腰椎管狹窄癥術(shù)后D-二聚體動態(tài)變化與下肢深靜脈血栓發(fā)生的關(guān)系

袁 鑫 王彥輝 陳學明 于振山 崔利賓 許崧杰 劉亞東 祁文龍

首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院脊柱外科，北京 101149

腰椎管狹窄癥在臨床上比較常見，隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，對部分癥狀嚴重保守治療無效的病例，腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)因療效確切已經(jīng)成為標準術(shù)式。 深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常見于骨科大手術(shù)后，表現(xiàn)為患肢的突然腫脹、疼痛、軟組織張力增強，可發(fā)生于全身各部位的靜脈，以下肢多見。 DVT 發(fā)病后如未及時診斷和處理，可導致肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），均是骨科大手術(shù)后最為兇險的并發(fā)癥[1-2]。國內(nèi)外研究結(jié)果表明DVT 在關(guān)節(jié)置換術(shù)后及髖部骨折術(shù)后的發(fā)生率分別為47%和50%[3-4]，90%的致命PE 發(fā)生在術(shù)后早期。 雖然化學預防已經(jīng)被證實對關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 的預防有效，但由于大部分常規(guī)進行的后路脊柱外科擇期手術(shù)DVT 的發(fā)生率非常低，術(shù)后立即應(yīng)用抗凝劑有可能導致手術(shù)部位硬膜外出血造成災難性的神經(jīng)功能下降，因此術(shù)后是否常規(guī)應(yīng)用化學藥物預防存在較大爭議[7]。但DVT 仍然是腰椎退行性疾病術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一，且受到越來越多的國內(nèi)學者的重視[5-6]，遺憾的是目前對其篩查與預防仍未達成共識。

靜脈超聲檢測DVT 由于靈敏度和準確性較高[8]，被作為DVT 診斷的首選影像學手段[9]，但其操作費時，且有研究表明骨科手術(shù)后無癥狀DVT 發(fā)生率為56%[10]。D-二聚體主要存在于血漿中，是凝血酶激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標志物。 在急性DVT 患者中D-二聚體明顯升高，但易受多種因素干擾。 D-二聚體檢測操作簡便易于動態(tài)監(jiān)測，已經(jīng)被創(chuàng)傷骨科用于預測術(shù)后DVT 的發(fā)生[1]。本文通過對首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院（以下簡稱“我院”）因腰椎管狹窄癥行后路手術(shù)的患者術(shù)后不同時間點D-二聚體含量與DVT發(fā)生之間的關(guān)系進行回顧性研究，以便發(fā)現(xiàn)腰椎管狹窄癥術(shù)后早期進行D-二聚體檢測的最佳時間及其預測DVT 發(fā)生的臨界值。 現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月～2015 年4 月于我院手術(shù)治療的腰椎管狹窄癥患者284 例，其中男118 例，女166 例，年齡41～82 歲，平均（59.30±3.67）歲。 入選標準：具有神經(jīng)源性間歇性跛行的癥狀，并由臨床醫(yī)生根據(jù)其癥狀、體征及MRI 檢查確診為腰椎管狹窄癥且行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)的患者；術(shù)前下肢靜脈彩超顯示雙下肢靜脈通暢。排除標準：合并下肢靜脈曲張、嚴重肝腎功能不全、心臟瓣膜病變及房顫；有靜脈血栓病史； 在研究開始前的1 個月之內(nèi)使用過抗血栓形成的相關(guān)藥物。根據(jù)患者的靜脈彩超結(jié)果是否存在下肢深靜脈血栓將患者分成血栓組 （13 例） 和對照組（271 例）。

1.2 方法

1.2.1 腰椎管狹窄癥手術(shù) 所有患者在入院后都進行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)：使用舒芬太尼（武漢豐竹林化學科技有限公司，1 mL∶50 μg，生產(chǎn)批號：20130316）對患者進行全身麻醉。手術(shù)方法：術(shù)中透視定位手術(shù)節(jié)段，以手術(shù)節(jié)段為中心上下各延長2 cm做下腰部中線切口，逐層切開皮膚、皮下組織及深筋膜，鈍性分離椎旁肌，暴露椎板。手術(shù)節(jié)段各椎體置入椎弓根螺釘，以骨刀及槍式咬骨鉗行減壓節(jié)段的全椎板切除，切除增厚的黃韌帶、增生的關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)上方及突出的椎間盤對狹窄節(jié)段的側(cè)隱窩及椎間孔進行徹底減壓。探查神經(jīng)根張力適中并順利出椎間孔后安放鈦棒，對未切除椎間盤的病例行固定節(jié)段的關(guān)節(jié)突及橫突間植骨融合，對切除椎間盤的病例行椎間融合。 放置引流管并逐層縫合傷口。

