2010—2013 年北京安貞醫(yī)院口服降糖藥應(yīng)用分析

賈 娜 ，石秀錦，林 陽(yáng)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029)

隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高，人口老齡化和生活改善后營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)不當(dāng)，糖尿病發(fā)病率逐年增高。其中2 型糖尿病患者占糖尿病比例的90%以上。最新資料表明，該病已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后嚴(yán)重危害人民身體健康的第3 大疾?。?］。藥物治療是改善糖尿病患者生活質(zhì)量最主要的措施，特別是2 型糖尿病患者的首選，其能保護(hù)或逆轉(zhuǎn)患者胰島素β細(xì)胞功能以及改善胰島素敏感性，控制患者血糖水平。因此，合理使用口服降糖藥是治療糖尿病的最基本問(wèn)題之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在2013 年組織相關(guān)專家修訂了《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2013 年版) 》［2］，明確了糖尿病治療路徑及如何選擇降糖藥。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院( 以下簡(jiǎn)稱“我院”) 是一所以治療心血管病為專長(zhǎng)的綜合醫(yī)院，多數(shù)糖尿病患者同時(shí)合并或并發(fā)心血管疾病，尤其需要了解在臨床實(shí)踐中降糖藥物的選擇情況。本調(diào)查采用用藥頻度( defined daily dose sum，DDDs) 分析法對(duì)2010—2013 年我院降糖藥的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，為今后臨床和藥物管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本調(diào)查資料來(lái)源于我院2010—2013 年口服降糖藥處方數(shù)據(jù)，即對(duì)4 年每日的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得到的數(shù)據(jù)。

1.2 方法

采用世界衛(wèi)生組織( WHO) 推薦的限定日劑量( defined daily dose，DDD) 分析方法，各種藥物的DDD 值參照《中華人民共和國(guó)藥典》(2010 年版)［3］、《新編藥物學(xué)》(17 版)［4］及藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的成人平均日劑量。DDDs =某藥的總用量/該藥的DDD 值，可用來(lái)衡量藥物的用藥頻率。DDDs 值越大，說(shuō)明該藥的用藥頻率越大。藥品限定日費(fèi)用( defined daily cost，DDC) =藥物的銷售金額/該藥的DDDs，反映患者應(yīng)用該藥物的平均日費(fèi)用，DDC 值越大，表示患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越重。排序比( B/A) =藥品銷售金額排序( B) /DDDs 排序( A) ，該比值反映藥品社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益和用藥的合理性，反映了用藥金額與DDDs 的合理性。B/A 值接近或等于1，表明同步性良好，藥物應(yīng)用頻率均較高，市場(chǎng)份額較大;B/A 值＞1，說(shuō)明在同類藥中價(jià)格低廉，應(yīng)用頻度較高但市場(chǎng)份額相對(duì)較小;B/A 值＜1，表明患者承擔(dān)的費(fèi)用高，提示該藥物有經(jīng)濟(jì)效益好于社會(huì)效益的趨勢(shì)［5］。

將我院常用口服降糖藥如α-糖苷酶抑制劑類、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類，分年度按類別對(duì)每日處方口服降糖藥的應(yīng)用情況采用Excel 表格進(jìn)行數(shù)據(jù)分類、統(tǒng)計(jì)、計(jì)算，對(duì)DDDs 排序進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 各年度各類口服降糖藥DDDs、排序及變化趨勢(shì)

2010—2013 年各類口服降糖藥DDDs 及排序統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1 可見(jiàn)，4 年中我院口服降糖藥總DDDs 整體呈上升趨勢(shì)，2012 年的總DDDs 是2010 年的1.51 倍，2013 年的總DDDs 略有下降，是2010 年的1.47 倍，總增幅為46.86%。4年間5 類口服降糖藥的DDDs 排序發(fā)生了變化，磺酰脲類在整個(gè)口服降糖藥的使用中一直占主導(dǎo)地位，是糖尿病診治指南中推薦的控制2 型糖尿病患者高血糖的主要用藥，該類藥DDDs 上升趨勢(shì)明顯，其值遠(yuǎn)超排名第2 位的α-糖苷酶抑制劑。α-糖苷酶抑制劑適用于以碳水化合物為主要食物成分的糖尿病患者，適合中國(guó)及亞洲人群的飲食譜。排名第3 位的雙胍類藥物在許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦作為2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥。非磺酰脲類促泌劑，即格列奈類藥物2013 年的使用頻度下降幅度較大，排名前3 位的降糖藥，其DDDs 值遠(yuǎn)大于排名4、5 位的格列奈類和噻唑烷二酮類。

