不同阿片類藥物對意識消失時異丙酚用量及大腦皮質(zhì)抑制速度和抑制程度的影響

張國華 孫 莉

腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)能夠反映出大腦皮質(zhì)的抑制程度，目前已被廣泛應(yīng)用于麻醉深度的監(jiān)測［1］。有關(guān)阿片類藥物對BIS 影響的相關(guān)研究頗為多見，但由于給藥劑量、給藥方法及觀察指標的不同，所得到的研究結(jié)果并不一致［2～8］。現(xiàn)有研究中，涉及到芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼對異丙酚鎮(zhèn)靜程度的影響時，通常是將異丙酚的給藥劑量控制在同一水平，在此基礎(chǔ)上來評定阿片類藥物對BIS 的影響［2，4，6］。但筆者認為，由于不同阿片類藥物的藥效個體差異及其對異丙酚的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響的程度并不相同，所以通過將異丙酚的給藥劑量控制在同一水平來評價各個阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用似乎也并不穩(wěn)妥［9］。在本研究中，筆者將芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼與異丙酚分別結(jié)成3 種藥物組合，以3 種組合達到患者意識消失的劑量作為對比劑量，通過觀察BIS 值下降的速度和程度，來評價這3 種藥物組合對大腦皮質(zhì)抑制的速度和程度的影響。

資料與方法

1.病例選擇:選擇ASAⅠ～Ⅱ級，年齡為18 ～60 歲，擬在全身麻醉下行乳癌根治術(shù)的女性患者60 例，隨機平均分為4組:P 組(異丙酚)、FP 組(芬太尼+異丙酚)、SP 組(舒芬太尼+異丙酚)和RP 組(瑞芬太尼+異丙酚)。病例排除條件包括:患有嚴重的心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病、長期服用阿片類藥物或鎮(zhèn)靜藥物、過度肥胖及化療后的患者。患者一般情況見表1。

2.麻醉方法:所有患者術(shù)前禁食禁水8h，均未給予術(shù)前用藥。進入手術(shù)室后開通靜脈，靜脈滴注乳酸林格液15ml/(kg·h)。采用Datex 監(jiān)護儀常規(guī)監(jiān)測血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)和腦電雙頻譜指數(shù)(BIS，Aspect medical systems Inc.，Natick，MA，USA)。取患者穩(wěn)定10min 后的上述監(jiān)測指標為基礎(chǔ)值。所有患者均采用面罩持續(xù)吸氧，F(xiàn)P組、SP 組和RP 組的患者分別給予芬太尼2μg/kg 舒芬太尼0.2μg/kg 和瑞芬太尼2μg/kg，阿片類藥物均配制成10ml，于30s 注射完成，P 組給予10ml 生理鹽水做對照。5min 后開始持續(xù)靜脈滴注異丙酚100mg/min，直至患者對大聲呼名失去反應(yīng)(意識消失)后停止異丙酚靜脈滴注。RP 組在給予瑞芬太尼1min 后，開始按上述方案給予異丙酚。所有給藥均由一名麻醉醫(yī)生完成，而相關(guān)觀察指標的記錄和意識消失(LOC)的判斷均由另外一名麻醉醫(yī)生完成。

3.觀察指標:記錄各組患者入室穩(wěn)定后的BIS 基礎(chǔ)值;記錄患者意識消失的時間和BIS 值，并計算異丙酚的用量;記錄患者BIS 值達到60 的時間(BIS60)，如BIS 監(jiān)護儀不顯示60，則以最先出現(xiàn)、最接近60 的數(shù)值出現(xiàn)的時間為準;記錄患者BIS 最低值及其出現(xiàn)的時間;如果瑞芬太尼患者的BIS 最低值出現(xiàn)于異丙酚靜脈滴注5min 后，則將該病例排除在研究之外，目的是保證瑞芬太尼的藥效在觀察期間處于作用高峰內(nèi)。同時記錄觀察期間各組收縮壓(SBP)和HR 的最低值。對于SpO2＜90%的患者，首先囑患者深吸氣，如不能緩解，則采取面罩加壓給氧。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 10.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)值變量以均數(shù)±標準差(±s)來表示，分類變量以患者數(shù)量來表示。連續(xù)變量的組間比較采用單因素方差分析和Bonferroni 檢驗。分類變量的比較采用卡方檢驗。Spearman 相關(guān)分析法用于檢驗異各組丙酚用量與BIS 最低值的相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

所有患者均順利完成實驗觀察。所有患者的BIS 最低值均出現(xiàn)在異丙酚開始靜脈滴注后4min 之內(nèi)，所以沒有患者被排除研究?；颊叩囊话阗Y料組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，表1)。各組患者的血壓和心率保持相對穩(wěn)定，觀察期間各組SBP 和HR 最低值的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05，圖1)。但在P 組、FP 組、SP 組和RP 組分別有5 名(80、89、88、72、81mmHg)、2 名(85、82mmHg)、4 名(80、85、86、89mmHg)和1 名患者(89mmHg)的SBP 最低值＜90mmHg;RP 組有1 名患者的心率＜60 次/分(58 次/分)，其余患者的心率均保持在60 次/分以上。