1.2.2 D-二聚體含量的檢測 在患者術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天以及術(shù)后第7 天5 個不同的時間點抽取3 mL 的靜脈血，離心5 min 后取出上清液，按照D-二聚體試劑盒（上海嵐派生物公司，生產(chǎn)批號：20140610）說明書中的操作方法使用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測每例患者血清中的D-二聚體含量。除了術(shù)后即刻之外其余4 個時間點患者血液的采集均由兩名護士于當天早上7:00 在患者空腹未進食時采集上肢肘中部靜脈血；而術(shù)后即刻血液的采集也由以上兩名護士在術(shù)后縫合傷口的最后一刻采集患者血液。 所有血液在采集完之后1 h 內(nèi)進行離心，之后立即開始D-二聚體的檢測。

1.2.3 血栓檢測 無下肢深靜脈血栓癥狀的患者于術(shù)后第7 天使用彩色多普勒超聲儀（美國GE 公司）對患者的深靜脈進行檢測，由我院兩名高年資醫(yī)生對其圖像進行細致的分析，觀察其下肢深靜脈是否有血栓形成。

1.2.4 兩項檢測的結(jié)果對比 將兩組患者在術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天以及術(shù)后第7 天5 個時間點的D-二聚體含量進行對比，并對D-二聚體含量檢測患者是否出現(xiàn)血栓與預測方法的靈敏性、特異性以及約登指數(shù)進行計算， 靈敏性=（發(fā)生靜脈血栓的陽性患者/發(fā)生靜脈血栓的總患者）×100%；特異性=（沒有發(fā)生靜脈血栓的陰性患者人數(shù)/沒有發(fā)生靜脈血栓的總患者人數(shù)）×100%；約登指數(shù)=（靈敏性+特異性）-1。

1.2.5 記錄術(shù)后恢復時間 術(shù)后恢復時間是指從患者手術(shù)結(jié)束后到其能夠正常下床走動之間的時間長度。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0 軟件對實驗中所得到的數(shù)據(jù)進行處理，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。使用Statal 2.0 軟件繪制ROC 曲線。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

血栓組13 例發(fā)生下肢深靜脈血栓的患者均為無癥狀血栓。 兩組性別、年齡、手術(shù)時間、術(shù)中及術(shù)后出血量、術(shù)后恢復時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。

2.2 兩組患者不同時間點D-二聚體含量變化及ROC曲線

術(shù)后血栓組和對照組患者的D-二聚體含量和術(shù)前相比出現(xiàn)了急劇上升，隨即開始下降，但是降低的幅度都不太明顯，經(jīng)過幾天的平穩(wěn)期，血栓組和對照組患者的D-二聚體含量均又一次發(fā)生了急劇的上升，并且對照組達到了所有時間點的高峰期。 在這5個時間點， 血栓組D-二聚體含量均比對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05 或P ＜0.01）。 見表2、圖1。 根據(jù)術(shù)后第3 天的D-二聚體含量數(shù)據(jù)制定ROC 曲線，D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的ROC 曲線下面積為0.84，95%CI 為0.77～0.90，臨界值（術(shù)后即刻的測量值）為0.63 μg/mL。見圖2。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 手術(shù)時間（min） 術(shù)中出血量（mL） 術(shù)后出血量（mL） 術(shù)后恢復時間（d）血栓組對照組χ2/t 值P 值13 271性別（例）男女4 114 0.27 0.84 9 157 59.91±3.48 48.29±3.16 0.62 0.21 127.47±12.38 130.08±13.11 0.53 0.68 183.59±21.26 179.86±22.34 0.34 0.87 53.16±5.97 52.93±4.67 0.12 0.41 7.38±2.45 7.45±2.03 0.26 0.65

