傷柏膏治療氣滯血瘀型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的效果及機(jī)制

方 磊 劉晨峰

廣州市天河區(qū)中醫(yī)院，廣東廣州 510655

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎 （knee osteoarthritis，KOA）是以膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、僵硬和關(guān)節(jié)畸形為主要臨床表現(xiàn)，以關(guān)節(jié)軟骨衰老、退化為主要病理改變的一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，其多見于中老年人，對(duì)女性影響更為明顯[1]。目前KOA 的臨床藥物治療主要以非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物為主，以物理治療、局部皮質(zhì)類固醇激素以及骨保護(hù)素等治療為輔，對(duì)于早期緩解患者臨床癥狀具有肯定的療效。但這些藥物的遠(yuǎn)期臨床療效尚未明確，并且這些藥物還存在局限性，以非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物最為顯著[2]。 中醫(yī)藥在治療KOA方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究旨在觀察中藥敷貼傷柏膏治療氣滯血瘀型KOA 的臨床效果， 并對(duì)其潛在機(jī)制進(jìn)行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年1 月～2015 年1 月就診于廣州市天河區(qū)中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）骨科的氣滯血瘀型KOA患者120 例，其中男55 例，女65 例，將其隨機(jī)分為傷柏膏組、冷感好及施組以及塞來昔布組。 傷柏膏組男17 例，女20 例；平均年齡（68.1±3.4）歲；合并疾?。焊哐獕翰? 例，冠心病4 例，腦血管疾病3 例，其他疾病9例。 冷感好及施組男19 例，女22 例；平均年齡（66.3±4.7）歲；原發(fā)?。焊哐獕翰? 例，冠心病6 例，腦血管疾病4 例，其他疾病8 例。塞來昔布組男19 例，女23例；平均年齡（67.0±2.8）歲；合并疾病：高血壓病8 例，冠心病5 例，腦血管疾病2 例，其他疾病11 例。三組患者性別、年齡、合并疾病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有入選患者需同時(shí)滿足1995 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的KOA 診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[3]和國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·骨痹》氣滯血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]。 具體為：①1 個(gè)月來大多數(shù)日子膝關(guān)節(jié)疼痛；②關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音；③膝關(guān)節(jié)晨僵＜30 min；④年齡＞38 歲；⑤膝關(guān)節(jié)有骨性肥大；⑥氣滯血瘀證：膝關(guān)節(jié)疼痛，疼痛固定拒按，活動(dòng)不利，麻木不仁，舌質(zhì)紅或有瘀點(diǎn)，苔薄或薄白，脈澀或弦。滿足①+②+③+④+⑥或①+②+⑤+⑥或①+④+⑤+⑥者，可診斷KOA。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 所有入選患者均不能存在以下情況：①關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重，具有手術(shù)指征，且要求手術(shù)治療者；②合并有其他關(guān)節(jié)炎病變者；③存在自身免疫性結(jié)締組織疾病者；④依從性差者。

1.2 方法

傷柏膏組予以傷柏膏（院內(nèi)制劑：院制劑20120311）外敷膝關(guān)節(jié)疼痛部位，每日1 貼，并口服塞來昔布（輝瑞制藥，批號(hào)：H20070324）200 mg，每日1 次；冷感好及施組予以冷感好及施（珠海好及施健康科技有限公司，批號(hào)：H20100038）外敷膝關(guān)節(jié)疼痛部位，每日1貼，并口服塞來昔布200 mg，每日1 次；塞來昔布組予以口服塞來昔布200 mg，每日1 次。

以上治療以10 d 為1 個(gè)療程， 治療3 個(gè)療程后對(duì)各組相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究分析。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測各組患者血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1（interleukin 1，IL-1）的表達(dá)。 分別在治療前后抽取所有患者晨起空腹靜脈血5 mL，以2000 r/min 離心10 min，提取血清備用。

