顳葉癲癇患者的血藥濃度監(jiān)測及海馬代謝物的磁共振波譜分析

蔣靜子 俸軍林 康俊玲 蘇 涵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西桂林541001

顳葉癲癇患者的血藥濃度監(jiān)測及海馬代謝物的磁共振波譜分析

蔣靜子 俸軍林 康俊玲 蘇 涵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西桂林541001

目的探討磁共振波譜（MRS）與血藥濃度監(jiān)測在顳葉癲癇診斷與治療中的意義。方法選擇2010年10月～2013年10月于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的顳葉癲癇患者54例，并進行抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測、動態(tài)腦電圖（AEEG）、MRI和MRS檢查；同時選擇我院正常體檢者20例作為正常對照，并進行AEEG、MRI和MRS檢查。MRS檢測雙側(cè)海馬N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸復(fù)合物（Cr）和膽堿復(fù)合物（Cho）的水平。分析并比較兩組的上述檢查結(jié)果。結(jié)果①正常對照AEEG、MRI和MRS均正常；54例顳葉癲癇患者中，AEEG異常31例（57.4%），MRI發(fā)現(xiàn)海馬硬化19例（35.1%），MRS異常39例（72.2%），血藥濃度在有效范圍內(nèi)29例（53.7%），治療有效32例（59.2%），治療無效22例（40.7%）。②顳葉癲癇患者病側(cè)的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho值低于對側(cè)和正常對照，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；患者對側(cè)的NAA/(Cr+Cho)、NAA/Cho值低于正常對照（P＜0.05）。③治療無效的顳葉癲癇患者NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho值低于治療有效的顳葉癲癇患者（P＜0.05或P＜0.01），而血藥濃度在有效范圍內(nèi)患者的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho與有效范圍外患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論MRS可早期發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇早期海馬生化代謝異常，在早期診斷上有更高的敏感性。

磁共振波譜；癲癇；核磁共振成像；血藥濃度監(jiān)測

磁共振波譜（MRS）是現(xiàn)有技術(shù)中能檢測活體內(nèi)生化物質(zhì)改變的唯一非創(chuàng)性技術(shù)影像，難治性癲癇的發(fā)病機制、腦損傷及預(yù)后與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，多種抗癲癇藥物亦通過神經(jīng)遞質(zhì)起作用。顳葉癲癇主要表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)全面性發(fā)作或者這些發(fā)作形式組合，占全部癲癇比例的30%～35%，大部分均容易發(fā)展為難治性癲癇。本研究以顳葉癲癇患者為研究對象，觀察比較其血藥濃度監(jiān)測結(jié)果、海馬代謝物的MRS改變，以及磁共振（MRI）及動態(tài)腦電圖（AEEG）等改變，探討磁共振波譜（MRS）與血藥濃度監(jiān)測在顳葉癲癇診斷與治療中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年10月～2013年10月于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）確診為顳葉癲癇的54例患者，其中男29例，女25例，平均（26.30±3.50）歲。另選擇我院同期基線資料相近的的正常體檢者20例為正常對照，其中男10例，女10例，年齡16～32歲，平均（24.60±4.99）歲。兩組年齡、性別一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書?；颊呔鶕?jù)《神經(jīng)病學(xué)》第7版的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合患者的病史、臨床表現(xiàn)、腦電圖及頭顱MRI檢查明確診斷為顳葉癲癇。排除伴有頭顱器質(zhì)性病變者，伴有心、肝、腎等重要臟器功能不全者，無法配合檢查者。

1.2 方法

1.2.1 AEEG檢查釆用動態(tài)腦電圖檢測儀檢測癲癇波的形態(tài)及部位，癲癇波包括尖波、尖慢波、棘慢波、棘波等。

1.2.2 MRI檢查檢查所用儀器為磁共振掃描儀（Siemens Magnetom Avanto 1.5 T超導(dǎo)型），8通道頭部正交線圈，先行常規(guī)序列掃描。

1.2.3 MRS檢查選用單體素自旋回波波譜序列（point resolved spectroscopy，PRESS）（TR=1690 ms，TE=135 ms，體素大小為10 mm×10 mm×15 mm），體素長軸平行于海馬長軸放置，冠狀位重點感興趣區(qū)域定位于雙側(cè)海馬結(jié)構(gòu)區(qū)域。MRS原始數(shù)據(jù)由MRI自帶軟件自動完成基線校準(zhǔn)、信號平均、代謝物識別，計算海馬N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）和膽堿（Cho）各代謝物波峰的曲線下面積，生成NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho的比值。以正常對照組NAA/（Cr+Cho）比值為準(zhǔn)，若等于或高于此值時稱對側(cè)，低于此值時稱病側(cè)；若雙側(cè)均低于此值，則計算兩側(cè)差值；若差值大于0.07，則將降低嚴(yán)重側(cè)稱為病側(cè)；若差值等于或小于0.07，則不能定側(cè)。

