自身免疫性胰腺炎臨床研究進(jìn)展

李 櫆 周中銀 羅和生 劉玉蘭武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢 430060

自1995 年，Yoshida 等[1]報(bào)道了1 例以高球蛋白血癥及血清自身抗體為特征，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效的慢性胰腺炎，并取名為“自身免疫性胰腺炎”，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注并研究這種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病。 自身免疫性胰腺炎[2]（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種罕見(jiàn)的，自身免疫介導(dǎo)的彌漫性或局灶性胰腺炎，臨床主要表現(xiàn)為輕中度腹痛、血清淀粉酶輕度升高、可伴有體重減輕、梗阻性黃疸，糖皮質(zhì)激素治療有效，可反復(fù)發(fā)作，病理主要表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)及席紋狀纖維化。目前，更多學(xué)者認(rèn)為，該疾病是全身性自身免疫性疾病在胰腺的表現(xiàn)，它可以累及全身多個(gè)器官，包括腎臟、肺、唾液腺等。 根據(jù)是否有血清IgG4 升高，AIP 分為兩個(gè)亞型，1 型AIP 與血清IgG4升高密切相關(guān)，亞洲人群AIP 多為這種類(lèi)型，稱(chēng)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）；2 型稱(chēng)為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎（idiopathic duct-centric chronic pancreatitis，IDCP）。

1 流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制

我國(guó)尚沒(méi)有AIP 的流行病學(xué)資料，主要的流行病學(xué)資料來(lái)自日本2007 年發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查。 該調(diào)查顯示該疾病的發(fā)病率大約為0.82/100000， 發(fā)病年齡主要集中在61～70 歲， 占總患病人數(shù)的一半,45 歲以上的人群發(fā)病率明顯高于45 歲以下[3]。就性別特征而言，男性與女性發(fā)病率之比約為2.85∶1。AIP 的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，日本有研究[4]發(fā)現(xiàn)AIP 患者的單倍體基因HLA DRBl*0405-DQBl*0401 明顯高于非AIP 患者，該基因可能在AIP 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用；AIP 患者血清學(xué)表現(xiàn)為IgG4 水平明顯升高，伴有多種自身免疫抗體陽(yáng)性，間接反映該疾病與免疫相關(guān)， 其可能與T 淋巴細(xì)胞相關(guān)途徑有關(guān)；Jesnowski 等[5]還報(bào)道了幽門(mén)螺桿菌可以誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，參與了AIP 的發(fā)病。

2 臨床表現(xiàn)

AIP 主要表現(xiàn)為：①梗阻性黃疸（30%～100%[6-10]），無(wú)痛性梗阻性黃疸最為常見(jiàn)，該特點(diǎn)類(lèi)似于胰腺癌；②輕-中度腹痛，難以控制的重度腹痛極為少見(jiàn)，不需要毒麻藥物進(jìn)行止痛治療，這可與其他類(lèi)型的慢性胰腺炎相區(qū)別；③體重減輕；④反復(fù)發(fā)作；⑤50%～70%的AIP的患者伴有糖尿病或者糖耐量異常[11]；⑥LPSP 被認(rèn)為是全身性IgG4 相關(guān)自身免疫性疾病的一部分，常見(jiàn)胰腺外表現(xiàn)包括繼發(fā)性硬化性膽管炎、腹膜后纖維化、腹腔或縱膈淋巴結(jié)腫大、唾液腺和淚腺腫大、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺病等[12]，其組織病理學(xué)改變與胰腺病灶相同。79%的LPSP 患者可伴隨膽管狹窄，肝門(mén)部及遠(yuǎn)端膽管狹窄應(yīng)與膽管細(xì)胞癌引起的狹窄相鑒別，而肝內(nèi)膽管狹窄易與原發(fā)性硬化性膽管炎混淆。有報(bào)道稱(chēng)IDCP 與炎癥性腸病有關(guān)，而其他器官的相關(guān)表現(xiàn)并不典型[11]。 AIP 反復(fù)發(fā)作最終會(huì)導(dǎo)致胰腺功能不全，并因胰腺萎縮和外分泌不足出現(xiàn)脂肪瀉。黃疸、體重減輕、腹痛、突然出現(xiàn)的糖尿病是AIP 和胰腺癌共有的表現(xiàn)， 但是胰腺癌通常不伴有胰腺外分泌的不足，并且會(huì)表現(xiàn)為食欲明顯減退、極度消瘦、嚴(yán)重的需要毒麻藥物干預(yù)的腹痛，可予以鑒別，盡管如此，臨床上僅僅憑借癥狀來(lái)區(qū)分AIP 和胰腺癌是一件極具挑戰(zhàn)的事情。 AIP 兩個(gè)亞型的具體表現(xiàn)[13]見(jiàn)表1。

