帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者術(shù)后T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞的免疫保護(hù)作用＊

溫秀連，李道兵，駱華連

(廣東省河源市人民醫(yī)院，廣東 河源 517000)

胃腸道腫瘤通常要進(jìn)行外科手術(shù)治療，而圍術(shù)期的手術(shù)刺激及術(shù)后疼痛常導(dǎo)致一定程度的免疫功能降低，而細(xì)胞免疫抑制影響著術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[1]。臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛以使用阿片類(lèi)藥物為主，但大劑量的阿片類(lèi)藥物會(huì)帶來(lái)較多的不良反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)生免疫抑制。聯(lián)合使用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛的免疫抑制較輕，能減少阿片類(lèi)用量，有利于免疫功能的早期恢復(fù)[2]。圍術(shù)期T 淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞活性可反映患者的免疫功能[3]。為了更有效地指導(dǎo)臨床用藥，筆者研究了帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者術(shù)后T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月至10 月我院擇期行胃癌根治術(shù)的患者124 例，其中男74 例，女50 例;美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)病情分級(jí)Ⅰ級(jí)65 例，Ⅱ級(jí)59 例;心電圖檢查無(wú)嚴(yán)重異常，心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無(wú)嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎疾病等，既往無(wú)麻醉鎮(zhèn)痛藥耐受或成癮史，8 h 內(nèi)未服用其他鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜催眠藥。排除標(biāo)準(zhǔn):急性胃腸出血或急性胃十二指腸潰瘍病史;嚴(yán)重肝腎及血液系統(tǒng)功能障礙;充血性心力衰竭(紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)2 ～4級(jí));凝血時(shí)間異常(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值大于1.5);有哮喘病史;術(shù)前3 d 使用非甾體類(lèi)抗炎藥和喹諾酮類(lèi)抗菌藥物;對(duì)帕瑞昔布鈉有過(guò)敏史。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。將124 例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各62例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

術(shù)前準(zhǔn)備:所有患者均禁食10 h 以上，禁飲4 h，無(wú)術(shù)前用藥。患者入室后開(kāi)放一側(cè)上肢靜脈，16 G 穿刺輸液，給予乳酸鈉林格液500 mL(20 ～25 min 滴完)，同時(shí)行右頸內(nèi)靜脈、左橈動(dòng)脈穿刺置管并測(cè)壓。采用邁瑞B(yǎng)ENEVEW 監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心電圖(ECG)、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)，呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)。

麻醉方法:麻醉誘導(dǎo)給予咪達(dá)唑侖注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980025，規(guī)格為2 mL ∶10 mg)0.05 mg/kg、舒芬太尼注射液(齊魯制藥有限公司，批號(hào)為080504，規(guī)格為每支50 μg)0.5 μg/kg、丙泊酚注射液(AstraZeneca 公司，批號(hào)為EB704，規(guī)格為每支200 mg ∶20 mL)1mg/kg 和維庫(kù)溴銨注射液(Organon 公司，批號(hào)為901120，規(guī)格為每支4 mg)0.1 mg/kg，插入氣管內(nèi)導(dǎo)管后行機(jī)械通氣，術(shù)中維持潮氣量8 ～10 mL/kg，呼吸頻率每分鐘10 ～12 次，PETCO230 ～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。術(shù)中麻醉維持給予丙泊酚40 ～50 μg/(kg·min)，瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號(hào)為040401，規(guī)格為每支1 mg)0.2 ～0.3 μg/(kg·min)，持續(xù)泵注，根據(jù)術(shù)中肌松情況間斷推注維庫(kù)溴銨，每次1 ～2 mg。

鎮(zhèn)痛方法:治療組分別于術(shù)前15 min 及術(shù)畢縫合皮膚前分別給予帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130044，規(guī)格為40 mg)40 mg 稀釋于0.9%氯化鈉注射液5 mL 靜脈注射;對(duì)照組于術(shù)前15 min 及術(shù)畢縫合皮膚前給予0.9%氯化鈉注射液5 mL 靜脈注射。手術(shù)結(jié)束開(kāi)始縫合皮膚時(shí)接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵(PCIA)，治療組PCIA 泵內(nèi)藥物為0.8 mg 芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076，規(guī)格為2 mL ∶10 mg)及12 mg昂丹司瓊(齊魯制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970065，規(guī)格為每支4 mg)加入0.9%氯化鈉注射液至100 mL，對(duì)照組PCIA 泵藥物為1.0 mg 芬太尼及昂丹司瓊12 mg 加入0.9%氯化鈉注射液100 mL。PCIA 泵背景劑量為2 mL/h，單次鎮(zhèn)痛劑量為1 mL，鎖定時(shí)間15 min，鎮(zhèn)痛時(shí)間48 h。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

觀察并記錄術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)(術(shù)后4，8，12，24，48 h)患者疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)，采用流式細(xì)胞熒光分選技術(shù)(FACS)流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD 公司)檢測(cè)術(shù)前30 min(T0)、手術(shù)開(kāi)始2 h(T1)、術(shù)后24 h(T2)、術(shù)后96 h(T3)的T 淋巴細(xì)胞亞群(CD3+，CD4+，CD8+)及NK 細(xì)胞(CD56+)的水平;記錄圍術(shù)期不良反應(yīng)發(fā)生情況。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0 分，無(wú)痛;0 ～3 分，輕度疼痛;4 ～6 分，重度疼痛;7 ～10 分，重度疼痛;10 分，劇痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表4。治療組患者不良發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P ＜0.05)，兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均為輕度，停藥后自行緩解，且均未發(fā)生呼吸抑制，未影響研究進(jìn)程。

表2 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較( ± s，分)

表2 兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分比較( ± s，分)

