自擬方治療癌痛患者應用阿片類藥物所致便秘

韓金鳳，刁殿軍，劉春香，郭 敏，王 涵，張文杰，張樹霞，初 展，孫 川，李俊紅

(天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，天津301700)

2011年我國制定了《癌癥疼痛診療規(guī)范》，推動了癌痛的規(guī)范化治療的發(fā)展，隨著阿片類強效鎮(zhèn)痛藥物的應用，便秘等不良反應便隨之產生，其發(fā)生率為90%～100%［1］。研究［2］發(fā)現，生理情況下，阿片受體在G蛋白介導下，通過復雜的神經、內分泌系統(tǒng)維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但長期應用阿片類受體可引起整個內源性阿片系統(tǒng)的功能紊亂，出現相應癥狀。筆者應用自擬經驗方治療阿片類藥物引起的便秘，能有效解決患者痛苦，解除阿片類藥物應用的限制，從而提高了癌痛的治療效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 212例患者均為2012年6月—2014年5月武清區(qū)中醫(yī)院腫瘤科住院、門診的符合納入標準者，按照隨機原則分為2組:治療組108例，男58例，女50例;年齡39～76歲;肺癌52例，卵巢癌20例，乳腺癌16例，胃癌10例，胰腺癌4例，肝癌4例，其他腫瘤2例。對照組104例，男48例，女46例，年齡37～79歲;肺癌46例，卵巢癌18例，乳腺癌14例，肝癌7例，胰腺癌7例，胃癌6例，其他腫瘤6例。2組在性別、年齡、病種、伴隨疾病、證候類型等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有病例均經病理性和(或)細胞性檢查確診為惡性腫瘤;伴中、重度癌性疼痛，服用阿片類藥物(嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、嗎啡片三類藥物)前無便秘史，服用后出現便秘并且排除腸道器質性疾病。參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［3］:排便時間延長(間隔48 h以上或1周內排便＜3次者);糞便干燥堅硬，呈硬條或硬粒狀;排便困難，并伴有少腹脹滿、神疲乏力、胃納減退等。

1.3 治療方法 治療組采用自擬經驗方治療。藥用:肉蓯蓉 30 g，大黃 6 g，厚樸 12 g，枳實 12 g，生地黃20 g，玄參20 g，杏仁10 g，萊菔子10 g(由我院藥劑科提供生藥并煎煮)。100 mL/次，2次/d，餐后溫服。治療期間停用其他各種通便藥。對照組給予麻仁軟膠囊(天津市中藥藥業(yè)有限公司，主要成分為火麻仁、苦杏仁、大黃、厚樸、枳實、白芍，每粒裝0.6g;國藥準字:Z10940031)口服，3粒/次，2次/d。

阿片類藥物選擇:入院后，阿片類藥物用藥及調藥方案按照2011年衛(wèi)生部頒布的《癌癥疼痛診療規(guī)范》。即釋阿片選擇:嗎啡片10 mg(青海制藥廠有限公司，國藥準字:H63020014)。緩釋阿片類選擇:鹽酸嗎啡緩釋片10 mg(北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字:H10980062)、鹽酸嗎啡緩釋片30 mg;鹽酸羥考酮緩釋片10 mg(北京萌蒂制藥有限公司，國藥準字:J20040096)、鹽酸羥考酮緩釋片40 mg。均治療2周，統(tǒng)計證候類型，觀察癥狀及卡氏評分的前后變化。

1.4 觀察指標

1.4.1 證候分布 根據《中醫(yī)病證診斷療效標準》［2］進行證候分類。

1.4.2 大便情況 根據中華醫(yī)學會外科學分會肛腸外科學組制定的便秘癥狀評估表評估，癥狀程度分別為0、1、2、3 分。見表1。

在相應選項后面的“□”中劃“√”。糞便性狀:按照大便性狀Bristol標準(B)，評分按照便秘羅馬Ⅱ診斷指標。具體標準為:臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著有效;積分下降≥1/3為部分有效;積分無變化或積分增加者為無改善。

