肌苷治療嚴(yán)重膿毒癥35 例療效評價(jià)

江 磊

(中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海 200000)

膿毒癥是由于患者機(jī)體內(nèi)大量繁殖的病原菌及產(chǎn)生的毒素與感染誘發(fā)的細(xì)胞因子等引發(fā)機(jī)體過度炎性反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及代謝、循環(huán)出現(xiàn)障礙，誘發(fā)膿毒血性休克與多器官功能障礙[1]。臨床用抗感染及營養(yǎng)支持的常規(guī)方式短期內(nèi)可穩(wěn)定病情，但對細(xì)胞炎癥因子的改善效果不理想，療效有限。相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，肌苷具有清除代謝廢物、抑制炎性反應(yīng)、改善器官灌注的作用[2]，但用于治療膿毒癥的報(bào)道較少。本研究中對我院收治的70 例重癥膿毒癥患者分別實(shí)施常規(guī)治療與聯(lián)合肌苷治療，對比分析了其臨床療效及細(xì)胞炎癥因子的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013 年6 月至2014 年6 月收治的重癥膿毒癥患者70 例，診斷參照國際膿毒癥指南中嚴(yán)重膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn):存在代謝性酸中毒，陰離子間隙(AG)＞20 mmol/L;血乳酸超過2 mmol/L;收縮壓(SBP)＜90 mmHg 持續(xù)2 h 以上;年齡18 ～70 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并惡性腫瘤;合并肝腎功能衰竭;合并自身免疫系統(tǒng)疾病;孕期及哺乳期婦女;對本研究治療藥物嚴(yán)重過敏。本研究獲得患者的知情同意，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。按入院順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為聯(lián)合組和對照組，各35 例。聯(lián)合組中，男21 例，女14 例;年齡46 ～70 歲，平均(56.32 ±8.74)歲;重癥顱腦外傷13 例，肺部感染7 例，多發(fā)性外傷手術(shù)后9 例，急性胰腺炎4 例，其他疾病2 例。對照組中，男18 例，女17 例;年齡48 ～70 歲，平均(57.17 ±7.75)歲;重癥顱腦外傷11 例，肺部感染10 例，多發(fā)性外傷手術(shù)后6 例，急性胰腺炎6 例，其他疾病2 例。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用常規(guī)抗感染、對癥及營養(yǎng)支持治療，將注射用烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字109349H91，規(guī)格為每支10 萬U)10 萬U 溶于5%葡萄糖注射液500 mL 中靜脈滴注，每次滴注1 ～2 h，每日1 ～3 次。聯(lián)合組患者加用肌苷注射液(河南省新誼藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021484，規(guī)格為每支2 mL ∶0.1 g)，每日2 次，每次600 mg，連用2 周。采集所有患者治療前后的空腹靜脈血5 mL，注入不抗凝試管凝固后，在離心機(jī)中以4 000 r/min 的速率離心10 min，提取血清置-20 ℃的冰箱中保存待檢。采用GEMPremier 3000 型分析儀檢測患者的血乳酸;降鈣素原(PCT)的檢測采用化學(xué)發(fā)光法，使用Roche 公司(德國)生產(chǎn)COBAS-E601 型分析儀及其試劑盒;C 反應(yīng)蛋白(CRP)的檢測采用免疫比濁法，使用日立7600-210 型生化分析儀。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、革蘭陰性菌脂多糖(LPS)、白細(xì)胞介素(IL) -6、IL-10。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前與治療14 d 后，比較患者的TNF-ɑ，PCT，LPS，IL-6，IL-10，CRP 及血乳酸值變化，急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)、器官功能障礙評分(Mashall)的變化，重要器官功能恢復(fù)情況[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，總膽紅素(TBIL)，B 型腦鈉肽(BNP)，氧合指數(shù)]，以及患者治療14 d 后的死亡率差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1 至表3。治療14 d 后，對照組死亡12 例(34.29%)，聯(lián)合組死亡8 例(22.86%)，兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.120，P=0.290 ＞0.05)。

表1 兩組患者細(xì)胞炎癥因子變化比較( ± s，n=35)

表1 兩組患者細(xì)胞炎癥因子變化比較( ± s，n=35)

注:與本組治療前比較，＊P ＜0.05，與對照組治療14 d 后比較，#P ＜0.05。下表同。

組別聯(lián)合組對照組TNF-ɑ(ng/mL)31.45 ±6.72 11.83 ±3.92＊#30.92 ±7.09 16.83 ±4.72＊PCT(ng/mL)25.18 ±7.03 13.44 ±5.72＊#23.66 ±6.73 17.82 ±6.01＊LPS(pg/mL)36.88 ±13.92 10.95 ±5.25＊#34.92 ±14.07 16.73 ±6.18＊IL-6(ng/mL)338.7 ±56.4 131.9 ±33.7＊#323.6 ±60.9 173.5 ±30.5＊時(shí)間治療前治療后14 d治療前治療后14 d IL-10(ng/mL)287.4 ±31.6 55.8 ±10.4＊279.3 ±34.3 58.2 ±11.7＊CRP(mg/L)153.9 ±25.7 41.7 ±10.6＊#149.2 ±23.8 63.9 ±14.2＊血乳酸(mmol/L)6.42 ±2.51 2.35 ±1.27＊#6.33 ±2.47 3.28 ±1.30＊