組別治療組( n=62)對(duì)照組( n=62)48 h 1.15±0.32 1.18±0.45 4 h 1.17±0.32 1.20±1.41 8 h 1.47±0.72 1.53±0.61 12 h 1.59±0.53 1.62±0.60 24 h 1.48±0.44 1.51±0.58

表3 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群及NK 細(xì)胞水平比較( ± s，%)

表3 兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群及NK 細(xì)胞水平比較( ± s，%)

注:與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)相比，#P ＜0.05;與本組T0 相比，＊P ＜0.05。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

圍術(shù)期的細(xì)胞免疫抑制往往是導(dǎo)致術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的主要原因[5]。細(xì)胞免疫應(yīng)答主要是T 細(xì)胞介導(dǎo)的特異性細(xì)胞免疫，因此T 淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)中起著重要作用[6]。CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平，成熟T 淋巴細(xì)胞可分為CD4+和CD8+2 個(gè)亞群，CD4+為輔助T 淋巴細(xì)胞，可協(xié)助B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體并輔助參與其他細(xì)胞的免疫應(yīng)答，而CD8+T 淋巴細(xì)胞則主要起相反的免疫抑制作用，以CD4+/CD8+細(xì)胞比值為中心的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞是機(jī)體免疫狀態(tài)的中心環(huán)節(jié)，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病惡化和預(yù)后不良的重要標(biāo)志;NK 細(xì)胞是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，對(duì)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞均有調(diào)節(jié)作用，具有廣泛的抗腫瘤作用，其水平下降表示機(jī)體免疫功能受到了抑制。

雖然手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛刺激對(duì)機(jī)體免疫功能的影響不容忽視，但圍術(shù)期對(duì)疼痛的處理也是預(yù)防手術(shù)導(dǎo)致患者抗腫瘤轉(zhuǎn)移能力下降的關(guān)鍵因素之一[7]。目前，臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛以阿片類(lèi)藥物為主，但不良反應(yīng)很多，包括惡心嘔吐、呼吸抑制、尿潴留、腸梗阻、便秘及藥物依賴(lài)性，故單獨(dú)使用存在一定局限性[8]。

帕瑞昔布是高選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑伐地昔布前體的氨基酸化合物，靜脈注射后迅速轉(zhuǎn)化成伐地昔布，而伐地昔布可高選擇性地抑制COX-2，在發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用的同時(shí)卻不會(huì)出現(xiàn)如其他非甾體類(lèi)抗炎藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)。帕瑞昔布鈉的超前使用可通過(guò)阻止COX-2 的上調(diào)來(lái)減少手術(shù)操作過(guò)程中炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)圍術(shù)期免疫抑制具有一定的改善作用[9]。帕瑞昔布鈉與阿片類(lèi)藥物合用可減少后者的不良反應(yīng)，并減少其使用劑量。已有研究證實(shí)，應(yīng)用選擇性COX-2 抑制劑能有效地抑制胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[10]。

本研究結(jié)果表明，兩組患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS 評(píng)分均較低，鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意，組間無(wú)明顯差異;兩組患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞(CD56+)水平在手術(shù)開(kāi)始2 h(T1)較術(shù)前30 min(T0)下降( P ＜0.05)，且治療組下降幅度低于對(duì)照組;兩組CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞(CD56+)水平在術(shù)后24 h(T2)仍低于T0(P ＜0.05)，但治療組回升幅度優(yōu)于對(duì)照組( P ＜0.05);兩組患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+及NK 細(xì)胞(CD56+)水平術(shù)后96 h(T3)仍繼續(xù)回升，且治療組回升幅度優(yōu)于對(duì)照組，并接近術(shù)前水平(P ＜0.05);治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P ＜0.05)。

綜上所述，帕瑞昔布鈉聯(lián)合芬太尼在胃癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中鎮(zhèn)痛效果可靠，且能減少芬太尼的用量，對(duì)T 細(xì)胞亞群和NK 細(xì)胞具有免疫保護(hù)作用，值得臨床推廣。

[1] 王潤(rùn)潔，胡 紅，黃 芳，等. 胃癌患者外周血淋巴細(xì)胞免疫功能的變化及臨床意義[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程，2009，16(9):26 -28.

[2] 季淑娟，黃禮兵，楊 光，等. 帕瑞昔布鈉對(duì)腫瘤術(shù)后T 細(xì)胞亞群的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27(10):959 -961.

[3] 王忠云，顧海軍，金文杰，等. 嗎啡和曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌患者T 淋巴細(xì)胞亞群及NK 細(xì)胞的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志，2007，23(10):800 -802.

[4] 陳忠華，蔣宗明，樓靜芝，等. 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)胃癌根治術(shù)患者圍術(shù)期Th1 /Th2 平衡的影響[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(6):686 -690.

[5] 劉利利. 外科治療對(duì)胃癌患者抗腫瘤免疫功能及血清細(xì)胞因子的影響[D]. 北京:軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2011.

[6] 李 明，陳 健，劉國(guó)富，等. 胃癌患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群的測(cè)定及臨床意義[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2004，12(6):534 -535.

[7] Page GG，Blakely WP，Ben-Eliyahu S.Evidence that posto perative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats[J].Pain，2001，90(1 -2):191 -199

[8] 吳 躍，裘衛(wèi)東. 帕瑞昔布鈉對(duì)胃癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的影響[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(12):1 558 -1 561.

[9] Reuben SS，Bhopathar S，Maciolek H，et al.The preemptive analgesic effort of rofecoxib after ambulatory arthroscopic knee surgery[J]. Analg，2002，94(1):55 -59.

[10] Li JY，Wang XZ，Chen FL，et al.Nimesulide inhibits proliferation via induction of apoptosis and cell cycle srrest in human gastric adenocarcinoma cell line[J].World J Gastroenterol，2003，9(5):915 -920.