1.2.4 抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測使用雅培公司生產(chǎn)的卡馬西平、苯妥英鈉及丙戊酸鈉的試劑盒，使用EMIT均相酶放大免疫法分析儀測定，按試劑盒說明操作。測定谷濃度，早上服藥前空腹采靜脈血，時間上需在抗癲癇藥達穩(wěn)態(tài)后，即5～7個半衰期。有效血藥濃度的判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：有效血藥濃度丙戊酸鈉為50～100 mg/L，卡馬西平為4～12 mg/L，苯妥英鈉為10～20 mg/L。

1.3 治療效果

觀察用藥前3個月每月平均發(fā)作次數(shù)，并與用藥3個月后每月平均發(fā)作次數(shù)相比較。①控制：無發(fā)作；②顯效：每月平均發(fā)作次數(shù)減少75%；③有效：每月平均發(fā)作次數(shù)減少75%～50%；④無效：每月平均發(fā)作次數(shù)減少＜50%或增加[1]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AEEG檢查結(jié)果

正常對照組的AEEG檢查結(jié)果均為正常腦電圖。顳葉患者中，癲癇樣放電31例（57.4%），13例（24.1%）可以定位，18例（33.3%）不能定位。

2.2 MRI檢查結(jié)果

正常對照組MRI檢查均正常。顳葉癲癇患者中，未見異常35例（64.8%），海馬硬化19例（35.1%）。

2.3 MRS檢查結(jié)果

正常對照組MRS檢查結(jié)果均正常。顳葉癲癇患者中，MRS提示異常39例（72.0%），正常15例（27.7%）。MRS檢查各參數(shù)比較，顳葉癲癇患者病側(cè)的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho均低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；顳葉癲癇患者對側(cè)的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cho亦低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而NAA/Cr差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；顳葉癲癇患者病側(cè)的NAA/（Cr+ Cho）、NAA/Cr、NAA/Cho均低于顳葉癲癇患者對側(cè)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 顳葉癲癇患者對側(cè)、病側(cè)與正常對照的MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

表1 顳葉癲癇患者對側(cè)、病側(cè)與正常對照的MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

注：與正常對照比較，*P＜0.05；與對側(cè)比較，#P＜0.05；MRS：磁共振波譜；NAA：N-乙酰天門冬氨酸，Cr：肌酸，Cho：膽堿

分類例數(shù)NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho對側(cè)病側(cè)正常對照P值39 39 20 0.62±0.06*0.51±0.07*#0.72±0.06＜0.05 1.37±0.19 1.02±0.15*#1.42±0.13＜0.05 1.24±0.18*1.02±0.21*#1.47±0.16＜0.05

2.4 血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

54例顳葉癲癇患者中，20例患者服用丙戊酸鈉治療，23例患者服用卡馬西平治療，11例患者服用苯妥英鈉治療。29例（53.7%）患者血藥濃度在有效范圍內(nèi)，16例（29.6%）患者血藥濃度低于有效范圍，9例（16.7%）患者血藥濃度高于有效范圍，三組患者的NAA/（Cr+Cho）、NAA/Cr和NAA/Cho比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 血藥濃度在有效范圍、低于有效、高于有效的患者MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

表2 血藥濃度在有效范圍、低于有效、高于有效的患者MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

注：MRS：磁共振波譜NAA：N-乙酰天門冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：膽堿

血藥濃度例數(shù)NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho有效范圍內(nèi)低于有效范圍高于有效范圍P值29 16 9 0.53±0.11 0.57±0.06 0.51±0.05＞0.05 1.23±0.13 1.19±0.09 1.17±0.10＞0.05 1.16±0.14 1.25±0.18 1.28±0.16＞0.05

2.5 治療效果

54例顳葉癲癇患者中，治療有效患者32例（59%），治療無效患者22例（41%）。與正常對照比較，治療有效及無效患者的NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；且治療無效患者的NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho顯著低于治療有效患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