表2 兩組患者不同時間點D-二聚體含量變化（μg/mL，±s）

表2 兩組患者不同時間點D-二聚體含量變化（μg/mL，±s）

組別 術(shù)后即刻 術(shù)后第1 天 術(shù)后第3 天 術(shù)后第7 天術(shù)前血栓組對照組t 值P 值例數(shù)13 271 0.717±0.032 0.413±0.029 0.325 0.010 3.184±1.031 1.243±0.318 0.531 0.00 2.619±0.736 1.227±0.337 0.627 0.00 2.341±0.618 1.215±0.316 0.943 0.00 2.965±0.074 1.698±0.492 0.624 0.00

圖1 兩組患者D-二聚體的動態(tài)變化曲線

圖2 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的ROC 曲線

2.3 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的結(jié)果

本研究組得到D-二聚體的臨界值為0.63 μg/mL，因此本研究組將D-二聚體含量≥0.63 μg/mL 定為陽性，將＜0.63 μg/mL 定為陰性，對得出的數(shù)據(jù)進行計算和分析。 最后發(fā)現(xiàn)：D-二聚體檢測的靈敏性為92.31%（12/13），假陰性率為7.69%，特異性為68.27%（185/271），假陽性率為31.73%。 陽性似然比和陰性似然比分別為2.8 和0.1，陽性預測值和陰性預測值分別為12.24%（12/98）和99.42%（185/186），準確性為72.6%，約登指數(shù)為0.61。 由以上結(jié)果可以看出，使用D-二聚體在人體血液中含量的測定來預測和診斷血栓的形成具有較高的準確性。見表3。

表3 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的結(jié)果（例）

3 討論

腰椎管狹窄癥主要有先天性發(fā)育性和后天獲得性兩種，其中后天獲得性在臨床上比較多見，主要是由腰椎的退行性變引起的，目前臨床上常對患者進行手術(shù)治療，極大地緩解了患者的痛苦[12]，并且提高了其生命質(zhì)量。 但是臨床研究顯示，在術(shù)后少數(shù)患者會出現(xiàn)下肢深靜脈血栓并發(fā)癥，且容易導致其發(fā)生肺栓塞等嚴重的并發(fā)癥[13]，對患者的生命健康形成了巨大的威脅。臨床上下肢深靜脈血栓的診斷技術(shù)已經(jīng)非常普遍，目前臨床上常用的診斷方法主要是采用彩色多普勒超聲儀對患者的血栓情況進行監(jiān)測[14]，并通過臨床醫(yī)生對患者圖像的詳細解讀來判斷患者是否已經(jīng)產(chǎn)生血栓，但是該種方法無法為患者提供提前預測功能[15]，因此不能從根本上降低患者產(chǎn)生下肢深靜脈血栓的概率。 根據(jù)目前大量的資料，臨床上現(xiàn)有診斷設(shè)備和手段均無法提前對下肢深靜脈血栓進行疾病預測，導致無法在發(fā)病前接受及時而有效的干預，以致于部分患者產(chǎn)生嚴重的疾病后遺癥[16]。 因此，找到有效的預測方法對于患者來說非常重要，已經(jīng)成為目前醫(yī)學界的研究重點。

近年來，隨著人們對醫(yī)療方面的重視以及醫(yī)療研究投入的不斷增大，相繼有研究顯示血漿中的D-二聚體可能與機體多種疾病的發(fā)生有著非常密切的關(guān)系，而且對于多種疾病的預測和診斷具有比較理想的效果[2]，并在其中起著至關(guān)重要的作用。 隨著人們對D-二聚體研究的不斷深入，臨床上已經(jīng)將D-二聚體應(yīng)用于心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤等多種疾病的監(jiān)測[17]，目前也獲得了比較理想的成果，幫助很多患者恢復了健康。 近年來，有學者指出在下肢靜脈血栓患者的血液中能夠檢測到大量的D-二聚體，且其含量與健康成年人相比顯著升高[18]，因此學者推測可以通過檢測患者血漿中的D-二聚體含量來判斷患者的血栓發(fā)生情況。 隨后也有研究顯示，部分患者的血栓發(fā)生之前，其D-二聚體含量就已經(jīng)急劇上升，因此該研究在最后提出是否可以通過檢測D-二聚體含量來預測患者是否會發(fā)生血栓[19]。 在此之后，也有很多學者做出了相似的研究[20]，但是這兩種推測至今尚未被證實。

