新型口服抗糖尿病藥物的療效及安全性

張芮，吳朝陽,2 編寫 劉明亮 校審

( 1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050；2 鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州 450001 )

糖尿病目前已成為繼心血管疾病和癌癥之后的第三大致死性疾病。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、人們生活方式的改變(能量攝入增加和運動減少等)以及人口老齡化等，2-型糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增加，尤其在發(fā)展中國家增加速度更快，并呈現(xiàn)流行勢態(tài)。

2-型糖尿病患者在采取生活方式干預(yù)(加強鍛煉和飲食控制)的同時應(yīng)配合規(guī)范的藥物治療(基于患者個體特點、血糖水平及可選擇的藥物等)。在美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖 尿病研究協(xié)會(EASD)的推薦方案中，二甲 雙胍(MET)、磺酰脲類(SU)和噻唑烷二酮(TZD)是重要的基礎(chǔ)治療藥物[可使糖化血紅蛋白(HbA1c)降低1%~1.5%]，其中MET為一線療法(除非患者不耐受或有禁忌癥)。二線療法包括SU、TZD、DPP-4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑或胰島素。在近年上市的新型口服抗2-型糖尿病藥物中，除DPP-4抑制劑外，格列奈類、AGI、BAS和溴隱亭等尚未廣泛用于臨床。本文對這些藥物的療效及安全性進(jìn)行較系統(tǒng)的綜述，供臨床醫(yī)師參考。的半衰期較短[前者的代謝物有活性(q.d.)，后者則需每日給藥2次(b.i.d.)]。利格列汀和維格列汀經(jīng)肝和腎共同清除，另外三種則主要經(jīng)腎排泄，故建議對腎功能損害者使用這類藥物(除利格列汀外)時應(yīng)調(diào)整給藥劑量。不推薦對肝損害患者使用維格列汀，也沒有對這類患者的劑量調(diào)整建議(部分原因是缺少對嚴(yán)重肝損害患者使用維格列汀的臨床實踐)。建議與CYP3A4抑制劑(如酮康唑、克拉霉素、阿扎那韋)合用時，應(yīng)適當(dāng)減少沙格列汀的劑量以避免藥物相互作用。這些抑制劑的單一療法、比較療效及聯(lián)合療法的相關(guān)臨床試驗結(jié)果見表1。

1.1 單一療法

1 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑

這類藥物可通過抑制DPP-4的活性提高GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)水平。第一個DPP-4抑制劑——西他列汀于2006年在美國上市，沙格列汀和利格列汀則分別于2009年和2011年上市。這三種藥物均每日給藥1次(q.d.)，最大給藥劑量分別為100、50和5mg。維格列汀和阿格列汀分別被歐洲和日本批準(zhǔn)用于臨床，其最大推薦劑量分別為100和25mg/d。

這些藥物具有相似的藥動學(xué)性質(zhì)和良好的口服生物利用度(個別例外)。西他列汀、利格列汀和阿格列汀的半衰期較長(q.d.)，而沙格列汀和維格列汀

DPP-4抑制劑對2-型 糖尿病的療效已得到多項隨機對照(安慰劑)試驗的證實。例如，Aschner等在對西他列汀進(jìn)行的臨床試驗(24周)中，使接受飲食療法或口服降糖藥(OHA)的受試者在經(jīng)過一段清除期后服用安慰劑、西他列汀100mg和200mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組HbA1c較基線(8.0%)改變分別為+0.2%，-0.6%和-0.8%(P＜0.001)，空腹血糖(FPG)改變分別為+5、-13和-16mg/dl(P＜0.001)，餐后血糖(PPG)降低分別為2、49和56mg/dl(P＜0.0 01)。另一項相似的臨床試驗(18周)結(jié)果表明，西他列汀組HbA1c、FPG和PPG均明顯低于安慰劑組。如西他列汀100mg和200mg組HbA1c較基線(8.1%)分別降低0.5%和0.4%，而安慰劑組則增大0.2%(P＜0.001 )，其中基線較高者經(jīng)治療后其HbA1c降低程度較大?？梢?，西他列汀2個劑量(100和200mg)的療效相似，故其最終推薦劑量為100mg。

Rosenstock等對通過飲食療法和運動療法降糖不理想者進(jìn)行的臨床試驗(24周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙格列汀2.5、5和10mg/d組以及安慰劑組HbA1c較平均基線(7.9%)改變分別為-0. 4%、-0.5%、-0.5%和+0.2%(P＜0.001 )(對基線≥9.0%的受試者而言 ，沙格列汀組HbA1c的降低范圍為0.8%~1.3%，而安慰劑組則增加1.0%)，F(xiàn)PG較基線改變分別為-15(P=0.0002)、-9(P=0.0074)、-17(P＜0.001)和+6mg/dl，PPG較基線改變分別為-45(P=0.0007)、-43 (P=0.0009)、-54(P＜0.0001)和-6mg/dl。其中，沙格列汀5mg組HbA1c、FPG和PPG應(yīng)答最大，而>5mg時則不存在劑-效關(guān)系，故本品的推薦劑量為5mg。

