厄貝沙坦對老年非ST段抬高型心肌梗死患者血清肝細(xì)胞生長因子水平的影響

胡 爽 于俊民 張小波 李大鶴 王慧冬

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院老年病一病房，黑龍江省哈爾濱 150001

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后心肌壞死、機(jī)械牽張等病理變化導(dǎo)致神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，異常增多的氧化應(yīng)激、自由基刺激炎性反應(yīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致一系列細(xì)胞因子分泌增多，促使心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，發(fā)生心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF），進(jìn)而出現(xiàn)心室重構(gòu)，引起心功能不全、心律失常，甚至猝死等不良后果。 有效控制神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)途徑和細(xì)胞凋亡過程所導(dǎo)致的心室重構(gòu)，可改善心肌梗死后心臟功能[1]。 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin type receptor antagonist，ARB）作為一種公認(rèn)的抗心室重塑劑，能抑制心肌梗死后的心室重塑，延緩心力衰竭進(jìn)展[2]。其機(jī)制不僅與拮抗血管緊張素相關(guān)受體有關(guān)，還可能取決于對某些細(xì)胞因子的影響。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種由間質(zhì)細(xì)胞衍生的多功能細(xì)胞因子，具有防止心肌纖維化、改善內(nèi)皮功能、促血管新生等作用，外周血中HGF 細(xì)胞因子的水平變化可直接或間接反映MF 的病理生理過程。本實(shí)驗(yàn)通過觀察老年非ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）者應(yīng)用厄貝沙坦后血清HGF 水平變化，探討厄貝沙坦延緩心肌梗死后心肌纖維化、心室重構(gòu)進(jìn)程及改善心功能的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年10 月～2014 年5 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）老年非ST 段抬高型心肌梗死患者38 例為研究對象， 其中男29 例，女9 例，年齡（80～90）歲，平均（84.1±3.2）歲。 所有患者的診斷均符合非ST 段抬高型心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)[3][心肌肌鈣蛋白I（cTnI）增高或增高后降低，并至少有1 次數(shù)值超過參考值上限99%（即正常上限），提示心肌壞死]，且NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級。 排除有嚴(yán)重肝、腎、腦及感染性、惡性腫瘤或發(fā)病前4 周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史以及自身免疫性疾病患者。

1.2 分組方法

將入選患者中因各種原因不能服用厄貝沙坦者的17 例患者作為對照組，余21 例為藥物組。 對照組患者給予常規(guī)治療，服用硝酸酯類藥物、β 受體阻滯劑、阿托伐他汀、拜阿司匹林、低分子肝素等；藥物組患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用厄貝沙坦（商品名：安博維；德國賽諾菲制藥公司；批號：4A285）150 mg 口服，1 次/d，治療2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平 兩組患者均于治療前、治療后第7 天、治療后第14 天清晨采集空腹靜脈血5 mL，檢測血hs-CRP、Hcy 及血脂、肌鈣蛋白和血尿酸等生化指標(biāo)（由我院中心實(shí)驗(yàn)室完成）。

1.3.2 血清HGF 水平 采集各組患者治療前、治療后第7 天、治療后第14 天空腹靜脈血5 mL，注入預(yù)冷的干燥試管中，立即4℃、3000 r/min 離心10 min，分離血清，分裝并置于-80℃冰箱保存，采用ELISA 法檢測各組患者血HGF 水平（ELISA 試劑盒由美國R&D 生產(chǎn)），操作過程按照說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、性別、吸煙、糖尿病史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

2.2 患者治療前后血清hs-CRP、HCY 水平比較

藥物組血hs-CRP 水平治療后第7、14 天較治療前均明顯降低（P ＜0.05），治療后第14 天時(shí)藥物組血hs-CRP水平低于對照組（P ＜0.05）；血清Hcy 治療后第14 天藥物組較治療前明顯降低，且明顯低于對照組（P ＜0.05）。 見表2、圖1。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后第14 天比較，△P ＜0.05；hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白；Hcy：同型半胱氨酸

組別 hs-CRP（mg/L） Hcy（μmol/L）對照組（n=17）治療前治療后第7 天治療后第14 天藥物組（n=21）治療前治療后第7 天治療后第14 天14.16±5.01 9.55±3.79 9.26±3.25 26.01±9.85 22.57±6.99 22.66±7.87 14.92±5.83 6.50±2.58*4.42±1.17*Δ 26.32±10.26 23.55±9.68 17.45±7.72*Δ

2.3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較

治療后第7 天兩組患者血清HGF 水平明顯高于治療前（P ＜0.05），但藥物組血清HGF 水平低于對照組（P ＜0.05）；治療后第14 天兩組患者HGF 水平均較治療后第7 天下降（P ＜0.05），但對照組及藥物組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表3、圖1。

3 討論

圖1 兩組患者治療前后血清超敏C 反應(yīng)蛋白、同型半胱胺酸、肝細(xì)胞生長因子水平變化

表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL，±s]

表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL，±s]

注：與同組治療前，*P ＜0.05 ；與同組治療后第14 天比較，#P ＜0.05；與對照組第7 天比較，△P ＜0.05；HGF：肝細(xì)胞生長因子

組別 治療前 治療后第7 天 治療后第14 天對照組（n = 17）藥物組（n = 21）641.95±207.08 622.92±92.97 776.16±154.51*#680.76±86.83*△#658.62±197.58 604.96±90.68