表1 我院2010—2013 年各類口服降糖藥DDDs 及排序Tab 1 DDDs and ranking of different types of OADs during 2010-2013

2.2 各年度口服降糖藥金額排序及變化趨勢(shì)

2010—2013 年各類口服降糖藥銷售金額及排序統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。由表2 可見(jiàn)，口服降糖藥的銷售金額前3 年逐年增加，2013 年略有下降( 除噻唑烷二酮類) 。2011 年和2012 年比2010 年的銷售總金額分別增長(zhǎng)了15.60%和23.06%。α-糖苷酶抑制劑連續(xù)4 年的銷售金額遠(yuǎn)超其他4 類藥物，銷售總金額約為磺酰脲類和格列奈類藥物的2 倍，雙胍類藥物的3倍，噻唑烷二酮類藥物的4 倍。5 類口服降糖藥銷售金額排序除排名第1 位的α-糖苷酶抑制劑和排名第5 位的噻唑烷二酮類藥物在4 年間未發(fā)生改變，其他三類藥物銷售金額排序均略有變化。其中格列奈類由第2 位下降到第4 位、磺酰脲類由第3 位上升到第2 位。α-糖苷酶抑制劑、格列奈類和雙胍類2013 年銷售金額均比2012 年有大幅度下降，分別較前1 年減少了11.58%、30.54%和2.20%。

2.3 銷售金額前20 位降糖藥的DDDs、DDC 及位序變化

2010—2012 年DDDs 排名( 見(jiàn)表3) 前3 位的是α-葡萄糖苷酶抑制劑的阿卡波糖( 拜唐平) 、磺酰脲類的格列喹酮( 糖適平) 和雙胍類的二甲雙胍片( 格華止) 。2013 年格列喹酮( 糖適平) 的DDDs 退出前3 名，由格列美脲( 亞莫利) 取代，說(shuō)明藥物應(yīng)用情況受價(jià)格的影響。格列奈類藥物那格列奈( 唐力)和瑞格列奈( 諾和龍) 使用頻率均較高。噻唑烷二酮類藥物羅格列酮( 文迪雅) 的DDDs 逐年下降，近年來(lái)陸續(xù)退出銷售前20 名，這與其能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的因素密不可分。4 年來(lái)，降糖 藥總的DDDs逐年上升，DDC值范圍在0. 09 ～17. 31 元，每種藥物DDC 值變化不大，且呈逐年下降趨勢(shì)。國(guó)產(chǎn)藥物格列美脲( 萬(wàn)蘇平) 的DDDs 遠(yuǎn)小于進(jìn)口藥物格列美脲( 萬(wàn)蘇平) ，DDC 排序近3 年始終位于后3 位。磺酰脲類藥物的DDC均值為3.57 元，是5 類口服降糖藥中最低的( 除不常用的格列苯脲) ，其中格列吡嗪片每日僅需0.99 元。B/A 值僅2010 年格列喹酮( 糖適平) 為6，其余大部分藥物4 年間B/A 均在0.5 ～2，提示用藥人數(shù)與銷售金額基本同步。

表2 我院2010—2013 年各類口服降糖藥銷售金額、構(gòu)成比及排序Tab 2 Consumption sum，constituent ratio and ranking of different types of OADs during 2010-2013

表3 我院2010—2013 年銷售金額前20 位降糖藥的銷售金額排序、DDDs 排序、B/A、DDC 及位序變化Tab 3 Consumption sum ranking，DDDs ranking，B/A，DDC and order change of the top 20 consumption sum of OADs during 2010-2013