Del Prato等對利格列汀的臨床試驗(24周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀(5mg/d)和安慰劑組HbA1c較平均基線(8.0%)改變分別為-0.4%和+0.3%(P＜0.0001)(對基線≥9.0%的受試者而言，利格列汀組HbA1c的最大改變?yōu)?.9%)，F(xiàn)PG改變分別為-9和+14mg/dl(P＜0.0001)。

Pi-Sunyer等對初治患者的臨床試驗結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，維格列汀50mg/d、50mg b.i.d.、100mg/d和安慰劑組HbA1c較平均基線(8.4%)的改變分別為-0.4(P=0.011)、-0.7(P＜0.001)、-0.8(P＜0.001)和+0.1%(基線＞8.0%的患者其HbA1c降低更多)。維格列汀100mg/d組FPG明顯降低(劑-效關(guān)系明確)，故其推薦劑量為100mg/d(與SU合用時則優(yōu)選50mg/d)。

DeFronzo等對初治患者的臨床試驗(26周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿格列汀12.5和25mg組HbA1c較基線均降低0.6%(安 慰劑組沒有改變)(P＜0.001)，F(xiàn)PG分別降低10和14mg/dl(安慰劑組增大11mg/dl)(P＜0.001)。

1.2 與二甲雙胍MET比較

迄今已有若干臨床試驗對DPP-4抑制劑與MET的療效進(jìn)行了比較。Aschner等進(jìn)行的非劣性試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西他列汀(100mg)和MET(2000mg/d)組HbA1c較基線(7.2%)分別降低0.4%和0.6%(說明前者具有非劣性)。但MET組與西他列汀相比其FPG降低更大(-19 vs -12mg/dl)，HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)的比例更高(76% vs 69%)。

Schweizer等進(jìn)行的非劣性試驗(52周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維格列汀(100mg/d)和MET(最大劑量2000mg/d)組HbA1c較基線(8.4%)分別降低1.0%(P＜0.001，vs基線)和1.4%(P＜0.001，vs基線和維格列汀)，HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)的比例分別為35%和45%，F(xiàn)PG較基線的平均改變分別為-16(P＜0.001，vs基線)和-34mg/dl(P＜0.001，vs基線和維格列汀)。維格列汀的非劣效性尚未確定。

Karagiannis等進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果表明，與MET相比，DPP-4抑制劑療法HbA1c降低更少[加權(quán)平均差(WMD)0.20，95%置信區(qū)間(CI)0.08-0.32]，體重下降也 更小[WMD 1.50，95% CI 0.90-2.11]，HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)的比例更低(RR 1.18，95% CI 1.07-1.29)。

1.3 與磺酰脲類(SU)比較

Nauck等對單獨使用MET血糖控制不佳 者的研究發(fā)現(xiàn)，西他列汀(100mg/d)和格列吡嗪(5mg/d，最大劑量20mg/d)組HbA1c較平均基線(7.7%)的改變均為-0.7%(證明西他列汀具有非劣性)，F(xiàn)PG變化(分別為-10和-8mg/dl)以及在第52周時HbA1c＜7%的患者比列(分別為63%和59%)均相近。

Gallwitz 等對單獨使用MET(或與另一種抗糖尿病藥物合用)血糖控制不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，治療兩年后利格列汀(5mg/d)和格列美脲(1mg/d，最大劑量4mg/d)組HbA1c較平均基線(7.7%)的改變相近(分別為-0.2%和-0.4%)(證明利格列汀具有非劣性)，第104周時HbA1c達(dá)標(biāo)(＜7%)的比例分別為30%和35%。其他臨床研究同樣說明利格列汀相對于格列美脲具有非劣性。

1.4 聯(lián)合療法

若干臨床試驗已證明DPP-4抑制劑與MET、SU、TZD或胰島素等合用時的有效性及安全性。Goldstein等研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑、西他列汀100mg/d、MET 500mg b.i.d.、MET 1000mg b.i.d.、西他列汀50mg b.i.d.＋MET 500mg b.i.d.、西他列汀50mg b.i.d.＋MET 1000mg b.i.d.組HbA1c較平均基線(8.8%)的改變分別為+0.2%、-0.7%、-0.8%、-1.1%、-1.4%和-1.9%(各治療組HbA1c明顯低于安慰劑組，P≤0.001)。聯(lián)合療法組HbA1c、FPG和PPG均明顯低于安慰劑、MET或西他列汀單一療法組(P＜0.001)。本研究表明，對通過飲食或運動療法血糖控制不佳者使用(DPP-4抑制劑＋MET)聯(lián)合方案時表現(xiàn)為加性效應(yīng)(可能是二者作用機制互補之故)。提示這種聯(lián)合療法對單一療法不能控制高水平HbA1c者而言是一種良好的初治方案。

Defronzo等對MET單一療法控制血糖不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，向MET中增加安慰劑、西他列汀2.5、5或10mg/d，各組HbA1c較平均基線(8.0%)的改變分別為＋0.1%、-0.6%、-0.7%和-0.6%。西他列汀組HbA1c均明顯低于安慰劑組(P≤0.0001)，其FPG和PPG也同樣明顯低于后者。基于(DPP-4抑制劑＋MET)聯(lián)合療法的療效，含有這兩種成分的復(fù)合片劑也適用于臨床。

