老年甲狀腺功能減退癥的治療

蔡曉頻，邢小燕

老年甲狀腺功能減退癥的治療

蔡曉頻*，邢小燕

（中日友好醫(yī)院內分泌科，北京 100029）

老年甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是常見的內分泌疾病，尤其常見于老年女性。由于其起病隱匿，甲減癥狀與機體老化表現(xiàn)相似，臨床易于漏診。甲減最常見病因是自身免疫性甲狀腺炎。老年患者伴隨疾病多、合并用藥多，因此老年甲減的診斷和治療具有一定的特殊性。老年甲減的首選藥物是左甲狀腺素鈉（L-T4），服用時要從小劑量起始，而后緩慢增加劑量，調整用藥期間應密切監(jiān)測甲狀腺功能，劑量穩(wěn)定后定期監(jiān)測甲狀腺功能。對于老年亞臨床甲減患者是否需要治療尚存爭議。

老年人；甲狀腺功能減退癥；治療

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）簡稱“甲減”，是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足而導致的全身代謝減低綜合征。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對老年人的定義為≥65周歲的人群。甲減在老年人群中較為常見，但癥狀無明顯特異性，且老年人伴隨疾病較多，可能服用一些間接干擾甲狀腺功能或甲狀腺激素代謝的藥物，因此老年甲減的診斷和治療具有一定的特殊性。

1 流行病學

甲減的總患病率為1%左右，且隨年齡的增加呈上升趨勢，女性較男性多見（男女比例約為1∶5）。甲減在碘富集區(qū)的發(fā)病率要高于碘缺乏區(qū)，且年齡增加對促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的影響也同當?shù)氐牡鉅I養(yǎng)狀況有關[1]：在碘缺乏區(qū)TSH隨年齡增加而下降；而在碘富集區(qū)TSH隨年齡增加而升高[2]。從甲減的發(fā)病年齡來看，老年人要多于青年人。臨床中關于老年甲減的報道并不少見，但對于老年甲減患病率的研究結果各報道并不一致，這可能與不同研究人群、研究地區(qū)碘營養(yǎng)狀況以及診斷甲減所采用TSH和游離T4（free thyroxine 4，F(xiàn)T4）的數(shù)值切點等因素的差異有關[3,4]。

2 對心血管的危害

甲狀腺激素水平直接影響心臟和外周血管系統(tǒng)，它可以增加心肌收縮力、提高心率、擴張外周動脈和增加心輸出量。甲減可導致心血管疾病的發(fā)生，并使原有疾病加重，其機制主要包括：（1）降低心肌肌漿網Ca2+-ATP酶活性，使舒張期Ca2+再攝取減少，引起左心室舒張功能紊亂[5]；（2）減少肝臟低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）受體，使膽固醇清除率和膽固醇7α羥化酶活性下降，從而使膽固醇降解減少，導致高膽固醇血癥[6]；（3）引起全身血管阻力增加；（4）引起血管內皮功能紊亂。老年人群本身患動脈粥樣硬化風險增高，因此老年甲減導致或加重心血管疾病的風險更大。

3 病 因

甲減按病變部位分為原發(fā)性甲減和中樞性甲減。老年甲減最常見的病因是自身免疫性甲狀腺炎，其次是甲亢治療后發(fā)生的甲減（包括甲狀腺手術治療和放射性碘治療）[7]。此外，碘過量所致的甲減更常見于老年人，可能是由于老年人暴露于含碘的藥物（如胺碘酮或碘造影劑）機會更多所致[8,9]。老年甲減的其他較為少見病因還包括亞急性甲狀腺炎、頭頸部放療以及中樞性甲減[10]。隨著甲狀腺癌發(fā)病率的逐年增加，甲狀腺癌手術后所致的甲減發(fā)病率也呈現(xiàn)增加的趨勢。

4 診 斷

老年甲減起病隱匿、病程進展緩慢。患者可以表現(xiàn)為乏力、反應遲鈍、頭暈、耳聾、聲音嘶啞、抑郁、共濟失調、皮膚干燥和便秘等機體老化的正?，F(xiàn)象，而典型甲減癥狀（如怕冷和體質量增加）可能較為少見，以致許多患者首診并未選擇內分泌科。老年患者本身記憶力、判斷力和語言表達能力明顯衰退，對于多年以前進行過的甲狀腺手術治療或放射性碘治療的病史可能敘述不清，再加上老年甲減患者還可能發(fā)生認知功能障礙，嚴重者甚至會出現(xiàn)抑郁和癡呆。因此老年甲減的診斷較為困難，往往會造成漏診，從而導致治療的延誤。

