大皰性表皮壞死松解型藥疹71 例分析

謝小菊 ，商晶晶(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213003)

大皰性表皮壞死松解型藥疹又稱(chēng)中毒性表皮壞死松解癥( toxic epidermal necrolysis，TEN) ，由Lyell A 于1956 年首次報(bào)道，又稱(chēng)Lyell 綜合征，是發(fā)生于皮膚黏膜的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，病情發(fā)展迅速［1］。該病常伴有系統(tǒng)和內(nèi)臟病變，若搶救不及時(shí)，患者可能死于感染、毒血癥、腎衰竭、肺炎或出血，甚至危及患者生命［2］。為進(jìn)一步了解該病的發(fā)病特點(diǎn)及治療方法，筆者對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)TEN 患者的年齡、致疹藥物、發(fā)病時(shí)間等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本文資料來(lái)源于維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中2004 年1 月—2014 年12 月有關(guān)TEN 的文獻(xiàn)報(bào)道，數(shù)據(jù)庫(kù)中相同作者在不同期刊發(fā)表的相同文獻(xiàn)擇用其一，綜述或其他總結(jié)分析報(bào)告中涉及的患者不在統(tǒng)計(jì)范圍。

1.2 方法

通過(guò)輸入“大皰性表皮壞死松解型藥疹”等進(jìn)行文獻(xiàn)收集，起止時(shí)間為2004 年1 月—2014 年12 月; 然后閱讀文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)引起TEN 的藥物及患者例數(shù)，資料不完整的不計(jì)入其中。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

共收集到71 例大皰性表皮壞死松懈型藥疹，其中男性36例，女性35 例;發(fā)病年齡10 個(gè)月～80 歲，見(jiàn)表1。

表1 TEN 患者的年齡段與比例Tab1 Age stages and proportion of TEN patients

2.2 引發(fā)TEN 的藥品種類(lèi)

71 例TEN 患者中，有58 例(81.69%) 為單獨(dú)用藥，13 例(18.31%) 為合并用藥。涉及到的藥品以抗感染藥最多，共39 例(54.93%) ;單藥以卡馬西平最多，共13 例(18.31%) ，見(jiàn)表2( 注：由于部分患者存在聯(lián)合用藥的情況，難以確定何種致敏藥物，故分別統(tǒng)計(jì)，病例數(shù)多于實(shí)際例數(shù)，所占比例合計(jì)不等于100.00%) 。

表2 引發(fā)TEN 的藥物類(lèi)別、例數(shù)及比例Tab 2 The categories，number of cases and proportion of drugs that induce TEN

2.3 發(fā)病時(shí)間

71 例TEN 患者的發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)短不一。致敏藥物屬首次用藥者66 例(92.96%) ，初次用藥發(fā)生藥疹的時(shí)間為數(shù)分鐘至1 個(gè)月不等。屬于再次用藥者5 例( 7.04%) ，其中既往有過(guò)敏史者3 例( 分別為青霉素、磺胺類(lèi)、花粉等) 。

2.4 癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查

患者皮疹初起為大片鮮紅色或紫紅色斑，迅速出現(xiàn)松弛性水皰、大皰，逐漸擴(kuò)大融合成巨型松弛大皰，局部皮膚有觸痛感，表皮極薄，似腐肉一樣，擦之即大片剝落，露出鮮紅水腫性糜爛面。似Ⅱ度燙傷，尼氏征( Nikosky) 陽(yáng)性，眼、口腔及外生殖器等處的黏膜常受累，伴發(fā)熱。71 例患者中入院時(shí)不規(guī)則發(fā)熱51 例( 71.83%) ，體溫38.1 ～40.5 ℃，皮損面積達(dá)30% ～96%，其中37 例( 52.11%) 出現(xiàn)全身皮膚受累;31 例(43.66%) 累及頭面部、軀干、四肢; 局部受累3 例( 4.22%) 。51 例(71.83%) 有不同程度的黏膜損害：口腔、眼部、生殖器黏膜同時(shí)受累的有14 例;口腔、眼部黏膜同時(shí)受累的有14 例，口腔黏膜并生殖器黏膜受累的有11 例;僅累及口腔或生殖器的為8 例和4 例。血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的有18 例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的有12 例。肝功能受損的有25 例，以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主。低蛋白血癥9 例;蛋白尿( + ～++) 7 例; 尿素氮、肌酐升高6 例; 大便隱血陽(yáng)性( + ～+++)5 例;心電圖異常3 例;血糖升高3 例。皮膚創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性6 例;血培養(yǎng)陽(yáng)性3 例;痰培養(yǎng)陽(yáng)性1 例。