Hermansen等對格列美脲±MET療法控制血糖不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，向格列美脲±MET中增加安慰劑或西他列汀，兩組HbA1c較平均基線(8.3%)的改變分別為＋0.3%和-0.5%(P＜0.001)，F(xiàn)PG的改變分別為＋16和-4mg/dl，PPG的改變分別為＋14和-23mg/dl。但與安慰劑組相比，西他列汀組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率(60% vs 47%)以及與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率(15% vs 7%)更高(主要原因是增加西他列汀后低血糖的發(fā)生率升高)。

Rosenstock等對TZD療法控制血糖不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，向吡格列酮中增加安慰劑或西他列汀，兩組HbA1c較平均基線(8.0%)的改變分別為＋0.2%和-0.9%(P＜0.001)，F(xiàn)PG的改變分別為＋1和-17mg/dl(P＜0.001)。但兩組的總體不良反應(yīng)及低血 糖發(fā)生率相似。

Vilsboll等對胰島素單一療法或與MET聯(lián)合療法控制血糖不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，向胰島素中增加安慰劑或西他列汀，兩組HbA1c較平均基線(8.7%)的改變分別為0和-0.6%(P＜0.001)。西他列汀組FPG和PPG也明顯低于安慰劑組(P≤0.001)，但不良反應(yīng)發(fā)生率更高(52% vs 43%)［主要原因是增加西他列汀后低血糖的發(fā)生率升高(16% vs 8%)］。

Fonseca 等研究表明，(胰島素＋維格列汀)聯(lián)合療法和胰島素單一療法組HbA1c較平均基線(8.4%)的改變分別為-0.2%和-0.5%(P=0.01)，其中高齡(≥65歲)組HbA1c的改變分別為-0.7%和-0.1%(P＜0.001)。有趣的是，聯(lián)合療法組低血糖的發(fā)生率明顯小于單一療法組(P＜0.001)。

1.5 二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制劑之間的比較

迄今尚無DPP-4抑制劑之間的直接比較，而相關(guān)的間接比較結(jié)果表明這類藥物具有相似的療效及安全性。Scheen等對MET控制血糖不佳者進(jìn)行的為期18周的非劣性試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，向MET中增加西他列汀(100mg/d)或沙格列汀(5mg/d)，兩組HbA1c的平均改變分別為-0.6%和-0.5%，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率也相似。Richter等對西他列汀或維格列汀與安慰劑比較研究進(jìn)行的薈萃分析表明，二組HbA1c均明顯降低(分別為-0.6%和-0.7%)(P＜0.00001)。Marfella等對西他列汀和維格列汀療法期間急性血糖波動影響因素的研究發(fā)現(xiàn)，盡管維格列汀組血糖波動的程度更大，但兩組在給藥三個月后其HbA1c、FPG和PPG的降低程度均相似。痛和頭暈)的發(fā)生率較高但無統(tǒng)計學(xué)意義。DPP-4抑制劑與MET相比其與治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，而與MET合用時的GI反應(yīng)發(fā)生率較高但無統(tǒng)計學(xué)意義。與CD26相同，DPP-4(存在于包括免疫相關(guān)細(xì)胞在內(nèi)的多個組織)是激活T細(xì)胞的標(biāo)志物。DPP-4抑制劑潛在的免疫調(diào)節(jié)作用令人關(guān)注，其對DPP-8/9的抑制可影響免疫激活，但對DPP-4的選擇性抑制似乎并不影響免疫激活。

據(jù)報道，DPP-4抑制劑療法可能引起白細(xì)胞數(shù)和尿酸小幅增加而堿性磷酸酶減少，但這些變化并無統(tǒng)計學(xué)或臨床意義。2006~2009年間報告88例胰腺炎案例，美國FDA因此要求在DPP-4抑制劑說明書中警告之。事實上，多種動物的胰腺組織學(xué)數(shù)據(jù)并未顯示任何與DPP-4抑制劑治療相關(guān)的胰腺炎證據(jù) ，對多項臨床對照試驗的匯總分析也未見與其治療相關(guān)的胰腺炎發(fā)生率的升高(與安慰劑或其他類抗糖尿病藥物相比)。鑒于維格列汀療法(100mg/d)出現(xiàn)個例肝功能損傷，故建議治療前/期間應(yīng)監(jiān)測肝功能。

DPP-4抑制劑療法罕見低血糖，而SU療法出現(xiàn)低血糖風(fēng)險較大，故前者與SU(而非MET)合用時其與 藥物相關(guān)的不良反應(yīng)(尤其是低血糖)發(fā)生率增大。DPP-4抑制劑與胰島素合用時低血糖的發(fā)生率會增大(除非及時調(diào)整胰島素劑量)。

DPP-4抑制劑對體重的影響偏中性，而MET可使體重明顯減輕，SU則會引起體重增加(與列汀類相比)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑療法似乎不存在心腦血管風(fēng)險，相反可能具有心肌保護(hù)作用(需進(jìn)一步證明)。 這類藥物誘發(fā)低血糖的風(fēng)險很低，且對高齡患者的使用安全有效， 故尤其對這類患者而言其不失為明智選擇。對腎功能損傷者的安全有效性已得到證明，它們(除維格列汀外)對肝臟損傷者也是安全的(未見臨床意義的藥動學(xué)改變)。除沙格列汀(經(jīng)CYP3A4/5代謝)外，其他DPP-4抑制劑不存在與CYP亞型的作用，故藥物相互作用發(fā)生率很低。