3 組織學(xué)特征

LPSP 在組織病理學(xué)上稱(chēng)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎，以膽管周?chē)馨蜐{細(xì)胞浸潤(rùn)、大量IgG4（+）漿細(xì)胞、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為主要特征。2型AIP 稱(chēng)為特發(fā)性導(dǎo)管中心性慢性胰腺炎， 組織病理學(xué)上也表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥和席紋狀纖維化，但是缺乏IgG4（+）漿細(xì)胞，其特征性表現(xiàn)為粒細(xì)胞上皮病變， 即胰管和腺泡上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并導(dǎo)致管腔破壞和閉塞。 組織病理學(xué)檢測(cè)是診斷AIP 的金標(biāo)準(zhǔn)。 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺的診斷敏感性為36%，特異性為33%；超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的組織芯活檢通?？梢蕴岣咴\斷率，Chari 等[14]稱(chēng)2%～3%的患者在誤診為胰腺癌并行胰腺癌根治術(shù)后才確診AIP。

4 血清學(xué)特征

AIP 特征性血清學(xué)表現(xiàn)為γ-球蛋白增高，2001年，Hamano 等[15]第一次報(bào)道了血清IgG4 升高與自身免疫性胰腺相關(guān)，而原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、其他原因引起的慢性胰腺炎患者的血清IgG4多不增高。LPSP 血清IgG4 水平一般高于140 mg/dL，值得注意的是，大約有10%的胰腺癌患者和5%的健康人的血清IgG4 水平也會(huì)輕度升高[16]，所以?xún)H有IgG4水平升高不能診斷AIP。 另外，在IgG4 陰性的AIP 患者中發(fā)現(xiàn)有其他自身抗體陽(yáng)性， 如抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）、 抗線(xiàn)檢體抗體（antimitochondrial antibodies，AMA）、乳鐵蛋白抗體（lactoferrin antibodies）和碳酸酐酶Ⅱ抗體（carbonic anhydrase Ⅱantibodies），這些抗體對(duì)于診斷IDCP 和IgG4 陰性的LPSP 也許有幫助。并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IDCP 有明確的血清學(xué)自身免疫標(biāo)志物，也正因?yàn)榇?，部分學(xué)者并不建議把它歸類(lèi)為自身免疫性胰腺炎[17]。

5 影像學(xué)特征

5.1 超聲

腹部彩超作為胰腺病變的一種常規(guī)檢查手段，對(duì)于AIP 的診斷意義不高，但超聲造影對(duì)于AIP 的診斷及與胰腺癌鑒別診斷有一定的幫助。 AIP 超聲造影早期增強(qiáng)多為等增強(qiáng)模式，可與胰腺癌的早期低增強(qiáng)相鑒別（敏感性為86.7%，特異性為53.8%）[18]，但是也有少數(shù)AIP 早期增強(qiáng)呈低增強(qiáng)模式，這可能與AIP 病程發(fā)展有一定關(guān)系。 當(dāng)炎癥處于活動(dòng)期時(shí)，早期增強(qiáng)表現(xiàn)為高增強(qiáng)或等增強(qiáng)；而隨著病情發(fā)展，纖維化加重時(shí)，早期增強(qiáng)變成低增強(qiáng)，難以與胰腺癌相鑒別。

表1 自身免疫性胰腺炎分型

AIP 超聲內(nèi)鏡（EUS）和管腔內(nèi)超聲檢查（IDUS）下的表現(xiàn)同樣有一定的特異性。 彌漫性AIP 在EUS下表現(xiàn)為彌漫性胰腺腫脹（臘腸樣改變），伴隨有低回聲或不均勻等回聲改變，部分也可能表現(xiàn)為其他慢性胰腺炎的結(jié)石或囊腫征象。

5.2 CT 和MRI

腹部CT 和MRI 對(duì)AIP 的診斷具有比較重要的意義，其特征性表現(xiàn)常是各種診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分。AIP胰腺形態(tài)的影像學(xué)表現(xiàn)可分為彌漫型，局限腫塊型和混合型。 彌漫型指胰腺?gòu)浡阅[大，即呈“臘腸樣”改變；局限腫塊型是胰腺局限性腫大，可在胰頭、胰體、胰尾；混合型是指彌漫性胰腺腫大伴有局灶腫塊。 有學(xué)者認(rèn)為，胰腺形態(tài)的這三種表現(xiàn)是AIP 病程不同階段的不同表現(xiàn)，可以相互轉(zhuǎn)變[19-20]。 AIP 的CT 和MRI診斷價(jià)值大致相當(dāng)， 其CT/MRI 表現(xiàn)易與胰腺癌混淆，但其有一定的特異性。 AIP 病變可成彌漫性或局限性腫大，以彌漫性為主，其長(zhǎng)軸與胰腺長(zhǎng)軸一致，邊緣平直，不累及周?chē)芎徒M織[21]，即使是局限性腫大者，也伴有彌漫性腫大的特點(diǎn)，這是因?yàn)檎Ｒ认俳M織被淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)并被纖維組織代替，而胰腺癌以局部腫大為特征，常為分葉狀，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；大部分AIP 病變區(qū)T1 加權(quán)呈像為低信號(hào)，T2 加權(quán)成像為等信號(hào)或者低信號(hào)， 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，胰周可見(jiàn)延遲強(qiáng)化的假包膜樣結(jié)構(gòu)，即鞘膜征[22]，可與胰腺癌相鑒別；CT/MRI 可見(jiàn)AIP 主胰管呈彌漫性狹窄或節(jié)段性不規(guī)則狹窄， 遠(yuǎn)端胰管無(wú)擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張，具有高度特異性，胰腺癌引起的胰管節(jié)段性狹窄段通常較短，遠(yuǎn)端胰管明顯擴(kuò)張，且常伴有遠(yuǎn)端胰腺實(shí)質(zhì)萎縮[23]；經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，AIP 患者的胰腺形態(tài)可逐漸恢復(fù)，胰管狹窄也可有所減輕，而胰腺癌的患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)應(yīng)答。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AIP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)版本繁多，尚未統(tǒng)一，包括國(guó)際共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)（international consensus of diagnostic criteria，ICDC），日本胰腺協(xié)會(huì)制訂的日本標(biāo)準(zhǔn)（JPS-2011），美國(guó)梅奧診所于2006 年制訂的HISORt 標(biāo)準(zhǔn)（histology，imaging，serology，other organ involvement and response to steroid therapy），韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，亞洲標(biāo)準(zhǔn)、意大利標(biāo)準(zhǔn)等等。 雖然各個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)之間各有不同，但是都是基于臨床表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)、血清學(xué)改變以及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行診斷的。