2.5 治療

2.5.1 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：所有患者經(jīng)確診后立即停用致敏藥物或可能致敏藥物及交叉致敏藥物。重癥藥疹的治療以糖皮質(zhì)激素為主，在早期尤其是患者皮損處于明顯發(fā)紅、腫脹的急性炎癥反應(yīng)期，大劑量糖皮質(zhì)激素能有效減少炎癥滲出，阻止免疫損傷，縮短療程［3］。71 例患者均采用糖皮質(zhì)激素治療，大多數(shù)患者在早期均使用足量的糖皮質(zhì)激素，僅有少數(shù)患者因誤診或未能明確診斷而使用糖皮質(zhì)激素較晚。大多采用靜脈滴注方式，開(kāi)始即使用甲潑尼龍琥玻酸鈉的有28 例; 使用地塞米松的有17 例;使用氫化可的松的8 例，病情穩(wěn)定后逐漸遞減激素用量，減量時(shí)遵循激素應(yīng)用原則，然后視創(chuàng)面情況改為口服 醋酸潑尼松，逐漸減量至停服。減量一般視體溫下降、皮膚紅腫消退、水皰干涸結(jié)痂、Nikosky 轉(zhuǎn)陰，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如肝功能、腎功能、血常規(guī)有好轉(zhuǎn)為病情控制。

2.5.2 及時(shí)有效的給予抗感染藥控制感染：感染是TEN 最常見(jiàn)的死因，對(duì)于應(yīng)用抗感染藥預(yù)防感染應(yīng)慎重。繼發(fā)感染者酌情使用致敏率低的抗感染藥( 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)10 例、氟喹諾酮類(lèi)3 例、磷霉素3 例、克林霉素2 例) ，有創(chuàng)面感染的根據(jù)分泌物細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏選用抗菌藥物( 頭孢曲松、亞胺培南/西司他丁、氨曲南等) 。

2.5.3 加強(qiáng)支持療法及對(duì)癥治療： 所有患者均給予支持治療，包括常規(guī)使用西咪替丁、奧美拉唑等胃黏膜保護(hù)劑;補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣以對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，使用甘草酸二銨、阿拓莫蘭、多烯磷脂酰膽堿膠囊等保肝;及時(shí)糾正水、電解質(zhì)平衡;監(jiān)測(cè)血壓、血糖;根據(jù)病情使用白蛋白、氨基酸、脂肪乳。皮膚損害視情況給予糜爛面濕敷、外用糖皮質(zhì)激素及滋潤(rùn)護(hù)膚類(lèi)軟膏;局部加強(qiáng)口、眼、生殖器黏膜護(hù)理。如大皰未破者待病情穩(wěn)定常規(guī)消毒后抽出皰液，以縮短療程。

2.6 預(yù)后

住院時(shí)間6 ～60 d，平均23.7 d。46 例( 64.79%) 痊愈，18 例(25.35%) 好轉(zhuǎn)，7 例死亡( 9.86%) 。死亡年齡為53 ～80 歲，平均69.4 歲。≤60 歲組中1 例死亡，而＞60 歲組中6 例死亡。死亡原因4 例為多器官衰竭、1 例為肺部感染、2 例為經(jīng)濟(jì)原因放棄治療。

3 討論

TEN 發(fā)病率不高，但是病情兇險(xiǎn)，常危及患者生命。與其他類(lèi)型的藥疹不同，TEN 皮損面積大，似Ⅱ度燙傷樣，并常累及黏膜。TEN 受累面積大于體表面積的30%，死亡率高達(dá)40%，合并感染或有基礎(chǔ)疾病，病死率更高［4］。其預(yù)后與患者年齡、皮損范圍、腎功能損害程度、糖皮質(zhì)激素開(kāi)始使用時(shí)間及繼發(fā)感染等并發(fā)癥有關(guān)［5］。71 例患者顯示，男女性別比例無(wú)明顯差異，以老年人居多。有7 例死亡，其中6 例年齡大于60 歲，且都有基礎(chǔ)疾病，符合上述特點(diǎn)。

71 例患者資料顯示，引起TEN 的藥物主要為抗菌藥物( 頭孢菌素類(lèi)最多，其次為青霉素類(lèi)) ，這與陳小敏等［6］報(bào)道的一致;其次為抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中成藥及抗痛風(fēng)藥。這可能與近年來(lái)頭孢菌素類(lèi)品種較多，應(yīng)用廣泛有關(guān)。從以上分析可看出，TEN 的致病原因多數(shù)是由于感冒或感染用藥引起的，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥者有13 例，其中1 例由于上呼吸道感染服用了7 種藥物( 解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物、中成藥) ，為臨床判斷致敏藥物及在治療上用藥帶來(lái)了困難，同時(shí)引起藥疹的幾率增大。而單藥中卡馬西平的發(fā)生率最高，免疫學(xué)原因可能是卡馬西平引起的特異性T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的結(jié)果［7］。Hashizume H 等［8］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種特異性活化T 細(xì)胞能誘使新抗體產(chǎn)生，藥物特異性活化T 細(xì)胞可能通過(guò)殺死角質(zhì)細(xì)胞而誘導(dǎo)藥疹發(fā)生。藥物本身的原因可能與卡馬西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)或其代謝中間產(chǎn)物有關(guān)［9］?？R西平可導(dǎo)致TEN，臨床應(yīng)用時(shí)需充分考慮其不良反應(yīng)，應(yīng)從小劑量( 100 mg、1 日2 次) 開(kāi)始應(yīng)用，根據(jù)患者病情緩慢增加劑量［10］。