2 格列奈類

1.6 安全性和耐受性

研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑與安慰劑相比其總體、嚴(yán)重或與藥物相關(guān)不良事件[包括胃腸道(GI)反應(yīng)或低血糖]的發(fā)生率沒有明顯差異，某些不良反應(yīng)事件(包括便秘、鼻咽炎、尿路感染、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭

格列奈類為速效口服促胰島素分泌降糖藥，可通過葡萄糖依賴性作用方式關(guān)閉β細(xì)胞膜中三磷酸腺苷(ATP)-依賴性鉀離子通道，使細(xì)胞去極化，打開鈣通道，增加鈣的流入，誘導(dǎo)β細(xì)胞分泌胰島素。上市藥物包括苯甲酸衍生物瑞格列奈(1997年)和D-苯丙氨酸衍生物那格列奈(2000年)。二者的作用機制相似，但結(jié)合位點不同。那格列奈與瑞格列奈相比其作用時間更短，引起低血糖的風(fēng)險更低。它們在口服30min內(nèi)即可被GI迅速吸收，故建議餐前15min服用。瑞格列奈和那格列奈的餐前最大劑量分別為4mg和120mg。相關(guān)臨床試驗結(jié)果見表2。

2.1 單一療法

若干隨機雙盲多中心臨床試驗已證明瑞格列奈能夠改善血糖控制。例如，Jovanovic等使接受飲食療法或OHA的受試者在經(jīng)過一段清除期后服用安慰劑或瑞格列奈(24周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，安慰劑、瑞格列奈餐前1和4mg組HbA1c較基線(8.7%)的改變分別為+1.4%、-0.7%和-0.5%(P＜0.001)， F PG的改變分別為+19、-47和-49mg/dl(P＜0.001)。另一項對通過飲食療法降糖不理想者 的臨床試驗(16周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈和安慰劑組HbA1c較平均基線(7.7%)分別降低1.1%和0.2%(P＜0.001)。

2.2 與二甲雙胍(MET)比較

與MET相似，瑞格列奈可明顯改善血糖控制。Derosa等研究發(fā)現(xiàn)，初治受試者在接受瑞格列奈和MET單一療法1年后其HbA1c、FPG和PPG均明顯降低(P＜0.05)。其中，兩組HbA1c較平均基線(7.5%)分別降低0.8%和0.9%(P＜0.001)。盡管兩組HbA1c和FPG之間無明顯差異，但瑞格列奈組PPG的降低程度明顯更大(P＜0.05)。

2.3 與磺胺類藥物(SU)比較

Madsbad等對瑞格列奈與格列吡嗪(最大劑量分別為4和15mg/d)進(jìn)行的一項多中心臨床試驗(1年)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管在治療初期可見HbA1c改善，但試驗結(jié)束時瑞格列奈和格列吡嗪組HbA1c較平均基線(7.3%)分別增大0.2%和0.8%(兩組間P＜0.05)。FPG的改變趨勢相似，但格列吡嗪組FPG的增大程度更大(23 vs 9mg/dl，P＜0.05)。另一項相似的臨床試驗(1年)結(jié)果表明，瑞格列奈和格列本脲組HbA1c較平均基線(8.8%)均增大0.1%，但對初治患者而言，瑞格列奈和格列本脲組HbA1c均明顯降低(分別為-1.3%和-1.1%)。此外，兩個治療組FPG的改變相似。

表1 DPP-4抑制劑的臨床療效

2.4 聯(lián)合療法

Moses等對MET控制 血糖不佳 者的研究發(fā)現(xiàn)，向MET中增加瑞格列奈后其HbA1c較基線(8.3%)平均降低1.4%(P＜0.05)，而瑞格列奈和MET單一療法組HbA1c的降低程度較小(分別為0.4%和0.3%, P＜0.05)。聯(lián)合療法組FPG平均降低40mg/dl(P＜0.05)，而兩個單藥組沒有明顯改變。本研究證明了(瑞格列奈+MET)聯(lián)合療法的確切療效以及瑞格列奈是MET的良好替代品。Jovanov ic等對MET或SU單一療法控制血糖不佳者的臨床試驗(6個月)發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈+吡格列酮聯(lián)合組、瑞格列奈和吡格列酮單藥組HbA1c較平均基線(9.1%)的改變分別為-1.8%、-0.2%和+0.3%(聯(lián)合組vs單藥組，P＜0.001)。聯(lián)合組FPG的改變(-82mg/dl)明顯大于兩個單藥組(分別為-34和-19mg/dl，P＜0.001)。

2.5 瑞格列奈與那格列奈比較

Rosens tock等比較了瑞格列奈與那格列奈單一療法對通過飲食和運動療法控制血糖不佳者的療效(16周)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管兩組PPG改變相似，但與那格列奈相比，瑞格列奈組HbA1c較基線(8.0%)降低更明顯(-1.6% vs -1.0% ，P=0.002)，其FPG的降低同樣如此(-57 vs -18 mg/dl，P＜0.001)。