表1 各組患者一般情況(n=15，±s)

表1 各組患者一般情況(n=15，±s)

各組數(shù)據(jù)組間比較，P 均＞0.05

指標 P 組 FP 組 SP 組 RP組48 ±10 49 ±10 48 ±9 50 ±8體重(kg) 64 ±6 63 ±7 64 ±7 63 ±7身高(cm) 164 ±4 162 ±5 163 ±5 163 ±5 ASA(Ⅰ/Ⅱ) 5/10 8/12 6/9 5/10 BIS 基礎(chǔ)值年齡(歲)97 ±1 96 ±1 97 ±1 97 ±1

圖1 各組患者的血壓和心率最低值

1.各組患者意識消失的時間和BIS 值及異丙酚用量:與對照組P 組相比較，3 組阿片類藥物/異丙酚組合的意識消失時間均明顯縮短，意識消失時的BIS值均明顯增高(P 組與FP、SP、RP 組相比較，P 均＜0.05);其中SP 組的意識消失時間最短(SP 組與FP、RP 組相比較，P 均＜0.05)，F(xiàn)P 組和RP 組的意識消失時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。FP、SP、RP 3 組意識消失時的BIS 值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。意識消失時異丙酚的用量在SP 組最低，其次為RP 組和FP 組(這兩組相比較，P ＞0.05)，在P 組最高(組間比較，P 均＜0.05)，詳見表2、圖2。

表2 各組患者意識消失的時間和BIS 值及異丙酚用量(n=15，±s)

表2 各組患者意識消失的時間和BIS 值及異丙酚用量(n=15，±s)

LOC.意識消失;BIS.腦電雙頻譜指數(shù);Doses.異丙酚用量;與P 組相比較，* P ＜0.05;與SP 組相比較，#P ＜0.05

指標 P 組 FP 組 SP 組 RP組LOC(s) 93±14 76±11* # 62±10* 72±14*#BIS 57±6 80±5* 81±2* 80±3*Doses(mg/kg) 2.46±0.46 1.99±0.24* #1.64±0.42* 1.99±0.53*#

圖2 3 組阿片類藥物/異丙酚組合達到意識消失的時間和BIS 值

2.各組患者BIS60的時間及相應(yīng)BIS 值:SP 組患者BIS60的時間明顯短于FP 組和RP 組(SP 組與FP、RP 組相比較，P 均＜0.05)，F(xiàn)P 組和RP 組的BIS60時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。由于P 組患者在BIS 值達到60 左右時一部分出現(xiàn)了意識消失而停止了異丙酚靜脈滴注，但另一部分患者卻未出現(xiàn)意識消失而未停止異丙酚靜脈滴注，這給研究觀察帶來了混淆，所以P 組患者的BIS60時間僅供參考，并未列入組間統(tǒng)計。各組患者在BIS60時的BIS 值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均＞0.05)，詳見表3。

表3 各組患者BIS60的時間和BIS 值(n=15，±s)

表3 各組患者BIS60的時間和BIS 值(n=15，±s)

BIS.腦電雙頻譜指數(shù);BIS60. BIS 值達到60 左右的時間(以最先接近60 的數(shù)值出現(xiàn)的時間為準);與SP 組相比較，#P ＜0.05;P 組的相關(guān)數(shù)據(jù)只做參考，并未列入組間比較，因為部分P 組患者在BIS 值達到60 左右時，意識并未消失

指標 P 組 FP 組 SP 組 RP組BIS60(s) 93 ±14 96 ±11# 83 ±14 95 ±13#BIS 59 ±1 59 ±1 60 ±1 61 ±2

3.各組患者BIS 最低值及出現(xiàn)的時間:SP 組的BIS 最低值明顯高于FP 組和RP 組(SP 組與FP、RP組相比較，P 均＜0.05);SP 組的BIS 最低值出現(xiàn)的時間亦明顯短于FP 組和RP 組(SP 組與FP、RP 組相比較，P 均＜0.05);FP 和RP 組的BIS 最低值及出現(xiàn)的時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，詳見表4。

表4 各組患者BIS 最低值及出現(xiàn)的時間(n=15，±s)

表4 各組患者BIS 最低值及出現(xiàn)的時間(n=15，±s)

BISmin.BIS 最低值出現(xiàn)的時間;BIS. 腦電雙頻譜指數(shù);與SP 組相比較，#P ＜0.05;P 組的相關(guān)數(shù)據(jù)并未記錄

指標 P 組 FP 組 SP 組 RP組BISmin(s) - 210 ±10# 145 ±15 212 ±11#BIS - 32 ±3# 40 ±3 30 ±3#

4.3 組阿片類藥物/異丙酚組合的BIS 最低值及異丙酚用量的相關(guān)性:Spearman 相關(guān)分析結(jié)果表明，F(xiàn)P 組、SP 組和RP 組達到意識消失的異丙酚用量與其BIS 最低值呈顯著負相關(guān)，其相關(guān)系數(shù)分別為，F(xiàn)P組r= -0.99，SP 組r= -0.98，RP 組r= -0.99，詳見圖3。