1.4.3 生存質量 按照Karnofsky評分標準，胃腸道生活治療的GIQLI評估。

表1 便秘癥狀評估表

1.4.4 其他指標 分別統(tǒng)計阿片用量(mg)、疼痛評分(分)，腸鳴音數(次/min)等情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數據均采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間計數資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗;多組數據間方差齊性采用單因素方差分析，方差不齊采用方差分析T3檢驗;P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 便秘中醫(yī)證型分布 212例患者中腸道氣滯類型最多，占29.72%，其次為陰虛腸燥、脾腎陽虛證，前3位證型相加共占71.70%，腸道實熱證型在病例中所占比例最小。處方中湯劑所能顧及的證型包括:腸道實熱、腸道氣滯、脾腎陽虛、陰虛腸燥4個證型，所占比例為85.85%。見表2。

2.2 組方藥物與對應證候關系 結果顯示，相關系數為:0.911，P=0.032(P＜0.05)具有統(tǒng)計學意義。說明藥物組方與阿片類藥物引起便秘具有相關性，也為組方的作用提供了統(tǒng)計學依據。見表3。

表2 便秘例中醫(yī)證候分布 例(%)

表3 組方藥物與對應證候關系

2.3 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較 見表4。

2.4 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較 見表5。

表4 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較(±s)

表4 2組大便、阿片用量、疼痛評分情況比較(±s)

注:與對照組比較，#P＜0.05

時間 治療組(n=108)對照組(n=108)大便情況/分 阿片用量/mg 疼痛評分/分 大便情況/分 阿片用量/mg 疼痛評分/分第1 天 8.43 ±5.778 150.56 ±52.646 4.93 ±2.625#8.15 ±5.311 142.69 ±50.880 5.16 ±2.642第3 天 7.60 ±4.668# 150.65 ±51.142 4.29 ±2.284# 8.07 ±4.966 152.98 ±52.081 4.93 ±2.630第6 天 7.38 ±4.644# 163.17 ±45.618 4.41 ±2.332# 7.64 ±4.841 145.77 ±56.854 5.11 ±2.528第9 天 6.56 ±4.102# 164.17 ±45.634 5.15 ±1.884#7.60 ±4.922 145.69 ±50.880 5.47 ±2.601

表5 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較(±s)

表5 2組腸鳴音數、卡氏評分、GIQLI評估比較(±s)

注:與對照組比較，#P＜0.05

時間 治療組(n=108)對照組(n=108)腸鳴音數/(次/min)卡氏評分/分 GIQLI評估/分 腸鳴音數/(次/min)卡氏評分/分 GIQLI評估/分第1 天 4.54 ±2.294# 64.17 ±17.354 97.96 ±10.255 4.890 ±2.172 62.40 ±17.038 100.42 ±10.421第3天 5.27±2.628# — — 4.750±2.400 — —第6天 5.70±2.683# — — 2.479±0.243 — —第9 天 6.42 ±3.061# 75.56 ±16.651# 112.02 ±10.271#5.360 ±2.435 70.77 ±14.461 104.14 ±8.388