2.6 安全性及耐受性

低血糖是該類藥物(尤其是瑞格列奈)最常見的不良反應(yīng)。Jovanovic等研究發(fā)現(xiàn)，安慰劑、瑞格列奈1和4mg組出現(xiàn)低血糖癥狀的發(fā)生率分別為11%、27%和35%(其中血糖值＜45mg/dl的兩例患者均出現(xiàn)在瑞格列奈4mg組，但無需住院治療)。Moses等研究發(fā)現(xiàn)，初治或HbA1c基線＜8%者以及使用大劑量瑞格列奈 時更易出現(xiàn)低血糖，如安慰劑、瑞格列奈0.5和1mg組低血糖的發(fā)生率分別為3%、11%和18%。 其他研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈和某些SU的低血糖發(fā)生率相似(瑞格列奈、格列吡嗪和格列本脲的低血糖發(fā)生率分別為15%、19%和19%)，但SU組出現(xiàn)低血糖時的血糖水平更低(血糖水平＜45 mg/dl的幾率更大)。此外，瑞格列奈低血糖風(fēng)險大于那格列奈，如兩組出現(xiàn)輕度低血糖(血糖水平＜50mg/dl)的發(fā)生率分別為7 %和0%。

該類藥物對體重的影響偏中性。如瑞格列奈組的體重增加(0.4kg)小于吡格列酮，而大于MET，但與安慰劑或SU組相比無明顯差異。

一項大型研究考察了 那格列奈對糖耐量受損者(n=9306)發(fā)生糖尿病或心血管疾病的影響。跟蹤(5年)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，那格列奈并未減少糖尿病的發(fā)病率及改善心血管狀況，也未減少包括心血管疾病在內(nèi)的各種原因引起的死亡。

表2 格列奈類藥物的臨床療效

那格列奈對初治高齡患者具有良好的耐受性及安全性。格列奈類能被細(xì)胞色素P450酶廣泛代謝，故對使用P450酶抑制劑或誘導(dǎo)劑(如酮康唑，二甲苯氧庚酸，甲氧芐氨嘧啶，環(huán)孢菌素和利福平)的患者應(yīng)慎用之。Hasslacher等考察了瑞格列奈對存在腎功能損傷的2-型糖尿病患者的療效(3個月)。結(jié)果表明，除導(dǎo)入期(run-in period)外，低血糖的發(fā)生率并未隨腎功能損傷程度而明顯提高，但制定的最終給藥劑量隨腎功能損傷程度而明顯降低(P=0.03)。Devineni等對那格列奈的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，本品的腎清除率隨腎功能損傷程度而降低，但其藥-時曲線下面積(AUC)或半衰期并無明顯增大。此外，那格列奈對腎功能損傷或透析者具有良好耐受性。這類藥物對肝功能損傷者似乎是安全的，但可能存在潛在的肝毒性(罕見)。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)

AGI(1990年代開始用于臨床)可競爭性抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。AGI對胰島素分泌沒有直接影響，但有證據(jù)表明GLP-1的分泌增強。阿卡波糖和米格列醇已在美國上市，二者(與餐同服)的最大劑量為每次10 0mg，每日3次(t.i.d.)。其中阿卡波糖(研究最多)單一或聯(lián)合療法的臨床試驗結(jié)果見表3。

3.1 與二甲雙胍(MET)或磺胺類(SU)比較

阿卡波糖與飲食療法相比可更有效地降低HbA1c、FPG和PPG (P分別為＜0.01、＜0.05和＜0.05)，其中HbA1c較基線(6.8%)降低0.7%。Essen和EssenⅡ試驗評價了阿卡波糖一線治療2-型糖尿病(初治)的臨床效果(24周)，并與安慰劑、SU和MET作對照。結(jié)果表明，阿卡波糖與MET(或格列本脲)組HbA1c、FPG和PPG較基線的平均降低程度并無統(tǒng)計學(xué)差異(所有治療組HbA1c均降低約1%)。

3.2 聯(lián)合療法

多項研究發(fā)現(xiàn)，背景療法(MET或SU)中 增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰劑組低0.6%~0.9%，F(xiàn)PG和PPG比安慰劑組平 均低約30mg/dl。Chiasson等研究(1年)發(fā)現(xiàn)，背景療法(飲食控制、MET、SU和胰島素)中增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰劑組低0.4%(胰島素組，P=0.07)~0.9%(飲食療法組，P=0.005)不等。增加阿卡波糖后所有組的PPG均明顯降低(P≤0.01)，但只有飲食療法和SU組的FPG明顯降低(P＜0.001，P=0.013)。這些結(jié)果得到了另一項類似臨床試驗(3年)的支持。后者研究發(fā)現(xiàn)，背景療法中增加阿卡波糖后其HbA1c比安慰劑組低0.7%(胰島素組，P=0.025)~0.1%[(胰島素+SU)組，P=0.9]。經(jīng)3年治療后所有組HbA1c從較基線平均降低0.5%(P＜0.001)，但FPG無明顯改變。