討 論

筆者研究結(jié)果證明，芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼均能夠增強異丙酚的鎮(zhèn)靜作用，但均不能從BIS 值反應(yīng)出來，表現(xiàn)為各阿片類藥物組意識消失時的BIS值明顯高于對照組。其中，舒芬太尼/異丙酚組合對BIS 值抑制的速度最快，但其BIS 最低值卻明顯高于其他兩組，這說明舒芬太尼/異丙酚組合對大腦皮質(zhì)的抑制速度雖最快，但其最大抑制程度卻最小。

圖3 3 組阿片類藥物/異丙酚組合的異丙酚用量和BIS 最低值的相關(guān)性

本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果有相似之處。Nakayama 等［6］認為，2μg/kg 芬太尼不能影響異丙酚20mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注時的BIS 值。Guignard等［4］的研究結(jié)果表明，在無疼痛性刺激的情況下，瑞芬太尼不會改變異丙酚靶控靜脈滴注下的BIS 值。Lysakowski 等［2］的研究結(jié)論與本研究亦相符合，認為芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼對異丙酚的鎮(zhèn)靜增強作用均不能從BIS 值反應(yīng)出來。但Ferreira 等［5］的研究證實，單次給予瑞芬太尼2μg/kg 能夠降低異丙酚/瑞芬太尼全憑靜脈麻醉下的BIS 值。但此研究并非以單純靜脈滴注異丙酚做對照，研究方法與筆者不同。Barr 等［7］的研究結(jié)果表明，單獨給予芬太尼10μg/kg即可使BIS 值最低降至45，但該研究使用的芬太尼劑量過大。既往研究表明，芬太尼和舒芬太尼對腦電產(chǎn)生抑制的IC50(使50%受試者產(chǎn)生抑制的濃度)分別為7.80ng/ml 和0.69ng/ml［10］。本研究所使用的阿片類藥物劑量顯然并未達到此濃度。

縱觀既往研究，之所以得到的結(jié)論并不一致，除給藥方法、劑量和觀察指標不同之外，阿片類藥物與異丙酚之間產(chǎn)生的藥代動力學(xué)相互影響以及藥物效應(yīng)的個體差異并不能忽視［2，7，9，11］。在Barr 等［7］的研究中，芬太尼10μg/kg 產(chǎn)生的BIS 值變化范圍為45 ～94，這充分說明了藥物效應(yīng)的個體差異。因為藥物的最終效果取決于效應(yīng)部位的濃度，而該濃度筆者無法測定。靶控靜脈滴注方式也只能預(yù)測效應(yīng)部位濃度。故此，本研究沒有采用靶控靜脈滴注方式，而是以意識消失這一客觀指標來作為異丙酚靜脈滴注的終點，基本排除了藥效的個體差異;同時以達到意識消失劑量的3 種阿片類藥物/異丙酚組合相互比較，并非單獨比較芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼對異丙酚鎮(zhèn)靜作用的不同影響，這是既往研究中所未曾提及的。

在本研究中，舒芬太尼/異丙酚組合所產(chǎn)生的意識消失速度最快，對BIS 的抑制速度亦最快。原因可能是:①舒芬太尼本身具有較強的鎮(zhèn)靜作用，舒芬太尼能夠使腦電圖快α 波轉(zhuǎn)變成慢δ 波［12］;②舒芬太尼可能對異丙酚的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響。因為異丙酚達到效應(yīng)部位需要通過“生物相滲透”作用來實現(xiàn)，這可能是一個限速步驟［13］。舒芬太尼可能會通過促進異丙酚的“生物相滲透”來加快藥物發(fā)揮作用。但同時筆者也注意到，舒芬太尼/異丙酚組合所產(chǎn)生的BIS 最低值明顯高于其他兩組。通過相關(guān)分析證實，各組BIS 最低值與異丙酚用量均呈顯著負相關(guān)，而舒芬太尼/異丙酚組合的異丙酚用量最少，所以其BIS 最低值高于其他兩組。需要說明的是，本研究中使用的3 種阿片類藥物給藥劑量基本為等效鎮(zhèn)痛劑量;異丙酚的靜脈滴注速度也是根據(jù)相關(guān)文獻而定［13］。雖然對意識消失的判斷帶有一定程度的主觀性，但這也是不可避免的，因為目前尚沒有絕對可靠的鎮(zhèn)靜深度的監(jiān)測方法和手段。

綜上所述，筆者的研究結(jié)果表明，在以采用BIS作為大腦皮質(zhì)抑制狀態(tài)的監(jiān)測指標條件下，達到意識消失劑量的芬太尼/異丙酚、瑞芬太尼/異丙酚和舒芬太尼/異丙酚3 種組合相比較，舒芬太尼/異丙酚組合對大腦皮質(zhì)的抑制速度較快，但對大腦皮質(zhì)的最大抑制程度卻較低。這提示阿片類藥物與異丙酚聯(lián)合誘導(dǎo)時，不能通過患者意識消失的速度來預(yù)測可能達到的最大鎮(zhèn)靜深度。

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