表2 兩組患者APACHE Ⅱ和Mashall 評分變化比較( ± s，分，n=35)

表2 兩組患者APACHE Ⅱ和Mashall 評分變化比較( ± s，分，n=35)

組別聯(lián)合組對照組時(shí)間治療前治療14 d 后治療前治療14 d 后APACHE Ⅱ評分19.83 ±4.02 13.47 ±3.95＊#19.16 ±4.11 16.69 ±3.78＊Mashall 評分7.63 ±2.08 4.08 ±1.32＊#7.55 ±2.12 5.38 ±1.49＊

表3 兩組患者重要器官的恢復(fù)情況比較( ± s，n=35)

表3 兩組患者重要器官的恢復(fù)情況比較( ± s，n=35)

組別聯(lián)合組對照組時(shí)間治療前治療14 d 后治療前治療14 d 后ALT(U/L)94.2±14.2 48.8±8.7＊#92.8±15.1 69.4±11.3＊TBIL(μmol/L)53.2±9.8 19.8±6.4＊#51.8±10.2 27.3±9.5＊BNP(ng/L)972.5±108.4 324.7±98.2＊#953.9±115.3 482.4±99.1＊氧合指數(shù)(mmHg)130.9±31.2 240.8±39.5＊#142.2±35.1 188.5±40.2＊

3 討論

膿毒血癥是指全身性出現(xiàn)惡性炎性反應(yīng)的狀態(tài)，體內(nèi)大量促炎性介質(zhì)在受到刺激后與抗炎性介質(zhì)在血液內(nèi)交替出現(xiàn)，引起機(jī)體出現(xiàn)繼發(fā)性損傷的癥候群[4]。按膿毒癥嚴(yán)重程度可分膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克，患者嚴(yán)重感染時(shí)，入侵機(jī)體內(nèi)部的微生物與代謝產(chǎn)物可有效刺激機(jī)體合成釋放TNF-ɑ，IL-6，IL-10，CRP 等多種細(xì)胞因子[5]。若促炎癥細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位時(shí)，患者機(jī)體會出現(xiàn)全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，加重病情[6]。由于患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、組織的低灌注造成了組織的缺血缺氧，使得患者的氧供與氧耗不平衡，組織無氧代謝而產(chǎn)生大量乳酸，嚴(yán)重導(dǎo)致微循環(huán)障礙，威及患者生命[7]。常規(guī)治療中根據(jù)患者病情給予抗感染、營養(yǎng)支持、烏司他丁藥物等治療方法，可在短期內(nèi)防止病情進(jìn)一步惡化，但遠(yuǎn)期臨床療效有限，對患者的細(xì)胞炎癥因子、重要器官恢復(fù)的效果不理想[8]。故本研究中在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加肌苷治療，以提高其臨床療效與預(yù)后。

膿毒癥患者早期積極進(jìn)行肌苷輸液復(fù)蘇，有助于穩(wěn)定內(nèi)循環(huán)功能，防止自由基導(dǎo)致的細(xì)胞缺血-再灌注損傷，重建氧平衡，保障足夠的氧運(yùn)輸[9]。肌苷能透過細(xì)胞膜進(jìn)入體細(xì)胞，對丙酮酸氧化酶產(chǎn)生活化作用，促進(jìn)低氧、缺氧狀態(tài)下細(xì)胞代謝，參與機(jī)體能量代謝與蛋白質(zhì)合成;清除血漿中可溶性炎性介質(zhì)，減輕對免疫細(xì)胞功能的抑制，緩解淋巴細(xì)胞異常凋亡，抑制炎癥系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的相互作用，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng);有效清除血液中的其他毒性物質(zhì)及某些致病因子，清除代謝廢物、炎癥因子及體內(nèi)多余的水分，提供更多的營養(yǎng)支持，符合患者的生理狀態(tài)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的TNF-ɑ，PCT，LPS，IL-6，IL-10，CRP 及血乳酸值均較治療前顯著降低(P ＜0.05)，且聯(lián)合組更顯著。APACHEⅡ評分綜合了患者的12 項(xiàng)慢性健康參數(shù)及急性生理學(xué)相關(guān)參數(shù)，是評估疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。聯(lián)合組患者接受治療后APACHE Ⅱ評分、Mashall 評分均低于對照組，兩組患者的ALT，TBIL，BNP 均較治療前顯著降低，氧合指數(shù)顯著升高，且聯(lián)合組顯著優(yōu)于對照組(P ＜0.05)。這與文獻(xiàn)[12]報(bào)道結(jié)果一致。本研究中聯(lián)合組患者接受14 d 治療后的死亡率低于對照組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能與肌苷注射液的劑量有關(guān)，需加大樣本進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，肌苷聯(lián)合常規(guī)治療重癥膿毒癥對于緩解患者的炎性反應(yīng)水平、恢復(fù)重要器官功能、改善器官灌注和細(xì)胞代謝均有積極作用，但降低患者的死亡率效果不顯著。

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