對41項AGI(30項涉及阿卡波糖)臨床試驗(n=8130)的匯集分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，AGI組HbA1c、FPG和PPG平均值分別降低 0.8%、20和41mg/dl。

3.3 安全性及耐受性

研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖療法的腹脹和腹瀉發(fā)生率明顯高于安慰劑(30%vs12%；16%vs8%，P＜0.0001)，其非依從率(non-compliance rate)很高[49%(治療1年)]，但其尿白蛋白、β-細(xì)胞功能或胰島素敏感性與安慰劑組相比沒有明顯的差異(治療3年)，且罕見低血糖(主要發(fā)生于SU或胰島 素療法中增加阿卡波糖時)。

表3 阿卡波糖的臨床療效

阿卡波糖對體重的影響偏中性。一項匯集分析表明，接受阿卡波糖療法的患者其體重平均減輕1.9kg(與SU療法相比)。

在一項預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病臨床研究(STOP-NIDDM)中，1429例 糖耐量受損者接受 阿卡波糖療法(3年)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生糖尿病和高血壓的相對風(fēng)險分別降低25%和34%，心肌梗死風(fēng)險［風(fēng)險比(HR)為0.9，P=0.02)］及其他心血管疾病風(fēng)險(HR 0.51，P=0.03)均明顯降低。

高齡患者對阿卡波糖具有良好的耐受性。一項臨床研究(1年)發(fā)現(xiàn)，接受阿 卡波糖治療的高齡患者(平均68歲)對胰島素的敏感性及胰島素抵抗均得到改善(與安慰劑相比)。此外，阿卡波糖可能影響地高辛的生物利用度。目前尚缺乏對血清肌酐水平>2.0mg/dl者長期使用本品的相關(guān)數(shù)據(jù)。阿卡波糖對腎功能損傷者使用時的血藥濃度會相對增大，轉(zhuǎn)氨酶升高罕見[約300百萬患者中僅出現(xiàn)62例(100mg t.i.d.或更大劑量療法)]。0.6%和0.4%(P分別為0.03、＜0.001和0.009)。

除血糖外，增加考來維侖也有助于改善脂質(zhì)參數(shù)。由表4可見，考來維侖組與安慰劑組相比其低密度脂蛋白(LDL)膽固醇平均降低15%，甘油三酯(TG)＜180mg/dl者的TG水平平均增大16%。開放性試驗研究得出相似的結(jié)論。在上述 Rigby等研究中，與對應(yīng)的基線相比，考來維侖組LDL膽固醇水平的降低程度(11%，P=0.001)大于羅格列酮(8%，P=0.04)和西他列汀(8%，P=0.029)，考來維侖和羅格列酮組的TG水平分別增大15%和24%(P＜0.001)。

4 膽酸螯 合劑(BAS)

BAS類降脂藥物被發(fā)現(xiàn)也具有降糖作用(機制不明)。 作為目前唯一被美國和歐洲批準(zhǔn)用于治療2-型糖尿病的B AS，考來維侖的建議劑量為3.8g/d(1次或分次，與餐同服)。

4.1 聯(lián)合療法

迄今尚無考來維侖單一療法相關(guān)的臨床研究，與其他 藥物聯(lián)合療法的臨床試驗結(jié)果見表4?？梢?，向背景療法(MET、SU或胰島素)中增加考來維侖后其HbA1c和FPG分別比安慰劑組平均低0.5%和14mg/dl。其中HbA1c基線更高(>8%)者的HbA1c降低更多，而>47%的受試者其HbA1c和FPG分別比安慰劑組低>0.7%和>30mg/dl。這些研究完成后，Goldfi ne等對其中>80%的受試者(n=509)進(jìn)行了開放性研究。Rigby等研究發(fā)現(xiàn)，對MET控制血糖不佳者的研究發(fā)現(xiàn)，向MET中增加考來維侖(3.75m g/d)、羅格列酮(4mg/d)或西他列汀(100mg/ d)后其HbA1c較基線降低分別為0.3%、

甲磺酸溴隱亭是一種中樞多巴胺受體激動劑。2009年被FDA批準(zhǔn)用于治療2-型糖尿病(準(zhǔn)確作用機制不明)，覺醒2h內(nèi)給藥1次，初始劑量為1.6mg/d，可調(diào)適至最大4.8mg/d。本品單一療法以及與SU、MET或胰島素聯(lián)合療法的臨床試驗見表5。

4.2 安全性及耐受性

在上述Goldfine等對MET、SU或胰島素中增加考來維侖后的長期安全性(52周，n=509)的研究發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng) 發(fā)生率為71%(其中11%與考來維侖治療相關(guān))，最常見的副作用是GI反應(yīng)(便秘，腹脹)。17例出現(xiàn)低血糖(16例為中度)，其中MET、SU和胰島素組分別有1、5和11例。完成本項開 放性試驗的受試者(361例)其體重減輕不明顯( 平均0.2kg)。另一項統(tǒng)計研究(n=1128)結(jié)果表明，考來維侖對高齡組(>65歲，22%)的總體療效與其他年齡組間并無差異。