3 討論

3.1 磺酰脲類藥物

磺酰脲類是應(yīng)用最早、品種最多的一類藥物，屬于胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島B 細(xì)胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，磺脲類藥物可使糖化血紅蛋白( HbA1c) 降低1.0% ～1.5%，是目前許多國(guó)家和國(guó)際組織制定的糖尿病診治指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥［2］。其較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致。如果使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者，還可導(dǎo)致體質(zhì)量增加。有腎功能輕度不全的患者，宜選擇格列喹酮。4 年來(lái)，我院磺酰脲類藥物的使用頻度穩(wěn)居首位，主要與該類藥物強(qiáng)效持久的降糖效果以及患者每日需要負(fù)擔(dān)的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用低有關(guān)。格列吡嗪控釋片、格列吡嗪片、格列喹酮片、格列美脲片、格列齊特緩釋片是我院常用的磺酰脲類藥物，前3 種為第2代，后2 種為第3 代。其中格列美脲為長(zhǎng)效制劑，小劑量(4 mg/d) 可控制血糖24 h，且對(duì)心血管的影響小，發(fā)生心、腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)低［6］，1 日1 次、口服，DDDs 排序由2010 年的第8 位逐漸上升到2013 年的第3 位。格列喹酮的DDDs 雖從2010 年的第1 位下降到2013 年的第4 位，但其仍是臨床常用的降糖藥，主要因?yàn)槠涮赜械?5%經(jīng)肝代謝，5%經(jīng)腎排泄的優(yōu)點(diǎn)，起效和餐后血糖上升高峰時(shí)間比較一致，半衰期短，引起嚴(yán)重持久的低血糖危險(xiǎn)性較小，是2 型糖尿病合并輕、中度腎功能不全的首選降糖藥。格列吡嗪的代謝迅速，1 d 可排泄藥量的97%，3 d 內(nèi)可全部排出，體內(nèi)無(wú)明顯蓄積，餐后血糖下降較明顯，且不易發(fā)生餐前低血糖。在降糖的同時(shí)還兼有改善血脂代謝的作用［7］，適用于合并血脂代謝紊亂的2 型糖尿病患者，1 日0.99 元的費(fèi)用使得該藥物成為美國(guó)2 型糖尿病患者最初診斷3 年內(nèi)最經(jīng)濟(jì)的一線治療方案，很大程度上減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8］。格列齊特具有抑制血小板聚集和三酰甘油合成等作用，且降糖作用比較溫和，比較適用于老年糖尿病患者。我院大多數(shù)磺脲類藥物為緩釋劑型或控釋劑型，只需每日單次給藥，提高了患者的依從性，因此該類藥物將會(huì)長(zhǎng)期成為臨床用藥的主導(dǎo)。

3.2 α-糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑主要對(duì)腸道內(nèi)的蔗糖酶、麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶具有強(qiáng)烈的抑制作用，延遲并減少葡萄糖和果糖的吸收，從而降低餐后血糖，是降低餐后血糖的首選藥物;其對(duì)乳糖沒(méi)有抑制作用，且不刺激胰島素分泌，不會(huì)引起低血糖，對(duì)1、2 型糖尿病均適用［9］，尤其適用于以碳水化合物為主要食物成分而餐后血糖升高的患者。由于中國(guó)人的飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主，因而其在中國(guó)的患者人群中有更好的降糖效果。我院主要使用的品種是阿卡波糖，是僅次于磺酰脲類，總DDDs 排序第2 位的藥物，4 年來(lái)的銷售金額始終排名第1 位。阿卡波糖可以降低患者體質(zhì)量，還能提高胰島素敏感性，具有改善高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)等作用。另外該藥對(duì)血糖、血脂和血壓有顯著的改善作用，能降低HbA1c、空腹和餐后血糖、三酰甘油和收縮壓水平。雖然阿卡波糖的日平均費(fèi)用最高，但由于其優(yōu)勢(shì)明顯，且糖尿病患者大多具有醫(yī)療保險(xiǎn)，故廣泛應(yīng)用于臨床［10］。該藥主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)如腹脹、排氣等。從小劑量開(kāi)始，逐漸加量是減少不良反應(yīng)的有效方法。單獨(dú)服用本類藥物通常不會(huì)發(fā)生低血糖，并可減少餐前反應(yīng)性低血糖的風(fēng)險(xiǎn);在老年患者中使用無(wú)需調(diào)整服藥的劑量和次數(shù)，亦不增加低血糖發(fā)生，且耐受性良好。相比磺酰脲類藥物，阿卡波糖不刺激胰島素分泌，因而不會(huì)引起低血糖反應(yīng)，與其他藥物( ACEI、β 受體阻斷劑) 合用時(shí)也極少出現(xiàn)藥物相互作用，安全性較高，特別適用于老年患者。

