手術(shù)去勢和藥物去勢治療前列腺癌療效的回顧性研究

蔣玉清 吳國柱 王偉 賈曉鵬 王秀麗 郭躍先

手術(shù)去勢和藥物去勢治療前列腺癌療效的回顧性研究

蔣玉清 吳國柱 王偉 賈曉鵬 王秀麗 郭躍先

目的 回顧性研究雄激素聯(lián)合阻斷治療中，手術(shù)去勢和藥物去勢兩種治療方式對晚期前列腺癌患者療效及安全性。方法 選擇2011至2013年采用戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺(n=20)和白膜下睪丸實質(zhì)剝脫術(shù)聯(lián)合比卡魯胺(n=16)治療晚期前列腺癌患者，并隨訪。比較2組前列腺特異性抗原(PSA)抑制率，睪酮水平變化，肝腎功能及心理影響。結(jié)果 隨訪至2014年5月結(jié)束，兩種治療方法均能明顯降低PSA水平，且2組治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=－0.96，P＞0.05);2種治療方式對降低睪酮的效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 激素聯(lián)合阻斷療法治療晚期前列腺癌患者能夠降低血清PSA，減輕臨床癥狀，去勢方式的選擇上，手術(shù)還是藥物對于患者的療效沒有顯著差異。

前列腺癌;手術(shù)去勢;藥物去勢;最大限度雄激素阻斷

前列腺癌的發(fā)病率在全球男性惡性腫瘤中占第二位，亞洲發(fā)病率低于歐美國家，但近幾年呈增長的趨勢，且多數(shù)患者確診時已為疾病晚期。對于晚期前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療已為主要的治療手段，目前多采用去勢+抗雄激素治療，在去勢的方式上，分為手術(shù)去勢和藥物去勢。本文回顧性研究兩種去勢方法治療晚期前列腺癌的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011至2013年我院治療的36例晚期前列腺癌患者，年齡51～91歲，中位年齡76.5歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)為前列腺核磁示前列腺癌突破包膜，侵及周圍組織或器官，即臨床分期≥T3。按治療方式分為藥物治療組(n=20)和手術(shù)治療組(n=16)。臨床癥狀主要有尿頻尿急、血尿、進(jìn)行性排尿困難、腰骶疼痛等?；颊咝腥葜委熐熬星傲邢俅┐袒顧z或者行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)病理證實為前列腺癌，前列腺癌Gleason評分5～9分，治療前血清總前列腺特異性抗原(tPSA)6.93 ～100，中位數(shù) 91.48。行核素骨顯像檢查共33例(藥物治療組18例，手術(shù)組15例)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，上述資料2組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法 (1)手術(shù)治療組患者采用腰麻下雙側(cè)白膜下睪丸實質(zhì)剝脫術(shù)，在附睪緣切開睪丸白膜，翻轉(zhuǎn)白膜使白膜腔外露，用刀柄或者紗布將睪丸組織剝離切除，創(chuàng)面電灼止血，連續(xù)縫合白膜切口，對側(cè)睪丸同樣處理，術(shù)中注意徹底清除睪丸實質(zhì)組織。術(shù)后留置橡皮片引流，3 d拔除引流片，7 d拆線，同時，術(shù)后當(dāng)天開始給予患者口服雄激素受體拮抗劑，比卡魯胺(商品名康士得，阿斯利康公司生產(chǎn))50 mg，1次/d。(2)藥物治療組患者采用皮下注射黃體生成素釋放激素類似物，戈舍瑞林(商品名諾雷德，阿斯利康公司生產(chǎn))，3.6 mg，每個月1次，在用藥當(dāng)日同時口服雄激素受體拮抗劑，比卡魯胺50 mg，1次/d。