目前尚無對腎或肝功能損傷者進(jìn)行考來維侖劑量調(diào)整的建議。建議考來維侖在環(huán)孢菌素、左旋甲狀腺素、格列本脲、炔雌醇或炔諾酮用藥前4h服用，TG水平>300mg/dl和>500mg/dl者應(yīng)分別慎用和禁用本品，不推薦對胃輕癱或胃腸道功能紊亂者使用。

5 甲磺酸溴隱亭

5.1 單一療法

對超重或肥胖型2-型糖尿病患者(HbA1c平均基線：8%~9%)進(jìn)行的兩項臨床試驗(6個月)發(fā)現(xiàn)，溴隱亭組HbA1c和FPG分別比安慰劑組低0.4%和27mg/dl，HbA1c較基線降低1%的受試者比例更高(28%vs 8%)，PPG降低程度更大(P＜0.002)。

5.2 聯(lián)合療法

表4 考來維侖的臨床療效

SU中增加溴隱亭后可進(jìn)一步改善血糖參數(shù)(與溴隱亭單一療法相比)。一項對超重受試者(HbA1c平均基線 9%)的臨床試驗(6個月，n=730)發(fā)現(xiàn)，溴隱亭組HbA1c和FPG比安慰劑組分別低0.6%和20mg/dl。Cincotta 等研究(n=485)同樣發(fā)現(xiàn)，溴隱亭組PPG明顯低于安慰劑組(P＜0.0002)。另兩項小型試驗(n≤40、療程12~16周)結(jié)果表明，溴隱亭組HbA1c比安慰劑組低1%~1.8%。

一項小型隨機對照試驗(n=105/ HbA1c平均基線7.8%、療程12周)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MET組HbA1c和FPG的降低程度大于溴隱亭，而(溴隱亭+MET)聯(lián)合療法組與溴隱亭單一療法組相比其HbA1c僅小幅改善(未提供P值)。

Gaziano等通過向常規(guī)療法[1~2種OHA，(胰島素+1種OHA)或胰島素]中增加溴隱亭或安慰劑(每日1次)評價了溴隱亭的安全性和療效(n=3070、療程52周)。結(jié)果表明，第24周時溴隱亭組和安慰劑組HbA1c較基線的平均改變分別為0和-0.2%，但溴隱亭組中HbA1c≥7.5%的子樣本其HbA1c較基線明顯降低(0.5%，P＜0.001)。一項意向治療分 析顯示，TZD中增加溴隱亭后其HbA1c比安慰劑組低0.8%(P=0.0 01)。此外，向常規(guī)療法中增加溴隱亭對HbA1c＜7%者而言其療效似乎未見增強。病的風(fēng)險并未增大。溴隱亭心血管風(fēng)險比安慰劑低42%，提示本品具有潛在的心臟保護(hù)作用。溴隱亭對高齡(≥65歲)受試者的安全性和療效與其他年齡組之間沒有差別。

上市后跟蹤結(jié)果 顯示，使用溴隱亭療法的患者(n =2500)無1例報道出現(xiàn)幻覺、精神疾病、嚴(yán)重纖維化并發(fā)癥、中風(fēng)或神經(jīng)樣惡性綜合癥。

相關(guān)臨床研究(6個月)發(fā)現(xiàn)，溴隱亭單一療法組的體重較安慰劑組平均重0.25kg。向SU中增加溴隱亭后其體重與安 慰劑組相比明顯增加(1.2 vs 0.3kg，P＜0.0002)。

不建議溴隱亭與其他多巴胺受體激 動劑或拮抗劑同時使用，也無對肝、腎功能損傷者的劑量調(diào)節(jié)建議。

6 結(jié)語

5.3 安全性及耐受性

在上述Gaziano等研究(n=3070)中，溴隱亭和安慰劑組中斷治療的受試者比例分別為47%和32%，低血糖(經(jīng)適當(dāng)治療可迅速恢復(fù))發(fā)生率分別為6.9%和5.3%。最常見的不良反應(yīng)是惡心(溴隱亭和安慰劑組的發(fā)生率分別為8%和1%)。惡心更常見于溴隱亭的初期治療期間，持續(xù)約2周。溴隱亭組低血壓和直立性低血壓的發(fā)生率分別為2.2%和0.3%(其中98%的這類患者同時使用至少一種抗高血壓藥物)。TZD中增加溴隱亭后出現(xiàn)外周性水腫、體重增 加或心臟疾

總之，MET的降糖效果非常理想，可控體重及血脂，為一線治療藥物。DPP-4抑 制劑的療效弱于MET，但不劣于SU，低血糖和其他副反應(yīng)的發(fā)生率更低。格列奈類與長效SU的 療效相似，但用藥頻次更大，其中瑞格列奈誘發(fā)低血糖的風(fēng)險與SU相似(那格列奈的風(fēng)險較低)，而對心血管作用不明。AGI具有良好的療效，但因GI反應(yīng)及用藥頻次大(t.i.d.)而限制了其應(yīng)用。AAS和溴隱亭的療效弱于MET、SU和TZD，且存在GI反應(yīng)(尤其是AAS)，但出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險極低(除非與SU或胰島素合用)。