3 討論

顳葉癲癇是手術(shù)效果較好的癲癇綜合征[3]，常在兒童或青年期起病，40%的患者有高熱驚厥史，部分患者有陽性家族史，其治療困難且反復(fù)發(fā)作，經(jīng)常表現(xiàn)為難治性癲癇。大部分顳葉癲癇表現(xiàn)為以腦神經(jīng)元的喪失及膠質(zhì)細(xì)胞增生為特征的內(nèi)側(cè)海馬硬化，其中隱源性顳葉癲癇與顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和病灶相關(guān)性顳葉癲癇不同[4-5]，常規(guī)MRI檢查不能發(fā)現(xiàn)其有明顯的海馬硬化和萎縮，雖然有將近66%以上的顳葉癲癇患者表現(xiàn)有海馬硬化和萎縮[6]，但常規(guī)MRI對隱源性顳葉癲癇的檢查卻往往表現(xiàn)為陰性，因此MRS在這方面的應(yīng)用研究成為了熱點[7]。MRS是近年發(fā)展起來的可對活體腦組織生化改變及代謝異常進行定量分析的一種無創(chuàng)性影像新技術(shù)，敏感性高達70%～100%[8]?；瘜W(xué)物質(zhì)可以在磁共振波譜中發(fā)生化學(xué)位移現(xiàn)象，癲癇發(fā)作過程中某些代謝物質(zhì)的濃度可以通過MRS進行測定，從而達到診斷癲癇的目的[9]。

表3 治療有效、治療無效、正常對照的MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

表3 治療有效、治療無效、正常對照的MRS檢查各參數(shù)值情況（±s）

注：與正常對照比較，△P＜0.01，▲P＜0.05；與治療無效比較，☆P＜0.01，★P＜0.05；MRS：磁共振波譜NAA：N-乙酰天門冬氨酸；Cr：肌酸；Cho：膽堿

分類例數(shù)NAA/（Cr+Cho）NAA/CrNAA/Cho治療有效治療無效正常對照P值32 22 20 0.57±0.10▲★0.48±0.09△0.72±0.06＜0.05 1.16±0.19△☆0.92±0.16△1.42±0.13＜0.01 1.20±0.14△★0.96±0.12△1.47±0.16＜0.05

與癲癇關(guān)系密切的腦內(nèi)代謝物有NAA、Cr、Cho等。研究結(jié)果表明，NAA是哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在的化合物，幾乎所有的NAA均存在于神經(jīng)元內(nèi)，目前將NAA作為反映神經(jīng)元功能的內(nèi)標(biāo)物。NAA下降提示神經(jīng)元的缺失和破壞。Cr和Cho在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)均被發(fā)現(xiàn)，但神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)含量明顯高于神經(jīng)元，故Cr和Cho增加提示有神經(jīng)膠質(zhì)增生[10]。NAA降低或Cr、Cho增高，均可導(dǎo)致NAA/（Cr+ Cho）比值下降，說明癲癇灶內(nèi)神經(jīng)元缺失、受損或功能活動異常，以及膠質(zhì)細(xì)胞的增生。

顳葉癲癇根據(jù)發(fā)作起源可分為海馬杏仁核發(fā)作和外側(cè)顳葉發(fā)作，腦電圖常見單側(cè)或雙側(cè)顳葉棘波。常規(guī)MRI特別是冠狀位和海馬體積測量能較好地顯示海馬病變，但MRS對海馬硬化尤其是早期海馬硬化，較常規(guī)MRI有更高的敏感性[11-12]。從本研究的結(jié)果來看，顳葉癲癇患者MRS異常的有39例，而AEEG異常和MRI異常者分別為31例和19例，提示MRS比起常規(guī)MRI來說，提高了海馬硬化診斷的敏感性。這可能是因為MRS是研究人體細(xì)胞代謝的病理生理改變，而常規(guī)MRI是研究人體器官組織的大體形態(tài)的病理生理改變，代謝改變往往先于病理形態(tài)改變，MRS對代謝的潛在改變往往相當(dāng)敏感，因而能檢測出早期海馬NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cho、NAA/Cr三者比值的改變。Connelly等[13]的研究也認(rèn)為MRS檢查在海馬硬化的診斷上比常規(guī)MRI檢查的陽性率要高。本研究結(jié)果顯示顳葉癲癇患者病側(cè)NAA/（Cho+Cr）、NAA/Cr、NAA/Cho三者比值明顯低于對側(cè)（P＜0.05），而對側(cè)三者比值亦低于正常對照（P＜0.05），提示可能病側(cè)海馬硬化更為嚴(yán)重，代謝改變更為明顯，而對側(cè)也可由病側(cè)引起的癲癇長期、反復(fù)發(fā)作而導(dǎo)致神經(jīng)元的缺失或功能異常及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生。Park等[14]認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的MRS亦可表現(xiàn)為對側(cè)的NAA/Cr比值下降，其機制可能為對側(cè)顳葉出現(xiàn)了病理學(xué)改變，可產(chǎn)生發(fā)作間歇期的癲癇樣放電有關(guān)。