心肌梗死后心肌纖維化的發(fā)生是心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一，可導(dǎo)致心臟收縮及舒張功能下降，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存率。厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，還可抑制炎性反應(yīng)及炎癥因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，影響心肌纖維化相關(guān)細(xì)胞因子，防止心肌肥厚及細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積，有效延緩心室重構(gòu)的發(fā)生。其中，對炎癥因子及纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的影響成為近年來防治心肌纖維化的研究熱點(diǎn)。

心肌組織損傷可引起炎性反應(yīng)及組織修復(fù)程序啟動進(jìn)而導(dǎo)致心肌纖維化。炎癥在纖維化過程中不僅僅起著伴隨作用，而且也參與了心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展[4]。 在對急性心肌梗死患者尸檢中發(fā)現(xiàn)心肌組織存在炎性浸潤，提示急性心肌梗死與炎癥因子密切相關(guān)[5]。hs-CRP 是反映炎癥的敏感指標(biāo)，可作為判斷急性心肌梗死預(yù)后的危險(xiǎn)因子，降低hs-CRP 可使冠狀動脈粥樣斑塊及血管內(nèi)膜更加穩(wěn)定[6-7]，而高水平的Hcy不僅參與了冠心病的病理過程，與冠狀動脈斑塊大小及不穩(wěn)定性均具有一定的相關(guān)性[8-9]，文獻(xiàn)報(bào)道血漿Hcy每升高4 μmol/L，心肌梗死相對危險(xiǎn)性增加1.41 倍[10]。本實(shí)驗(yàn)中觀察到厄貝沙坦治療2 周后血清hs-CRP及Hcy 水平均較治療前下降明顯（P ＜0.05），厄貝沙坦組hs-CRP、Hcy 的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），提示厄貝沙坦可降低心肌梗死后血清hs-CRP、Hcy 水平。 兩組患者治療后第7 天血清hs-CRP、Hcy 的水平較治療前降低，但厄貝沙坦組hs-CRP 水平均較治療前下降明顯（P ＜0.05），可見患者血清中hs-CRP 的水平用藥1 周時(shí)即可明顯降低，而Hcy 的抑制作用則在用藥2 周時(shí)明顯，厄貝沙坦對hs-CRP的抑制作用早于對Hcy 水平的影響，從而起到改善患者預(yù)后的作用。

HGF 是唯一的抑制纖維化的生長因子， 心肌梗死后壞死心肌觸發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致促纖維化因子表達(dá)上調(diào)，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及炎性反應(yīng)的刺激，血清與組織中HGF 的水平發(fā)生一系列的變化。 HGF及其受體在心臟早期發(fā)育過程中有一過性高表達(dá)，隨后表達(dá)降低[11-12]，有文獻(xiàn)報(bào)道厄貝沙坦可刺激心肌組織中HGF 的表達(dá)與生成[13-14]，心肌纖維化程度越重，心肌局部HGF 表達(dá)越低，由于負(fù)反饋效應(yīng)，血循環(huán)中代償性內(nèi)分泌、旁分泌產(chǎn)生的HGF 增多，且受其他炎癥介質(zhì)的影響[15]。 張莉等[16]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死發(fā)生時(shí)炎性反應(yīng)已啟動，開始刺激血清HGF 升高，治療后第7 天， 機(jī)體充分調(diào)動炎性反應(yīng)的修復(fù)過程， 致血清HGF 升高更顯著，治療后第7 天時(shí)升高的血清HGF可能預(yù)示發(fā)生心室重構(gòu)，本實(shí)驗(yàn)觀察到，兩組患者治療后第7 天時(shí)HGF 的水平明顯升高且與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符；同時(shí)觀察到厄貝沙坦藥物組治療后第7 天時(shí)HGF的水平明顯低于對照組（P ＜0.05），而治療后第14 天時(shí)兩組HGF 的水平較治療后第7 天時(shí)明顯下降（P ＜0.05），但藥物組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），表明厄貝沙坦可降低心肌梗死患者早期血清HGF的水平，推測厄貝沙坦的心肌保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制血清中HGF 的水平相關(guān)，進(jìn)而預(yù)防了心肌纖維化的發(fā)生。

HGF 可通過抑制AngⅡ、TGF-β1等減少細(xì)胞外基質(zhì)的生成，同時(shí)激活特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的基質(zhì)金屬蛋白酶-1 活性，抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)生成和降解的平衡，HGF 的抗纖維化作用可能是其保護(hù)心臟的機(jī)制之一。 曲環(huán)等[17]通過實(shí)驗(yàn)觀察到氯沙坦能降低自發(fā)性高血壓大鼠血漿中HGF 的水平并同時(shí)促進(jìn)組織中HGF的分泌。 厄貝沙坦可使心肌梗死患者早期血清中HGF 水平降低，但厄貝沙坦對心肌組織與血液中HGF水平影響是否一致尚不清楚。探討厄貝沙坦對心肌梗死后患者血HGF 及炎癥因子的影響，對明確梗死后心肌纖維化防治機(jī)制具有重要臨床意義。

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