令人激動的是，近年來人們在新靶點藥物的研發(fā)方面不斷獲得突破，其中最重要的進(jìn)展當(dāng)屬SGLT2(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2)抑制劑和PPAR(過氧化酶體增殖物激活受體)雙重激動劑的問世。前者通過抑制表達(dá)于近端腎小管的SGLT2而阻止葡萄糖的重吸收，達(dá)到降糖目的。第1個SGLT2抑制劑-達(dá)格列凈(dapagliflozin)已獲FDA批準(zhǔn)上市(2014年1月)。本品單一療法或作為MET、SU、TZD和胰島素添加療法的療效已得到相關(guān)臨床試驗的證實。PPAR雙重激動劑-阿格列扎(a leglitazar)對近期并發(fā)急性冠脈綜合癥的2-型糖尿病患者的研究目前處于Ⅲ期臨床試驗，其降糖調(diào)脂作用值得期待。

表5 溴隱亭的臨床療效

表6 OHA療效及安全性的專家觀點

7 專家觀點

2-型糖尿病患者除改善生活方式外，必需配合規(guī)范的藥物治療。MET具有療效確切、價格便宜及出現(xiàn)低血糖風(fēng)險極低等特點，可作為能耐受或沒有禁忌癥者的一線療法。如達(dá)不到血糖標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)考慮采用添加療法(多種OHA可供選擇)。臨床醫(yī)師在選擇治療方案時應(yīng)綜合考慮各種OHA的 療效及副反應(yīng)，患者的年齡 、喜好、體重及合并癥(表6)，對文獻(xiàn)報道的各類藥物的療效差異心中有數(shù)，并對基線HbA1c及試驗療程等因素有所了解。事實上，患者的基線血糖水平對藥效有很大影響，如基線水平較高者其HbA1c和FPG的改善更為明顯。在近年對DPP-4抑制劑進(jìn)行的相關(guān)試驗中，受試者的HbA1c基線水平較低，其最大藥效可能被低估。而在MET和SU等的早期試驗中，受試者的HbA1c基線值通常較高，臨床應(yīng)答也更明顯。顯然，除非進(jìn)行頭對頭試驗(治療3個月后可檢測HbA1c對藥物的應(yīng)答情況)，否則很難比較不同OHA的 療效相對大小。

如MET禁忌，則應(yīng)考慮SU單藥療法或(SU+MET)聯(lián) 合療法試驗，但SU的使用受限于患者的年齡、體重、腎功能及心血管狀態(tài) 。TZD因存在心血管及癌癥風(fēng)險而已失寵于臨床。

DPP-4抑制劑具有良好的耐受性，可適度降低HbA1c, 低血糖發(fā)生率低，其在改善血糖參數(shù)方面不如MET，但療效并不劣于SU。當(dāng)MET受限于GI反應(yīng)或SU受限于明顯的低血糖或體重增加時，DPP-4抑制劑則是其很好的替代療法。如使用最大劑量MET、SU或TZD仍不能完全控制血糖時，可考慮將DPP-4抑制劑作為其附加療法。DPP-4抑制劑可作為存在低血糖風(fēng)險的1~5級慢性腎病患者的初始和/或附加療法(適度調(diào)整給藥劑量)。這類藥物價格昂貴(與格列奈類相當(dāng))，但副反應(yīng)較少，給藥方便(每日1次)。

格列奈類(又稱餐時降糖藥物)適用于用餐時間不固定及需控制餐時血糖的胰島β細(xì)胞功能保持者，也可用于腎損害 者。其HbA1c降低范圍為0.5%~1.6%。低血糖高風(fēng)險者應(yīng)慎用瑞格列 奈，但可選擇使用那格列奈(盡管其降糖效 果較弱)。這類藥物不應(yīng)與SU合用，也應(yīng)避免對不適于SU療法者使用(格列奈類對心血管的影響不明)。此外，選擇使用該療法時還應(yīng)考慮其價格及給藥頻次等因素。

AGI的作用部位是小腸，其療效與DPP-4抑制劑相當(dāng)，但耐受性較差，且GI反應(yīng)發(fā)生率較高(盡管其價格低于DPP-4抑制劑和格列奈類)。AGI療法的最大受益者可能是正在使用其他藥物(每日3次)的便秘者以及高齡患者。

AAS和溴隱亭的療效相對最差，不能作為2-型糖尿病的主要治療藥物。但二者均不會誘發(fā)低血糖(除非與SU或胰島素等合用)，故適于低血糖高風(fēng)險者使用。AAS也可用于HbA1c和LDL膽固醇需要降低者，但高水平TG者慎用。溴隱亭具有潛在的心臟保護(hù)作用，可用于HbA1c僅需小幅降低且未接受抗高血壓療法者。

對于保持足夠胰島β細(xì)胞的2-型糖尿病患者(拒絕接受注射療法)而言，目前已有多種療法可供選擇。其中, DPP-4抑制劑的處方量近年迅速增大，而TZD的臨床應(yīng)用逐年減少。對單純使用OHA者而言, 如其HbA1c＞8%則本文討論的OHA均有良好療效，但如HbA1c為7.0%~7.9%則需要額外治療。故臨床醫(yī)師應(yīng)該認(rèn)識到，對HbA1c＜8%者使用單一療法可能難以達(dá)到ADA或EASD制定的標(biāo)準(zhǔn)HbA1c(＜7%)。