隨訪至2014年5月結(jié)束，對有排尿困難甚至尿潴留患者，行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，對于有骨轉(zhuǎn)移患者，酌情予以靜脈滴注雙磷酸鹽，緩解骨痛及防止病理性骨折。檢測2組患者治療前及治療后12個月血清前列腺特異性抗原(PSA)變化(PSA＞100的患者PSA記為100)。治療過程中檢測睪酮水平變化，同時監(jiān)測患者肝腎功能。

1.3 療效評價 (1)以治療后血清PSA水平抑制率為療效指標(biāo)，抑制率(%)=(治療開始前PSA值－治療12個月后PSA值)/治療開始前PSA值;(2)比較2組治療1個月后睪酮水平變化，比較2組睪酮達(dá)去勢水平的患者比率;(3)定期觀察2組患者肝腎功能情況。(4)由白膜下睪丸實質(zhì)剝脫導(dǎo)致的患者心理方面問題由Zung氏抑郁自評量表(self-rating scale，SDS)評估，SDS由20道基本問題組成，每個問題與抑郁癥的一個癥狀相關(guān)，患者根據(jù)其出現(xiàn)頻度按1～4級評分，累計相加得總分，病情指數(shù)=總分/80×100%。指數(shù)50% ～59%為輕度抑郁，60% ～69%為中度，70%以上為重度［1］。記錄各種程度的2組患者數(shù)量。同時關(guān)注2組去勢治療產(chǎn)生的一些并發(fā)癥，即去勢綜合征、潮熱、貧血、肥胖、肌肉力量降低，易于疲勞等，記錄不能忍受的患者數(shù)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，PSA屬于非正態(tài)分布，以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示該分布的集中趨勢和離散趨勢，治療前和治療后2組比較采用基于秩次的非參數(shù)檢驗中的兩獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗;2組PSA抑制率組間差異采用兩獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗?；颊咭钟羟闆r屬于等級資料，比較采用兩獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療資料比較 20例前列腺癌患者行皮下注射戈舍瑞林+口服比卡魯胺治療，治療前患者血清PSA中位數(shù)及四分位間距分別為91.48和(16.33～100.00)ng/ml，治療后為2.66 和(0.65 ～7.74)ng/ml，相對于治療前明顯降低。其中有7例因排尿困難行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)。16例前列腺癌患者行雙側(cè)白膜下睪丸實質(zhì)剝脫術(shù)+口服比卡魯胺治療，治療前患者血清 PSA中位數(shù)及四分位間距分別為85.15和(22.35 ～ 100.00)ng/ml，治療后為 1.37 和(0.21 ～6.00)ng/ml，相對于治療前明顯降低。其中有5例患者因排尿困難行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)。見表1。

表1 2組患者治療前血清PSA水平比較中位數(shù)與四分位數(shù)間距

2.2 2組患者血清PSA水平比較 2組患者治療前血清PSA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=－0.34，P ＜0.05)。治療12個月后，2組PSA抑制率比較采用兩獨立樣本的Wilcoxon秩和檢驗，經(jīng)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z= －0.96，P ＜0.05)。見表2。

表2 2組患者血清PSA水平比較 ng/ml

2.3 2組患者去勢治療所治抑郁情況比較 2組患者在去勢治療后，檢測血清睪酮水平，所有患者均降至去勢水平，證實兩種去勢方法對于降低雄激素效果的等效性。2組患者在去勢+抗雄激素治療期間，定期檢測轉(zhuǎn)氨酶，肌酐，均無患者治療后明顯增高。2組患者去勢治療所致抑郁情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=－0.95，P ＞0.05)。2組患者均有輕度的面色潮紅、性欲降低、易疲勞等去勢綜合征表現(xiàn)，但是尚在可忍受范圍內(nèi)。見表3。

