病理特點是老年甲狀腺癌治療和預測預后的關(guān)鍵因素。目前老年甲狀腺癌的主要治療方式仍是手術(shù)切除。應(yīng)在術(shù)前準確評估患者的自身狀況，正確地根據(jù)其病理類型和病灶浸潤程度選擇手術(shù)方式，這對患者的預后具有重要的意義。術(shù)后應(yīng)根據(jù)手術(shù)情況，適當選取同位素治療，并積極給予內(nèi)分泌治療，根據(jù)雙風險評估原則調(diào)整治療劑量，制定適宜的個體化治療目標，以提高患者的生存率。

[1] Nix P, Nicolaides A, Coatesworth AP. Thyroid cancer review 1: presentation and investigation of thyroid cancer[J]. Int J Clin Pract, 2005, 59(11): 1340?1344.

[2] Rahib L, Smith BD, Aizenberg R,. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States[J]. Cancer Res, 2014, 74(11): 2913?2921.

[3] Rukhman N, Silverberg A. Thyroid cancer in older men[J]. Aging Male, 2011, 14(2): 91?98.

[4] Xu J, Zeng XJ, Mo LG. Clinicopathological analysis of 40 elder patients with thyroid carcinoma[J]. Chin J Gen Surg, 2000, 9(6): 495?497. [許 堅, 曾先捷, 莫立根. 老年甲狀腺癌40例臨床及病理分析[J]. 中國普通外科雜志, 2000, 9(6): 495?497.]

[5] Deng J. Clinical analysis of thyroid carcinoma in 30 senile patients[J]. Appl J Gen Pract, 2006, 4(2): 136?137. [鄧 軍. 老年人甲狀腺癌30例臨床分析[J]. 實用全科醫(yī)學, 2006, 4(2): 136?137.]

[6] Li XJ, Yu SZ, Sun RM. Clinical analysis of thyroid carcinoma in 30 aged patients[J]. Henan J Oncol, 2001, 14(5): 348?349. [李曉江, 于淑珍, 孫瑞梅. 老年人甲狀腺癌30例臨床分析[J]. 河南腫瘤學雜志, 2001, 14(5): 348?349.]

[7] van Tol KM, de Vries EG, Dullaart RP,. Differentiated thyroid carcinoma in the elderly[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2001, 38(1): 79?91.

[8] Coburn MC, Wanebo HJ. Age correlates with increased frequency of high risk factors in elderly patients with thyroid cancer[J]. Am J Surg, 1995, 170(5): 471?475.

[9] Li J, Zhang RB, Shang DH,. Analysis of 34 elder patients with thyroid carcinoma[J]. J Pract Oncol, 2002, 16(4): 265?267. [李 軍, 張茹斌, 商道輝, 等. 老年人甲狀腺癌34例分析[J]. 實用腫瘤學雜志, 2002, 16(4): 265?267.]

[10] Shen MP. Diagnosis and treatment of thyroid cancer in the elderly[J]. Pract Geriatr, 2008, 22(4): 249?251. [沈美萍. 老年甲狀腺癌診治進展[J]. 實用老年醫(yī)學, 2008, 22(4): 249?251.]

[11] Scott AM. Thyroid cancer in adults[J]. Radiol Technol, 2009, 80(3): 241?261.

[12] Kin DW, Lee EJ, In HS,. Sonographic differentiation of partially cystic thyroid nodules: a prospective study[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(10): 1961?1966.

[13] Lee MJ, Kim EK, Kwak JY,. Partially cystic thyroid nodules on ultrasound: probability of malignancy and sonographic differentiation[J]. Thyroid, 2009, 19(4): 341?346.

[14] Moon WJ, Beak JH, Jung SL,. Ultrasonography and the ultrasound-based management of thyroid nodules: consensus statement and recommendations[J]. Korean J Radiol, 2011, 12(1): 1?14.