采用視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）和西安大略麥馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）[5]對(duì)KOA 的臨床治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。VAS 疼痛評(píng)分：以長度10 cm 的標(biāo)尺兩端0 和10 分別代表無痛和劇痛，以1 cm 為1 刻度，記錄患者自覺疼痛程度數(shù)值。WOMAC 疼痛評(píng)分：主要從疼痛、僵硬和功能三方面對(duì)KOA 病情程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值高低反映KOA 病情的嚴(yán)重程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)組內(nèi)治療前后以及多組間比較分別采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)和單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后WOMAC 疼痛評(píng)分和VAS 疼痛評(píng)分情況

與治療前比較，三組患者治療后WOMAC 疼痛評(píng)分和VAS 疼痛評(píng)分均明顯降低（P ＜0.05）；治療前，三組患者WOMAC 疼痛評(píng)分和VAS 疼痛評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，三組患者WOMAC 疼痛評(píng)分和VAS 疼痛評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中與冷感好及施組以及塞來昔布組比較，傷柏膏組較低（P ＜0.05）。 見表1、2。

2.2 三組治療前后血清TNF-α 和IL-1 表達(dá)水平比較

治療后，三組患者血清TNF-α 和IL-1 表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其中與冷感好及施組以及塞來昔布組比較，傷柏膏組TNF-α 和IL-1 表達(dá)較低（P ＜0.05）。 見表3。

表1 三組治療前后WOMAC 疼痛評(píng)分比較（分，±s）

表1 三組治療前后WOMAC 疼痛評(píng)分比較（分，±s）

注：與塞來昔布組比較，*P ＜0.05；與冷感好及施組比較，△P ＜0.05；WOMAC：西安大略麥馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表

組別 治療前 治療后 t 值 P 值塞來昔布組（n = 40）冷感好及施組（n = 40）傷柏膏組（n = 40）F 值P 值51.78±13.39 52.34±12.61 51.25±12.43 1.744＞0.05 43.87±13.19 38.42±13.42 31.28±11.30*△4.505＜0.05 1.492 5.795 4.695＜0.05＜0.05＜0.05

表2 三組治療前后視覺模擬評(píng)分比較（分，±s）

表2 三組治療前后視覺模擬評(píng)分比較（分，±s）

注：與塞來昔布組比較，*P ＜0.05；與冷感好及施組比較，△P ＜0.05

組別 治療前 治療后 t 值 P 值塞來昔布組（n = 40）冷感好及施組（n = 40）傷柏膏組（n = 40）F 值P 值7.95±1.27 7.88±1.31 8.21±1.19 0.902＞0.05 5.72±1.22 4.58±1.38*3.86±1.18*△14.077＜0.05 7.864 9.884 13.020＜0.05＜0.05＜0.05

3 討論

目前普遍認(rèn)為KOA 是由多因素作用下造成全膝關(guān)節(jié)各組成部分病理損傷和功能障礙慢性、 進(jìn)行性、退行性關(guān)節(jié)疾病。 根據(jù)病因可將KOA 分為原發(fā)性和繼發(fā)性。 原發(fā)性KOA 主要與年齡、性別、體重、環(huán)境、免疫等因素相關(guān)。繼發(fā)性KOA 主要是因外傷、代謝性疾病、感染或其他疾病引起。 已有研究認(rèn)為有免疫炎癥因子、蛋白酶、骨內(nèi)高壓等在KOA 發(fā)病中扮演重要角色[6]。 KOA 的病理改變主要表現(xiàn)為局灶或彌漫性關(guān)節(jié)透明軟骨喪失、軟骨下骨改變、骨贊形成、慢性滑膜炎癥、韌帶松弛、關(guān)節(jié)周圍肌肉活力減低或萎縮、半月板損傷等。對(duì)于KOA 的發(fā)生目前傾向于認(rèn)為是機(jī)械、生物學(xué)因素共同、相互作用的結(jié)果：相關(guān)因素引起關(guān)節(jié)軟骨破壞，并繼發(fā)滑膜炎癥；相關(guān)因素引起滑膜炎性反應(yīng)致使滑膜細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)造成關(guān)節(jié)軟骨等關(guān)節(jié)各組織炎癥損傷?；ぱ资荎OA 早期臨床表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制主要是抗炎因子與促炎因子失衡導(dǎo)致的滑膜炎性反應(yīng)和關(guān)節(jié)軟骨破壞的病理基礎(chǔ)。KOA 患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)的大量促炎癥細(xì)胞因子促使關(guān)節(jié)軟骨的破壞及骨贅形成，最終形成并進(jìn)一步加重骨關(guān)節(jié)炎[7-8]。與健康滑膜組織比較， 在滑膜炎性反應(yīng)的作用下KOA 患者的滑膜增生并逐漸增厚， 纖維層和細(xì)胞層相互嵌入，出現(xiàn)明顯的血管增生和炎癥細(xì)胞浸潤及腔緣纖維沉淀，并見大量具有細(xì)胞因子分泌功能的滑膜細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致整個(gè)關(guān)節(jié)的病變，滑膜和軟骨下骨都參與其病理進(jìn)程， 可見滑膜炎是KOA 慢性進(jìn)展的重要原因[9]。