表3 2組患者去勢治療所致抑郁情況比較 例

3 討論

隨著人們飲食、生活習(xí)慣的改變及人口老齡化趨勢，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年增高，前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，內(nèi)分泌治療為晚期前列腺癌的主要治療手段。降低或者阻斷雄激素對前列腺癌細(xì)胞的抗凋亡作用，能夠促使前列腺癌細(xì)胞凋亡，使瘤體縮小，這是前列腺癌內(nèi)分泌治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。體內(nèi)雄激素主要由睪丸產(chǎn)生，此外，少量由腎上腺產(chǎn)生，單純手術(shù)或者藥物去勢治療只能夠抑制睪丸產(chǎn)生的睪酮，并不能夠阻斷腎上腺來源的雄激素，因此，聯(lián)合雄激素受體拮抗劑藥物，如比卡魯胺、氟他胺，以達(dá)到“最大限度雄激素阻斷”(maximal androgen blockade，MAB)的目的，且已證實，其與單純?nèi)菹啾瓤裳娱L總生存期3～6個月，平均5年生存率提高2.9%［2］。根據(jù)去勢方式的不同，MAB可分為手術(shù)去勢和藥物去勢，關(guān)于手術(shù)去勢最早可以追溯到1941年，Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除前列腺癌患者的睪丸，能夠延緩疾病的進(jìn)展，開創(chuàng)了內(nèi)分泌治療晚期前列腺癌的先河。在20世紀(jì)80年代，人們發(fā)現(xiàn)黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-α)能通過降低黃體生成素的分泌，抑制睪丸產(chǎn)生雄激素，能達(dá)到手術(shù)去除睪丸的效果，被稱為藥物去勢，且逐漸應(yīng)用于臨床。

本研究的2組患者中，33例骨轉(zhuǎn)移的患者治療后疼痛得到明顯緩解，有排尿困難的患者癥狀得到緩解，行尿流率檢查，最大尿流率相對治療前有明顯提高，行前列腺B超檢查，示前列腺體積較治療前明顯縮小，提示去勢治療能夠縮小前列腺的體積，且對于一些骨轉(zhuǎn)移癥狀也有緩解作用。

在本研究中，兩種治療方式下患者血清PSA下降情況沒有顯著差異，這與國外研究［3］一致，證實了兩種方法治療的等效性，在藥物去勢治療組患者，1個月后其血清睪酮均下降至去勢水平，這與國外研究顯示“10%的晚期前列腺癌患者接受LHRH-α治療睪酮不能達(dá)到去勢水平”［4］不一致，考慮為樣本量較少的緣故。

對于藥物治療患者，在注射LHRH-α后，患者睪酮水平先逐漸升高，然后逐漸下降，即存在“一過性升高”現(xiàn)象，因此，在皮下注射前或者注射當(dāng)日開始時應(yīng)給予抗雄激素治療，以對抗睪酮一過性增高所致的病情加劇。一般注射后3～4周，血清睪酮才可穩(wěn)定達(dá)到去勢水平［5］，因此，在臨床上遇到癥狀較重的患者，如已有骨轉(zhuǎn)移骨髓壓迫癥狀，因其去勢較慢，不推薦使用。

藥物治療的優(yōu)點避免了手術(shù)對患者帶來的心理影響，且相對于手術(shù)治療其治療是可以人為控制和停止的。盡管大部分新確診的前列腺癌患者為激素依賴型，但仍有15%的前列腺癌細(xì)胞一開始就不依賴激素生長［6］，治療前不能準(zhǔn)確判斷患者是否為激素依賴型，藥物治療能隨時更改方案，避免了不必要的醫(yī)療。此外，藥物治療還可以單獨或者聯(lián)合抗雄激素藥物用于間歇內(nèi)分泌治療(intermittent hormonal therapy，IHT)，以保持前列腺癌細(xì)胞的激素依賴性，延長腫瘤進(jìn)展到非激素依賴期的時間，可能延長患者總生存期。