血藥濃度監(jiān)測是抗癲癇藥物（AEDs）治療癲癇的一個里程碑[15]。一些抗癲癇藥物由于其血藥濃度與藥效關(guān)系密切，且治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強、藥物的毒性反應(yīng)與癥狀難以區(qū)分時，醫(yī)生可結(jié)合臨床癥狀，參考血藥濃度，結(jié)合不同情況，調(diào)整劑量和提高癲癇發(fā)作的控制率[16-18]。本研究還發(fā)現(xiàn)血藥濃度在有效范圍內(nèi)患者的NAA/Cho、NAA/Cr、NAA/（Cho+Cr）三者比值與血藥濃度范圍外患者的三者比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示抗癲癇藥物對顳葉癲癇患者海馬生化代謝異常的修復(fù)程度與抗癲癇藥物血藥濃度并不一定完全平行，若能進一步分析癲癇病灶內(nèi)抗癲癇藥物濃度與MRS表現(xiàn)及療效的關(guān)系，則能更進一步指導(dǎo)臨床難治性癲癇的治療。

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Monitoring serum antiepileptic concentration and magnetic resonance proton spectrum analysis of metabolin in hippocampus by examination in patients with temporal lobe epilepsy

JIANG JingziFENG JunlinKANG JunlingSU Han
Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Guilin Medical University,Guangxi Zhuang Autonomous Region, Guilin541001,China

Objective To explore the diagnostic and therapeutic value of magnetic resonance proton spectrum(MRS) and plasma concentration monitoring on patients with temporal lobe epilepsy.Methods From October 2010 to October 2013,in the Affiliated Hospital of Guilin Medical University("our hospital"for short),54 patients with temporal lobe epilepsy were selected and given plasma concentration monitoring,AEEG,MRI and MRS;at the same time,20 healthy physical examination people in our hospital were selected as normal control and given AEEG,MRI and MRS.The metabolic products in hippocampus including N-acetylaspartate(NAA),creatine(Cr)and choline(Cho)were quantitatively analyzed through MRS on bilateral hippocampus.Above all examination results were analyzed and compared. Results①The results of AEEG,MRI and MRS in normal control were normal.Among 54 patients,abnormal AFFG were 31 cases(57.4%),hippocampus sclerosis from MRI were 19 cases(35.1%),abnormal MRS were 39 cases(72.2%), plasma concentration of 29 patients(53.7%)were within the effective therapeutic range,effective treatment were 32 cases（59.2%）,ineffective treatment were 22 cases（40.7%）.②The value of NAA/(Cr+Cho),NAA/Cr and NAA/Cho in the abnormal side hippocampus of patients were significantly lower than that in the opposite side of hippocampus and normal control,the differences were statistically significant(P＜0.05);the value of NAA/(Cr+Cho)and NAA/Cho in opposite side were lower than those in the normal control, the differences were statistically significant(P＜0.05).③The value of NAA/(Cr+Cho),NAA/Cr and NAA/Cho ofineffective treatment patients were lower than those of treatment patients(P＜0.05 or P＜0.01),while there were no significant differences between within plasma concentration monitoring effective range and outside lasma concentration monitoring effective range.Conclusion MRS is more sensitive than MRI in diagnosis and location of epilepsy,MRS can increase the positive rate of early biochemical metabolism change in hippocampus in patients with partial seizure.

Magnetic resonance spectroscopy;Epilepsy;Magnetic resonance imaging;Blood concentration monitoring

R742.1

A

1673-7210（2015）06（b）-0047-04

2015-02-27本文編輯：蘇暢）

廣西壯族自治區(qū)自然科學(xué)基金項目（2011GXN SFA018241）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳計劃課題（Z2012407）。

蔣靜子（1978.10-），女，廣西醫(yī)科大學(xué)2013級急診醫(yī)學(xué)專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：癲癇的基礎(chǔ)與臨床。