表3 三組治療前后血清TNF-α 和IL-1 表達(dá)水平比較（±s）

注：與塞來昔布組比較，*P ＜0.05；與冷感好及施組比較，△P ＜0.05；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1：白細(xì)胞介素-l

組別TNF-α（ng/mL）治療前 治療后 t 值 P 值IL-1（pg/mL）治療前 治療后 t 值 P 值塞來昔布組（n = 40）冷感好及施組（n = 40）傷柏膏組（n = 40）F 值P 值861.68±62.41 813.59±50.74 832.48±84.95 3.859＞0.05 693.38±61.63 587.71±55.19*497.80±56.97*△90.928＜0.05 11.284 17.474 17.343＜0.05＜0.05＜0.05 108.70±21.46 113.96±27.97 104.16±21.41 1.272＞0.05 73.11±22.97 58.28±17.39*49.91±16.74*△14.241＜0.05 7.105 10.180 11.260＜0.05＜0.05＜0.05

目前研究認(rèn)為，IL-1 和TNF-α 與KOA 關(guān)系密切。IL-1 作為體內(nèi)最具有多效性的細(xì)胞因子及炎性致病機(jī)制的決定因子之一，可能通過以下途徑致?。孩贀p傷軟骨，加速關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解，抑制軟骨新生；②促進(jìn)關(guān)節(jié)軟組織炎癥介質(zhì)產(chǎn)生， 介導(dǎo)局部炎性損傷[10]。TNF-α 由活化的單核巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞產(chǎn)生，可刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2，增加軟骨下骨吸收，造成關(guān)節(jié)軟骨膠原吸收，促進(jìn)軟骨細(xì)胞損傷；在促進(jìn)關(guān)節(jié)滑膜炎性病變及軟骨基質(zhì)的降解過程中起重要作用[10]。為進(jìn)一步明確傷柏膏治療KOA 的潛在機(jī)制，本研究對(duì)經(jīng)傷柏膏等藥物治療前后KOA 患者外周血清TNF-α和IL-1 的表達(dá)進(jìn)行了初步探討。 本研究發(fā)現(xiàn)傷柏膏治療后，KOA 患者外周血清TNF-α 和IL-1 表達(dá)降低；傷柏膏治療組KOA 患者外周血清TNF-α 和IL-1表達(dá)降低較其余兩組更顯著； 提示傷柏膏改善KOA患者臨床癥狀與抑制IL-1 和TNF-α 表達(dá)關(guān)系密切。