2.5 安全性評價 在第1、9天化驗血常規(guī)、便常規(guī)、便潛血試驗、谷丙轉氨酶、肌酐等檢驗，2組治療前后無變化，均無安全性問題。

3 討論

3.1 阿片類藥物的中醫(yī)證候分類為癌痛承氣湯的作用提供了證候學依據 中藥治療阿片類藥物引起的便秘報道［4-9］較多，但較少有從溫陽法為切入點，進行治療的。阿片類藥物主要導致胃腸動力減弱，提出溫陽法為主，結合潤腸理氣法治療阿片導致的便秘療效明顯。本觀察中自擬方融古典中醫(yī)“大承氣湯”“增液湯”為一體，去“芒硝”而成。方中君藥肉蓯蓉為溫法通便的主藥，兼具潤下之功，臨床中溫而不熱，溫以養(yǎng)氣;潤而不燥，潤而養(yǎng)陰;下而不傷，下中有養(yǎng);行而不急，行中有守，故為通便潤下之良藥。肺與大腸相表里，肺氣不行，則大腸氣機不順，用杏仁“宣肺氣”以“提壺揭蓋”;加用萊菔子“降腸氣”以“通腑泄下”。本方具“攻”“潤”“行”結合，是“辨證”見便秘而用之的良方。本觀察212例患者中，阿片類藥物導致的便秘以虛證為主，氣虛、陰虛均較為明顯，實證中以氣滯為主要證型，結合本方之應用，從補虛入手，養(yǎng)陰行氣并用，證型較為符合。中醫(yī)通便，有“溫下”“攻下”“潤下”“理氣”等治法，而本方兼具，以肉蓯蓉“溫下”“潤下”保證通便效果為君;以生地黃、玄參、大黃“潤下”“攻下”協(xié)助通便為臣;以厚樸、杏仁、萊菔子“理氣”輔助通便為佐，廣泛適用于各種類型的便秘。

3.2 癌痛承氣湯能增加腸道蠕動是治療阿片類藥物引起便秘的重要機制 阿片類藥物引起便秘的重要機制是降低腸道蠕動的速度，而本觀察記錄了腸鳴音的變化，治療組治療后較治療前及對照組治療后比較，均具有統(tǒng)計學意義，說明癌痛承氣湯增加了腸道蠕動的速度?，F代藥理研究表明，方中大黃作用于大腸，能促進大腸的推進性運動，顯著提高胃腸蠕動功能而起到通便作用。從方中大黃的作用來說明促進腸蠕動的效果有一定的局限性，但從對照組的試驗結果可明顯看出，麻仁軟膠囊治療的1～6 d間，腸道蠕動的速度是減慢的，而治療第9天腸道蠕動速度增加且具有統(tǒng)計學意義。麻仁軟膠囊的藥物組成中也有大黃，因此單從自擬方中大黃具有的作用來說明本方的效果不夠準確。應用自擬方的治療組，自治療始，腸鳴音在穩(wěn)定的增加，作用持續(xù)緩和波動小，因此方藥的配伍可能是作用方式、強度、趨勢的重要因素。至于方中具體是哪些配伍所起的作用，是促進的還是拮抗的，本研究中尚未涉及，需要進一步的優(yōu)化配伍臨床試驗觀察以獲取相應的結果。另外，本研究中，麻仁軟膠囊在最初的第1、3、6天間起的作用是降低了腸鳴音，而第9天又有明顯的增加作用，其中的原因非本研究的目的，難以從本研究中獲取更多的數據。

3.3 癌痛承氣湯與阿片類藥物在降低疼痛程度上具有協(xié)同作用 應用癌痛承氣湯組患者疼痛明顯減輕，阿片類藥物的用量增加。在前期臨床中發(fā)現，服用癌痛承氣湯的患者疼痛控制較好，可以推測癌痛承氣湯與阿片藥物控制疼痛的協(xié)同作用。前期提出假設:“癌痛承氣湯能有效減少阿片類藥物的應用”，而本研究則證明癌痛承氣湯增加了阿片類藥物的應用。結合疼痛程度積分的觀察研究，可知癌痛承氣湯能有效的降低疼痛程度，兩者之間具有協(xié)同作用，而協(xié)同作用的機制并不是減少阿片類藥物的用量，而是減少了阿片類藥物引起便秘的不良反應。便秘的不良反應減少了，患者對于阿片類藥物的耐受性增加，因此阿片類藥物的用量增加，兩者之間在控制疼痛上發(fā)揮協(xié)同作用。

3.4 癌痛承氣湯對于患者生活質量及生存質量有明顯的提高 本研究中，評價標準采用了GIQLI評估與卡氏評分，兩者都是用于人生活生存質量的評估，而兩者也有不同之處。GIQLI評估側重于近2周內的短期胃腸道對于生活質量的影響，而卡氏評分則是側重于宏觀的生存質量的評價。本研究證明，癌痛承氣湯不但能改善短期內的生活質量，對于宏觀的生存質量亦具有改善作用，療效穩(wěn)定。

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