手術(shù)去勢最早是切除患者雙側(cè)睪丸實質(zhì)，術(shù)后不同程度的造成患者心理障礙、抑郁等，后來通過改進(jìn)，行白膜下睪丸實質(zhì)剝脫術(shù)，保留了睪丸白膜腔和附睪，術(shù)后陰囊外觀無明顯改變，但在術(shù)中應(yīng)注意剝離徹底，避免遺留睪丸組織。該術(shù)式去勢效果和睪丸切除術(shù)相比沒有顯著的差異［7］，且術(shù)后避免了陰囊空虛對患者帶來的心理負(fù)擔(dān)，減少了手術(shù)后患者抑郁的風(fēng)險，在本研究手術(shù)治療組16例患者中，通過隨訪調(diào)查，去勢治療所致抑郁的情況與藥物治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。目前白膜下睪丸實質(zhì)剝脫術(shù)已經(jīng)作為一種標(biāo)準(zhǔn)去勢治療方法廣泛應(yīng)用。

手術(shù)去勢優(yōu)點在于起效快，療效確切，手術(shù)后1～12 h即可達(dá)到去勢水平［8］，對于臨床癥狀較重的患者，迅速緩解臨床癥狀效果很明顯，這點顯得尤為適用，此外，盡管本研究中，藥物治療組患者定期檢測轉(zhuǎn)氨酶、肌酐，均無治療后明顯增高，但相對于藥物去勢，手術(shù)避免了長期用藥帶來的肝腎功能損害，對于肝腎功能不全的患者，建議手術(shù)治療。而且，臨床上有10%的患者對LHRH-α不敏感，接受LHRH-α治療后睪酮不能達(dá)到去勢水平，此類患者可以考慮手術(shù)去勢治療。且手術(shù)治療是一次完成的，避免了藥物去勢終身治療的花費(fèi)，更適合于廣大基層地區(qū)。

兩種內(nèi)分泌治療有共同的不良反應(yīng)，如去勢綜合征、潮紅、骨質(zhì)疏松、貧血等，主要是由于去勢治療剝奪雄激素致代謝及調(diào)節(jié)中樞紊亂所致，對于去勢綜合征，主要是由于患者睪酮水平降低引起的性欲性功能降低、勃起功能障礙、易疲勞、肌力降低等，通過對2組患者電話隨訪，均有該表現(xiàn)，但是尚能忍受。單一抗雄激素治療，不影響患者血清睪酮及黃體生成素水平，能夠避免去勢綜合征，且總生存期與藥物或手術(shù)去勢無顯著差異，但是尚未見到其與MAB的療效對比研究。對于潮紅、骨質(zhì)疏松、貧血等，予以對癥治療，患者均有不同程度的緩解。

前列腺癌的初期大部分為激素依賴型，對內(nèi)分泌治療有效，經(jīng)過中位時間14～30個月后，絕大部分會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌。對于去勢抵抗性前列腺癌，目前沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，主要有化療、放療、免疫治療及姑息性骨科手術(shù)治療等，且治療效果較差。Goldenberg等［9］提出間歇內(nèi)分泌治療(IHT)的方法，它的生物學(xué)基礎(chǔ)為間歇補(bǔ)充雄激素刺激雄激素抑制后生存的腫瘤細(xì)胞，保持腫瘤細(xì)胞對雄激素的敏感性，延長雄激素依賴時間，從而延長生存期。手術(shù)去勢是一次性治療，一旦手術(shù)去勢后無法行IHT治療，此為藥物去勢優(yōu)勢所在。

綜上所述，雄激素聯(lián)合阻斷療法治療晚期前列腺癌患者能夠降低血清PSA，減輕臨床癥狀，去勢方式的選擇上，手術(shù)還是藥物對于患者的療效沒有顯著的差異，在臨床上，選用何種方法主要依靠當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平、患者的要求及是否需要進(jìn)行間歇阻斷治療等來進(jìn)行。

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R 737.25

A

1002－7386(2015)21－3234－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.010

項目來源:河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(編號:ZL20140192)

050051 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科(蔣玉清、吳國柱、王偉、賈曉鵬、郭躍先)，麻醉科(王秀麗)

郭躍先，050051 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科;

E-mail:guoyuexian@aliyun.com

2015－04－03)