血清TSH和FT4是臨床上診斷甲減的一線指標：FT4減低、TSH升高為原發(fā)性甲減；FT4正常、TSH升高為亞臨床甲減。甲狀腺自身抗體如甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TgAb）的檢測也有助于病因的診斷。甲狀腺超聲檢查可以觀察甲狀腺形態(tài)。典型的自身免疫甲狀腺炎的超聲表現(xiàn)是網格狀彌漫回聲不均。非甲狀腺疾病的甲狀腺功能異常常見于機體嚴重的疾病狀態(tài)，實驗室化驗顯示游離T3（free thyroxine 3，F(xiàn)T3）減低、FT4正?；驕p低，TSH正?；驕p低，應注意與中樞性甲減鑒別。中樞性甲減患者常伴有垂體前葉其他激素的缺乏，如皮質醇和促性腺激素缺乏。

粘液水腫性昏迷（myxedemacoma）是甲減導致的嚴重粘液性水腫性疾病，多發(fā)生于患有甲減而長期未治的老年女性，冬季為高發(fā)季節(jié)。粘液水腫性昏迷常常由感染、腦血管意外、心力衰竭或外傷所誘發(fā)，患者可迅速發(fā)生神志不清、昏迷、呼吸抑制、低體溫、心動過緩、低血鈉等危險癥狀，若未及時診斷，可以威脅生命，死亡率高達20%～60%[11]。

5 治療及進展

5.1 老年甲減的治療

甲減的治療藥物主要是甲狀腺激素制劑，目前臨床有兩種藥物可供使用：左甲狀腺素鈉（levothyroxine sodium，L-T4）和甲狀腺片（含有T4和T3兩種成分）。前者是人工合成的，后者是動物甲狀腺的提取物。對于老年甲減患者的治療，建議使用L-T4，這是由于甲狀腺片服藥后吸收迅速，老年患者對T3的作用較為敏感，服藥后易出現(xiàn)心悸、顫抖等癥狀。老年患者由于對L-T4代謝清除減慢、體質量指數(shù)下降、甲狀腺疾病進展較為緩慢、服用其他藥物會產生相互作用等因素，服用劑量要少于年輕患者。并且隨著年齡的增長，替代劑量可能需要逐漸減少。通常成人甲減患者使用L-T4的替代劑量為1.6μg/kg，老年甲減患者則更低。但也有1項回顧性研究評價老年甲減患者L-T4的替代劑量與年輕患者沒有差別，而性別和體質量會影響L-T4的替代劑量[12]。劑量達到穩(wěn)定后，應每半年或1年監(jiān)測1次甲狀腺功能，以評價是否需要重新調整激素的使用劑量。

甲減的治療目標是使TSH控制在正常范圍，避免TSH過低。L-T4的半衰期是6d，1次/d服藥。由于甲狀腺激素會增加心肌耗氧量，可能誘發(fā)心律失常、心絞痛甚至心肌梗死，老年甲減患者L-T4起始劑量低（粘液水腫性昏迷除外），尤其對于合并有冠心病、心絞痛的老年患者更是如此，平均12.5～25μg/d。然后逐漸、緩慢地增加劑量，每4～6周增加12.5～25μg/d。如果在增加劑量期間發(fā)生胸痛、氣短或頭暈等癥狀，那么可以停藥2～3d，然后重新從較低的劑量開始用藥，再增加劑量時，增量要更小，調整時間的間隔要更長。調整劑量期間每月評估臨床狀況并監(jiān)測甲狀腺功能，避免過度治療導致房顫和骨量丟失，直至化驗甲狀腺功能正常。

對于中樞性甲減患者，調整藥物的治療目標是使FT4正常，而不是以TSH的數(shù)值為目標。中樞性甲減患者多為垂體前葉功能減退的患者，需要首先補充糖皮質激素，待腎上腺皮質功能恢復后，才能補充甲狀腺激素。

老年甲減患者由于合并疾病較多，通常服用一些其他藥物，有些藥物(如：雙膦酸鹽、氫氧化鋁、硫糖鋁、消膽胺、舍曲林、質子泵抑制劑、雌激素、雷洛昔芬、鐵劑或鈣劑等)會影響L-T4的吸收；有些藥物（如：糖皮質激素類、胺碘酮、β受體阻斷劑等）會影響L-T4血漿結合或代謝。當服用或停用這些藥物時，通常需調整L-T4的用藥劑量。對于一般老年甲減患者，建議在早餐前30～60min服用L-T4；對于同時接受腸道營養(yǎng)的老年甲減患者（如需鼻、胃管給藥的患者），應在餐前至少1h服用L-T4。一些食物如葡萄柚汁、濃咖啡、高纖維膳食、黃豆、牛奶、豆?jié){等，也會影響L-T4的吸收，建議患者食用這類食物時，與L-T4服藥的時間間隔應≥4h。

5.2 亞臨床甲減的治療

目前，對于老年亞臨床甲減患者是否需要治療尚存爭議。Nystrom等[13]進行了以安慰劑為對照組的隨機試驗，結果并未顯示治療的獲益。Rodondi等[14]對3 000多例入組基線時無心力衰竭的亞臨床甲減老年人群（≥65歲）隨訪12年，結果顯示L-T4治療組發(fā)生心力衰竭的風險下降72%。主張治療老年亞臨床甲減者主要基于以下依據：（1）治療可以改善甲減癥狀，避免進展為臨床甲減；（2）可能有利于預防與亞臨床甲減有關的心血管死亡和全因死亡。