為了證實以上兩種推測，本研究也通過檢測腰椎管狹窄癥患者手術(shù)前后不同時間點的血漿中的D-二聚體含量，來判斷D-二聚體含量的測定對于腰椎管狹窄術(shù)后產(chǎn)生下肢靜脈血栓診斷和預測的可行性。首先，通過彩色多普勒超聲儀的檢查結(jié)果對患者進行了分組和一般資料對比，兩組患者的一般情況差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 之后，本研究觀察了5 個不同時間點患者血漿中D-二聚體含量的變化情況，術(shù)前血栓組患者其含量為（0.717±0.032）μg/mL，而對照組所有患者的含量只有（0.413±0.029）μg/mL 與兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；血栓組患者手術(shù)結(jié)束后即刻、第1 天、第3 天以及第7 天的D-二聚體含量分別為（3.184±1.031）、（2.619±0.736）、（2.341±0.618）、（2.965±0.074）μg/mL，而對照組患者以上4 個時間點的D-二聚體含量分別為（1.243±0.318）、（1.227±0.337）、（1.215±0.316）、（1.698±0.492）μg/mL，兩組患者以上4 個時間的數(shù)據(jù)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。 由以上結(jié)果說明兩組患者從術(shù)前開始D-二聚體含量就發(fā)生了明顯的差異，因此，筆者推測由D-二聚體含量在體內(nèi)的變化可以預測患者是否會發(fā)生血栓。從圖2 可以看出，血栓組和對照組患者體內(nèi)的D-二聚體平均含量在術(shù)前最低，術(shù)后立即升高，隨著時間的延長而相對保持平穩(wěn)，但是在第7 天又發(fā)生明顯的上升，由以上結(jié)果說明，D-二聚體含量在患者體內(nèi)是呈現(xiàn)動態(tài)變化的。 隨后，本研究選擇所有患者術(shù)后第3天所采集到的數(shù)據(jù)制作出ROC 曲線，從圖2 中可見其臨界值為0.63 μg/mL，而最后與患者的靜脈彩超結(jié)果相比發(fā)現(xiàn)D-二聚體預測和診斷腰椎管狹窄癥術(shù)后產(chǎn)生血栓的靈敏性為92.8%，準確性為72.6%，約登指數(shù)為0.61。 由以上結(jié)果說明，使用D-二聚體對血栓進行診斷和預測的特異性、靈敏性以及準確性都相對較高，因此可以將D-二聚體含量≥0.63 μg/mL 視為陽性，將D-二聚體含量＜0.63 μg/mL 視為陰性，可診斷患者在接受腰椎管狹窄癥手術(shù)后是否會發(fā)生下肢深靜脈血栓。

總之，以0.63 μg/mL 為臨界值，通過檢測血漿中D-二聚體含量的高低以預測和診斷患者在接受腰椎管狹窄手術(shù)后是否出現(xiàn)下肢深靜脈血栓具有較高的靈敏性和特異性，因此該種診斷和預測方法從某種程度上來說擁有一定的臨床應(yīng)用價值。但是由于我院接收的腰椎管狹窄癥患者例數(shù)較少，而且下肢深靜脈血栓的發(fā)生率較低，因此本研究中血栓組患者人數(shù)過少，如果想要確定本研究結(jié)果對臨床診療應(yīng)用是否具有一定的價值，還需要與本地多家醫(yī)院或者疾病中心進行聯(lián)合研究，以便擴大樣本量，得到更為精確、可信度更高的研究結(jié)果。

綜上所述，本研究所得出的結(jié)論和以往的相關(guān)研究相比擁有較高的符合性，對于醫(yī)學界有關(guān)D-二聚體在醫(yī)學中的應(yīng)用和下肢深靜脈血栓形成預測以及診斷的研究能夠提供一定的理論數(shù)據(jù)參考。如果該種檢測方法的準確性和安全性得到證實，或者其診斷和預測效果已經(jīng)在醫(yī)院中得到臨床驗證，這種檢測方法就會憑借其突出的優(yōu)點在各大小醫(yī)院的臨床上得到廣泛的應(yīng)用，通過檢測患者血漿中的D-二聚體含量來鎖定高危人群，并對高危人群使用抗凝劑來預防血栓的形成，督促高危人群定時進行靜脈彩超檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常醫(yī)護人員就采取應(yīng)急措施，以便降低下肢深靜脈血栓的發(fā)生率以便降低患者在進行腰椎管深靜脈血栓后的并發(fā)癥發(fā)生率[21]，具有重大的臨床意義。

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