[15] Shi XC, Tang SS, Yu HW. Contrast-enhanced ultrasonography in diagnosis of benign thyroid nodules: a meta-analysis[J]. Chin J Med Imaging Techn, 2015, 31(3): 355?358. [石曉辰, 唐少珊, 于宏偉. 超聲造影診斷良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)Meta分析[J]. 中國醫(yī)學影像技術(shù), 2015, 31(3): 355?358.]

[16] Liu F, Xiao Y. Ultrasonic elastography in differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules[J]. Chin J Med Imaging Techn, 2010, 26(6): 1028?1030. [劉 芳, 肖 螢. 超聲彈性成像鑒別良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)[J]. 中國醫(yī)學影像技術(shù), 2010, 26(6): 1028?1030.]

[17] Shetty SK, Maher MM, Hahn PF,. Significance of incidental thyroid lesions detected on CT: correlation among CT, sonography, and pathology[J]. Am J Roentgenol, 2006, 187: 1349?1356.

[18] Carmeci C, Jeffrey RB, McDougall IR,. Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid masses[J]. Thyroid, 1998, 8: 283?289.

[19] Shi BY, Zhao Y. Fine needle aspiration cytology of thyroid and evaluation of its clinical application[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2004, 20(2): 180?182. [施秉銀, 趙 媛. 甲狀腺細針抽吸細胞學檢查及臨床應(yīng)用評價[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2004, 20(2): 180?182.]

[20] Cai XP, Wang Y, Yang ZJ,. Fine-needle aspiration of thyroid: an analysis of 1201 patients with clinical and cytopathological results[J]. J Int Endocrinol Metab , 2010, 30(1): 12?18. [蔡曉頻, 王 瑤, 楊兆軍, 等. 1201例患者甲狀腺細針穿刺臨床病理分析[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2010, 30(1): 12?18.]

[21] Cibas ES, Ali SZ, NCI Thyroid FNA State of the Science Conference. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology[J]. Am J Clin Pathol, 2009, 132(5): 658?665.

[22] Dong S, Chang C. The progress of research in ultrasound guided fine-needle aspiration biopsy[J]. Chin J Med Ultrasound(Electron Ed), 2013, 10(6): 433?436. [董 舒, 常 才. 超聲引導下甲狀腺細針穿刺活檢的研究與進展[J]. 中華醫(yī)學超聲雜志(電子版), 2013, 10(6): 433?436.]

[23] Chinese Society of Endocrinology of Chinese Medical Association (CMA), Endocrine Group of Chinese Surgery Society of CMA, Professional Committee of the Head and Neck Cancer of Chinese Anti-cancer Society,. Guidelines for Diagnosis and Treatment of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer[J]. Chin J Endocrinol Metab, 2012, 28(10): 779?797. [中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會, 中華醫(yī)學會外科學分會內(nèi)分泌學組, 中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會, 等. 甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(10): 779?797.]

[24] Roman S, Mehta P, Sosa JA. Medullary thyroid cancer: early detection and novel treatments[J]. Curr Opin Oncol, 2009, 21(1): 5?10.

[25] Brabant G. Thyrotropin suppressive therapy in thyroid carcinoma: what are the targets[J]? J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(4): 1167?1169.

[26] Smallridge RC, Ain KB, Asa SL,. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer[J]. Thyroid, 2012, 22(11): 1104?1139.

（編輯: 呂青遠）

Progress in the diagnosis and treatment of thyroid cancer in the elderly

ZHANG Jin-Ping

(Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Thyroid cancer in the elderly people is characterized by high incidence, high malignancy, and poor prognosis. Thus, it is of necessity to employ advanced detection method and clarify its clinical and pathological characteristics. Surgical therapy is the main treatment for senile thyroid cancer. Physicians should accurately assess the patient’s condition pre- and post-operatively, correctly make surgical planning and other treatment strategy based on the pathological types and tumor invasion, and then develop appropriate individualized therapy goal to improve the life quality of patients.

aged; thyroid cancer; diagnosis; therapy

R581; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.167

2015?08?17;

2015?08?25

張金蘋, E-mail: ppzhang74@163.com