有學者建議[15]：TSH＜10mIU/L的老年患者不必治療；而對于TSH≥10mIU/L的老年患者，且同時伴有甲減癥狀、甲狀腺疾病家族史或嚴重高脂血癥的患者建議治療。治療目標依年齡而異：65～80歲，維持TSH＜7mIU/L；＞80歲，維持TSH＜10mlU/L。有學者建議[4,16]，≥85歲的老人即使TSH≥10mIU/L也無需治療，因為該年齡段亞臨床甲減不僅無害，反而與延長壽命有關。

對于未予以治療的亞臨床甲減患者，應密切監(jiān)測甲狀腺功能變化，一旦發(fā)生臨床甲減，就應該立刻進行甲狀腺激素替代治療。

5.3 粘液水腫性昏迷的治療

對于粘液水腫性昏迷患者，應該盡快補充足量的L-T4或甲狀腺片，可使用負荷量的L-T4（4μg/kg），繼之以50～100μg/d為維持劑量。同時使用糖皮質激素，ICU監(jiān)護。支持對癥治療，包括保溫、輔助通氣、抗感染、糾正誘因等治療方案。

6 小 結

老年甲減是較為常見的內分泌疾病。由于其起病隱匿、進展緩慢，癥狀很不典型。再加上老年患者記憶力、判斷力和語言表達能力明顯衰退，且伴隨疾病多、用藥多，所以提示臨床醫(yī)師診斷和治療時要予以全面考慮，提高對該病的警惕性。老年甲減的首選藥物是L-T4，服用時要從小劑量起始，而后緩慢增加劑量，且用藥期間應密切監(jiān)測甲狀腺功能的變化。

[1] Tabatabaie V, Surks MI. The aging thyroid[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2013, 20(5): 455?459.

[2] Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD,. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESⅢ)[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(2): 489?499.

[3] Cappola AR, Fried LP, Arnold AM,Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults[J]. JAMA, 2006, 295(9): 1033?1041.

[4] Gussekloo J, van Exel E, Craen AJ,Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age[J]. JAMA, 2004, 292(21): 2591?2599.

[5] Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart[J]. Endocr Rev, 2005, 26(5): 704?728.

[6] Duntas LH. Thyroid disease and lipids[J]. Thyroid, 2002, 12(4): 287?293.

[7] Diez JJ. Hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the etiology and assessment of the effectiveness of therapy[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2002, 57(5): M315?M320.

[8] Eskes SA, Wiersinga WM. Amiodarone and thyroid[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2009, 23(6): 735?751.

[9] Rhee CM, Bhan I, Alexander EK,. Association between iodinated contrast media exposure and incident hyperthyroidism and hypothyroidism[J]. Arch Intern Med, 2012, 172(2): 153?159.

[10] Yang H, Yang HY, Zhu DF. An analysis of the etiology of hypothyroidism in elderly patients[J]. Chin J Clin Healthcare, 2010, 13(3): 231?233. [楊 昊, 楊會云, 朱德發(fā). 老年甲狀腺功能減退癥的病因分析[J]. 中國臨床保健雜志, 2010, 13(3): 231?233.]

[11] Kwaku MP, Burman KD. Myxedema coma[J]. J Intensive Care Med, 2007, 22(4): 224?231.

[12] Devdhar M, Drooger R, Pehlivanova M,. Levothyroxine replacement doses are affected by gender and weight, but not age[J]. Thyroid, 2011, 21(8): 821?827.

[13] Nystrom E, Caldahl K, Fager G,. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with subclinical hypothyroidism[J]. Clin Endocrinol(Oxf), 1988, 29(1): 63?75.

[14] Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR,. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(14): 1152?1159.

[15] Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease[J]. Lancet, 2012, 379(9821): 1142?1154.

[16] Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ,. Thyroid function, activities of daily living and survival in extreme old age: the ‘Leiden 85-plus Study’[J]. Ned Tijdschr Geneeskd, 2006, 150(2): 90?96.

（編輯: 呂青遠）

Treatment of hypothyroidism in the elderly

CAI Xiao-Pin*, XING Xiao-Yan

(Department of Endocrinology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Hypothyroidism is a common endocrine disease in the elderly, and occurs more frequently in aged women. Because of its insidious onset (hypothyroidism-associated symptoms are very similar to those of aging process), hypothyroidism is easy to be missed in the diagnosis for the elderly people. Its most common cause is autoimmune thyroiditis. However, coexisting chronic illness and polypharmacy in the elderly make the diagnosis and subsequent management challenging. Synthetic L-thyroxine is the drug of first choice for senile hypothyroidism, starting from a low dose regimen followed by slowly increasing. Thyroid function should be closely monitored during dose adjustment, and needs to be regularly monitored even after stable dose. Indications for treatment of subclinical hypothyroidism in the elderly patients are controversial.

aged; hypothyroidism; therapy

R581.2; R592

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.165

2015?07?03;

2015?08?11

蔡曉頻，E-mail: xiaopincai@163.com