3.3 其他藥物

許多國(guó)家、國(guó)際組織及我國(guó)的糖尿病治療指南［11］中推薦二甲雙胍為2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)用藥。在歷年的糖尿病治療指南中，二甲雙胍也作為肥胖糖尿病患者的一線用藥，且常與磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類或噻唑烷二酮類降糖藥合用，可減少胰島素抵抗，增加降糖效果;在與胰島素合用時(shí)，亦可減少胰島素的用量。文獻(xiàn)［12］報(bào)道，二甲雙胍能夠有效調(diào)節(jié)肥胖的2 型糖尿病患者糖脂代謝紊亂，同時(shí)存在一定的減體質(zhì)量作用。其主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，不導(dǎo)致低血糖，很少誘發(fā)乳酸性酸中毒，廣泛應(yīng)用于臨床。我院是以治療心血管病為特色醫(yī)院，二甲雙胍的DDDs 逐年升高，這與二甲雙胍可減少肥胖的2 型糖尿病患者心血管事件和死亡有著密切的關(guān)系。

非磺脲類促泌劑，即那格列奈和瑞格列奈的DDDs 也一直位居前7 位。其作為新型的非磺酰脲類降糖藥，特點(diǎn)是可以模仿胰島素的生理性分泌，主要通過(guò)刺激胰島分泌胰島素而發(fā)揮作用，口服吸收迅速，能夠降低餐后血糖。目前有研究提示，瑞格列奈有良好的耐受性，其“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”的用藥原則為患者提供了用藥的靈活性，可適用于不同生活方式的患者，有效改善患者的適應(yīng)性，提高生活質(zhì)量，有助于長(zhǎng)期的血糖控制［13］，是目前唯一被歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定可以在腎功能不全的2 型糖尿病患者中安全服用的口服降糖藥［14］。建議對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件較好的患者可較多地選擇這類對(duì)心血管疾病有益的胰島素增敏劑，以降低并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)。

噻唑烷二酮藥物，即羅格列酮和吡格列酮，是胰島素增敏劑。羅格列酮上市以來(lái)因其良好的降糖效果而受到臨床醫(yī)師和患者的青睞。然而在2007 年，多篇羅格列酮可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的文章引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。盡管對(duì)羅格列酮的心血管風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議，2010 年9 月歐洲藥品管理局還是決定將羅格列酮撤出市場(chǎng)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( food and drug administration，F(xiàn)DA) 則嚴(yán)格限制了該藥在美國(guó)的使用［15］。根據(jù)FDA 的要求，杜克大學(xué)臨床研究所于2013 年對(duì)RECORD 研究的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新分析，額外納入了328 個(gè)死亡事件的隨訪人年數(shù)，分析結(jié)果仍然顯示羅格列酮組心血管死亡/心肌梗死/中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍+磺脲類組相似(HR=0.95，原結(jié)果為0.93) ，心肌梗死、心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有明顯增加(HR=1.13，HR=0.86; 原結(jié)果為HR=1.14，HR=0.84)［16］。基于此，2013 年11 月25 日，F(xiàn)DA 撤銷了2010 年對(duì)羅格列酮做出的限制，同時(shí)修改了用藥指南，使羅格列酮得以再次大規(guī)模使用［17］。

新型降糖藥二肽基肽酶-4( DPP-4) 抑制劑是我院2013 年臨時(shí)購(gòu)入的，臨床會(huì)根據(jù)患者病情需要使用。該藥不僅可有效降低2 型糖尿病患者的HbA1c 水平，還通過(guò)抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、降壓、調(diào)脂等共同發(fā)揮心血管保護(hù)作用，如西格列汀可以改善冠脈病變患者心肌對(duì)多巴酚丁胺刺激的應(yīng)答，沙格列汀可降低心血管死亡、心肌梗死或腦卒中危險(xiǎn)，維格列汀能夠改善2 型糖尿病患者內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能。該類藥物不引起低血糖或體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，在治療方面優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥［18］。但該類藥物對(duì)心血管、動(dòng)脈粥樣硬化、死亡等方面的影響仍缺乏臨床證據(jù)，有待進(jìn)一步考證。

4 結(jié)論

綜上所述，2010—2013 年我院口服降糖藥的使用仍然以磺酰脲類、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類為主，DPP-4 抑制劑作為新型降糖藥尚未投入臨床使用。糖尿病是一種慢性終身性疾病，需長(zhǎng)期服藥才能使血糖維持在正常水平、減少并發(fā)癥的發(fā)生、提高生活質(zhì)量。我院降糖藥使用隨著新型降糖藥的推出和應(yīng)用于臨床而逐漸有相應(yīng)的變化，臨床總體使用情況基本合理。

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