LPSP 不一定需要組織學(xué)證據(jù)， 對(duì)于有典型的影像學(xué)表現(xiàn)的患者，結(jié)合血清學(xué)改變、臨床癥狀，胰外表現(xiàn)可診斷為AIP； 對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)不典型的患者，結(jié)合組織學(xué)、血清學(xué)及臨床表現(xiàn)，可擬診為AIP。 IDCP一定需要組織學(xué)證據(jù)支持診斷，臨床表現(xiàn)符合而組織學(xué)不支持者稱(chēng)為疑似AIP。 不能確診者，在排除腫瘤后可行診斷性激素治療，劑量一般為口服潑尼松30～40 mg/d， 時(shí)間不超過(guò)2 周，2 周后復(fù)查影像學(xué)示其胰腺腫大及胰管狹窄會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，否則應(yīng)當(dāng)考慮其他診斷[24]。 須注意的是，黃疸的改善和血清IgG4 水平的下降并不能作為診斷性治療有效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因?yàn)橐认侔┑幕颊咴谑褂眉に睾笠矔?huì)出現(xiàn)類(lèi)似反應(yīng)[25]。

7 治療

目前，AIP 主要采用激素治療， 可分為緩解誘導(dǎo)期、逐漸減量期、維持治療期、停藥期四個(gè)階段。 激素治療的劑量、維持期時(shí)間尚無(wú)定論，大多數(shù)文獻(xiàn)[24,26-28]推薦口服潑尼龍起始劑量30～40 mg/d 或0.6 mg/（kg·d），維持2～4 周開(kāi)始減量，每1～2 周減量5 mg，最終以2～5 mg/d 維持6 個(gè)月～3 年以減少?gòu)?fù)發(fā)， 一般來(lái)說(shuō)維持時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，因?yàn)榧に亻L(zhǎng)期維持產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)較高，如骨質(zhì)疏松、庫(kù)欣綜合征、感染等，特別是對(duì)于老年體弱者。 大多數(shù)患者對(duì)激素反應(yīng)良好，可以取得較好的臨床療效，部分患者激素減量或者停藥后會(huì)復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)率為30%～47%[29-31]。 再次使用激素治療仍然有效。 當(dāng)激素治療效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮診斷是否有誤，以免耽誤病情。 診斷明確者或激素依賴(lài)者可以試用免疫抑制劑甚至單抗類(lèi)藥物，部分患者可取得滿(mǎn)意療效，不過(guò)這兩類(lèi)藥物對(duì)該疾病的治療尚缺乏大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)。也有個(gè)別報(bào)道稱(chēng)熊去氧膽酸對(duì)激素治療無(wú)效者反應(yīng)良好。

診斷明確的患者不必常規(guī)行ERCP，因其有發(fā)生急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于難以與胰腺癌及其他慢性胰腺炎鑒別者可以考慮行診斷性ERCP。近年，有文獻(xiàn)[32]報(bào)道，對(duì)于黃疸較重者，可以在使用激素治療的同時(shí)行ERCP 置入膽管支架進(jìn)行引流，效果優(yōu)于單獨(dú)使用激素治療者，且可以縮短激素治療的時(shí)間并減少因激素治療帶來(lái)的并發(fā)癥。

綜上所述，AIP 是一個(gè)罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，現(xiàn)在更多的學(xué)者傾向于將其歸為全身性自身免疫性疾病的胰腺表現(xiàn)， 其臨床上多表現(xiàn)為梗阻性黃疸，輕度腹痛，可伴有胰島素抵抗，具有特征性的組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)，診斷上必須注意與胰腺癌相鑒別，對(duì)激素治療反應(yīng)良好。 現(xiàn)階段而言，對(duì)AIP 的認(rèn)識(shí)非常有限，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，亟待更多的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究予以揭示。

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