針對(duì)KOA 的發(fā)病機(jī)制， 西醫(yī)早期多采用抗感染緩解疼痛癥狀，晚期多采取手術(shù)治療。 患者由于炎癥因子刺激，導(dǎo)致關(guān)節(jié)明顯疼痛，非留體類抗炎藥作為早期臨床藥物干預(yù)手段通過抑制前列腺素和白三稀等炎癥因子合成，達(dá)到減輕患者疼痛的目的。 但近年來研究發(fā)現(xiàn)，早期局部或全身應(yīng)用能夠顯著減輕疼痛及改善關(guān)節(jié)功能，長遠(yuǎn)治療效果卻并不理想，容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，例如胃腸道出血、穿孔等，造成了臨床應(yīng)用的局限性。隨后，選擇性抑制劑COX-2 抑制劑臨床應(yīng)用確實(shí)減少了胃腸道出血、穿孔等不良反應(yīng)[8-11]，同時(shí)由于存在引起冠狀動(dòng)脈痙攣的潛在可能，增加了心血管疾病特別是心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 在本研究中， 傷柏膏敷貼聯(lián)合COX-2 抑制劑塞來昔布對(duì)患者臨床疼痛和關(guān)節(jié)功能改善方面優(yōu)于單用塞來昔布口服組，提示中藥敷貼傷柏膏療效肯定。此外，透明質(zhì)酸鈉和氨基葡萄糖在骨性關(guān)節(jié)炎治療方面均有一定的治療效果，但在改善功能及癥狀方面，其療效仍不夠理想。 對(duì)于晚期患者手術(shù)治療能夠顯著改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)。目前臨床手術(shù)治療方法包括關(guān)節(jié)鏡、截骨術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)、軟骨修復(fù)術(shù)[12-15]。但手術(shù)治療存在費(fèi)用昂貴、中長期療效不確定等不良影響因素。

中醫(yī)藥在治療KOA 方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。 KOA屬于屬中醫(yī)“骨痹”、“膝痹”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA 的病因病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)， 本虛主要是肝腎虧虛、氣血不足，骨骼、筋脈、肌肉失養(yǎng)；標(biāo)實(shí)主要是風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等病理因素侵襲骨骼、筋脈、肌肉，導(dǎo)致氣滯血瘀、濕熱痹阻于關(guān)節(jié)。扶正袪邪、標(biāo)本兼顧是本病的主要治療法則[16]。有研究認(rèn)為陽虛寒凝型患者體內(nèi)IL-1、TNF-α 水平明顯高于腎虛髓虧型及瘀血阻滯型，IL-1、TNF-α 水平與年齡和病程呈正相關(guān)， 陽虛寒凝型患者炎癥因子水平較腎虛髓虧及瘀血阻滯型患者高?？梢?，IL-1、TNF-α 水平的動(dòng)態(tài)變化能夠有效及時(shí)反映KOA 的病情嚴(yán)重程度和中醫(yī)證治效果[17]。

中醫(yī)傳統(tǒng)膏藥在KOA 治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為方法簡單易操作、局部用藥、藥力直達(dá)病變所在部位、全身不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)有效等特點(diǎn)。本研究針對(duì)KOA 的主要證型之一氣滯血瘀型進(jìn)行臨床研究。課題組在臨床經(jīng)驗(yàn)效方基礎(chǔ)上研制的傷柏膏主要由大黃、黃柏、側(cè)柏葉等藥物組成，大黃具有活血化瘀功能，臨床藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃能夠抑制巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放IL-1、TNF-α，清除自由基，抑制炎癥滲出等[18-21]；黃柏具有清熱燥濕、瀉火解毒、退虛熱之功效，藥理研究證實(shí)具有鎮(zhèn)痛、消炎、調(diào)節(jié)免疫等功能[22-24]；側(cè)柏葉具有涼血止血、清熱止咳、祛風(fēng)利濕、散腫毒等功效，藥理研究認(rèn)為其具有抗毛細(xì)血管滲出、改善微循環(huán)、止痛和抑制炎癥等作用[25-27]。該組方具有行氣活血化瘀功效。 本研究發(fā)現(xiàn)在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，予以傷柏膏外敷不僅能夠降低KOA 患者VAS 疼痛評(píng)分，對(duì)WOMAC 疼痛評(píng)分也有顯著降低作用。 這些研究結(jié)果提示傷柏膏能夠有效改善KOA 患者臨床癥狀， 對(duì)KOA 患者膝關(guān)節(jié)功能康復(fù)也有一定的積極作用；提示傷柏膏能夠有效抑制KOA 關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥，緩解患者疼痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能。

綜上所述， 本研究提示傷柏膏能夠有效改善氣滯血瘀型KOA 患者臨床癥狀和關(guān)節(jié)功能，減少KOA患者外周血促炎癥因子IL-1 和TNF-α 的表達(dá)，提示傷柏膏治療KOA 的機(jī)制與抑制KOA 炎性反應(yīng)關(guān)系密切。

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