TEN 發(fā)病時(shí)間從初次用藥到皮疹出現(xiàn)時(shí)間不定，短則15 min，最長(zhǎng)達(dá)1 個(gè)月?？偟内厔?shì)為首次用藥潛伏期長(zhǎng)，再次用藥潛伏期短，病情發(fā)展迅速，來(lái)勢(shì)兇猛，與陳勇彬報(bào)道的類(lèi)似［9］。過(guò)敏體質(zhì)者出現(xiàn)皮疹較早，皮損更為嚴(yán)重。致病藥物為再次用藥過(guò)敏者5 例，說(shuō)明臨床診療過(guò)程中，應(yīng)重視不良反應(yīng)的報(bào)告和監(jiān)測(cè)，時(shí)刻注意觀察不良反應(yīng)，盡量減少不良事件的發(fā)生率;同時(shí)要注意詳細(xì)了解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，警惕交叉過(guò)敏的發(fā)生。

TEN 患者出現(xiàn)表皮壞死是由于細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞所致，其釋放出穿孔素及腫瘤壞死因子( TNF) -α 等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞變性，而Fas 抗原及P55TNF-α 受體的減少也進(jìn)一步促進(jìn)了角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡［11］。靜脈注射用人免疫球蛋白( IVIG) 主要用于自身免疫性疾病或炎癥性疾病，其含有高濃度各種特異性抗體，能在較短時(shí)間內(nèi)迅速提高血液中的抗體水平，通過(guò)抗體的中和、補(bǔ)體結(jié)合等發(fā)揮作用，在調(diào)節(jié)免疫功能和防御感染中起著重要的作用［12］。楊小蕾等［13］報(bào)道，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG 治療的療效明顯優(yōu)于非聯(lián)合治療，表現(xiàn)為快速控制癥狀，有利于糖皮質(zhì)激素減量，減少并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間。

TEN 患者的表皮受到大面積破壞，表皮的屏障功能?chē)?yán)重缺失，患者容易遭到細(xì)菌和真菌感染，伴隨大量滲液和表皮角質(zhì)蛋白丟失，容易發(fā)生電解質(zhì)紊亂和形成低蛋白血癥［14］，故應(yīng)注意補(bǔ)充血容量、提高膠體滲透壓，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡及防止外源性感染?？咕幬锏倪x擇應(yīng)慎重，由于患者常處在高度過(guò)敏狀態(tài)，不但容易發(fā)生交叉過(guò)敏，即使應(yīng)用與致敏藥物在結(jié)構(gòu)上完全不同或抗原性不顯著的藥物，也可能引發(fā)藥疹。因此，在治療早期若患者無(wú)明顯感染癥狀，可暫不使用抗菌藥物，但必須加強(qiáng)病房消毒、床邊隔離及創(chuàng)面的護(hù)理，降低感染發(fā)生率［11］。71 例患者中有11 例未使用抗菌藥物，其預(yù)后均較好。

綜上所述，TEN 可發(fā)生于各個(gè)年齡段的不同人群，病因多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，故在用藥后應(yīng)注意觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停用可疑藥物，根據(jù)病情綜合處理，以期取得良好的療效。同時(shí)，建議臨床在制訂治療方案時(shí)盡可能減少用藥種類(lèi);用藥前應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的藥物過(guò)敏史、近階段用藥史及家族史，醫(yī)師對(duì)所用藥物的成分、適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)、相似結(jié)構(gòu)藥物等應(yīng)有所熟悉; 藥師應(yīng)加強(qiáng)與臨床科室的聯(lián)系，注重藥品知識(shí)的宣傳;提供不良反應(yīng)和相互作用方面的知識(shí);介紹新藥; 及時(shí)發(fā)布藥品信息動(dòng)態(tài)，規(guī)范發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告程序。同時(shí)，積極教育患者安全用藥、合理用藥的意識(shí)，了解藥疹等不良反應(yīng)的特點(diǎn)和應(yīng)對(duì)策略，防止不良反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展。

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