白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

高紅瑾 ，王少明，莊 捷(.福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州 35000;2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 35000)

上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)起病急、進(jìn)展快，常表現(xiàn)為急性大量出血，危及患者生命，是消化系統(tǒng)常見臨床急癥，我國報(bào)道的病死率為2.5% ～10.0%［1-2］。該病以嘔血和黑便為主要癥狀，常見病因?yàn)橄詽?、食管胃底靜脈曲張、急性胃黏膜病變和胃癌［3］。我國自主研發(fā)的白眉蛇毒血凝酶是從長白山白眉蝮蛇蛇毒中提取的含凝血酶和類凝血酶的復(fù)合制劑，其止血機(jī)制為促使纖維蛋白原降解生成纖維蛋白，后者在血管破損處吸附血小板，形成止血栓［4］，其是具有靶向作用的生物制劑，僅在出血部位產(chǎn)生作用，并不使血液處于高凝狀態(tài)［5］。國內(nèi)學(xué)者已進(jìn)行不少關(guān)于其治療上消化道出血的療效觀察，但存在單個(gè)研究樣本量小、隨機(jī)方法描述不清楚、盲法及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理不明確等不足。本文利用循證醫(yī)學(xué)的基本原理和方法對(duì)白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血進(jìn)行綜合分析，旨在為白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血的療效提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型

選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.2 研究對(duì)象

經(jīng)臨床確診為上消化道出血的患者，患者年齡、性別、發(fā)病時(shí)間不限。

1.3 干預(yù)措施

研究組:采用白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合常規(guī)治療方案。對(duì)照組:采用常規(guī)治療方案。其他干預(yù)措施在2 組間一致。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)24、48、72 h 內(nèi)止血率;(2)無效率，出血停止時(shí)間＞72 h 或因出血死亡視為無效;(3)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)聯(lián)用其他藥物影響治療因果關(guān)系判斷者;(2)雖為RCT 但采用自身對(duì)照者;(3)重復(fù)發(fā)表的研究。

1.6 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)服務(wù)條紋(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WANFANG DATA)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、OvidSP 等。中文檢索詞:白眉蛇毒血凝酶、出血;英文檢索詞:hemocoagulase from agkistrodon halys pallas、hemorrhage、bleeding。檢索策略采用全文與摘要相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，所有檢索時(shí)限均從數(shù)據(jù)庫建庫至2014 年8 月。

1.7 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

由研究者將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，按照Cochrane Reviewer's Handbook 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)中所涉及的方法學(xué)如隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪/退出4 條內(nèi)容進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。若研究滿足以上4 條者為A 級(jí);若1 條或1條以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足者為B 級(jí);若1 條或1 條以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足者為C 級(jí)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)或風(fēng)險(xiǎn)差(risk difference，RD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)表示。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochrane Q 檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2＞50%，P＜0.10)則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，當(dāng)異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性解釋時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。假設(shè)檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05。異質(zhì)性檢驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果均在森林圖中列出，采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)161 篇，通過閱讀摘要及全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除149 篇，最終納入12 篇［6-17］。所有納入研究均以中文發(fā)表，實(shí)施地點(diǎn)均在中國;未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文研究。

2.2 納入研究的基本特征

12項(xiàng)研究共納入1272例患者，其中研究組657 例，對(duì)照組615 例。4 項(xiàng)研究的觀察對(duì)象為多病因(包括消化性潰瘍、肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂、胃癌等)上消化道出血患者［6-9］，6 項(xiàng)研究的觀察對(duì)象為消化性潰瘍并發(fā)出血患者［10-15］，1 項(xiàng)研究的觀察對(duì)象為顱腦損傷并發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血患者［16］，1 項(xiàng)研究的觀察對(duì)象為食管胃底靜脈曲張破裂出血患者［17］。所有研究均對(duì)研究組及對(duì)照組的治療方法進(jìn)行了詳細(xì)描述，且均有明確的測量指標(biāo)，見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的12 項(xiàng)研究均提及采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，有2 項(xiàng)研究描述了具體隨機(jī)分組方法，其余均沒有具體描述;12 項(xiàng)RCT 中有1 項(xiàng)提及了雙盲，其余均未提及盲法;所有RCT 均沒有描述具體的分配隱藏情況，見表2。

表1 納入研究基本情況Tab 1 Basic data of the included studies

表2 納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality assessment of the studies included

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血止血率分析:2 項(xiàng)研究比較了白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療24 h 內(nèi)止血率［15，17］，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.870 0)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.44，95%CI=1.05 ～1.98，P=0.020 0);7 項(xiàng)研究比較了白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療48 h 內(nèi)止血率［6-12］，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.61)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.19，95%CI=1.07 ～1.31，P=0.001);3 項(xiàng)研究比較了白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療72 h 內(nèi)止血率［13-14，16］，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=9%，P=0.330 0)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.39，95%CI=1.17 ～1.64，P=0.000 2)，見圖1。

2.4.2 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血無效率分析:12 項(xiàng)研究均比較了白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的無效率［6-17］，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=10%，P=0.340 0)，研究組治療上消化道出血無效率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.28，95%CI=0.20 ～0.38，P＜0.01)，見圖2。

2.4.3 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血的安全性評(píng)價(jià):7 項(xiàng)研究觀察了研究組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)［10-15，17］，其中白眉蛇毒血凝酶組360 例患者，對(duì)照組328 例患者。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為口干、惡心、頭暈、皮疹等。研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=1.000 0)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.01，95%CI= -0.02 ～0.03，P=0.670 0)，表明研究組與對(duì)照組的安全性相當(dāng)，見圖3。

2.5 倒漏斗圖分析

以止血率結(jié)果做倒漏斗圖顯示不對(duì)稱分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚，見圖4。

3 討論

白眉蛇毒血凝酶經(jīng)十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE)檢測含有3 種組分，相對(duì)分子質(zhì)量分別為(54±5)、(34±5)、(15±3)×103，相對(duì)百分含量分別為7.0% ～12.0%、76.0% ～82.0%、7.0% ～12.0%，與凝血相關(guān)的物質(zhì)是類凝血酶和類凝血激酶［18］。白眉蛇毒血凝酶中的類凝血酶作用于纖維蛋白原優(yōu)先釋放纖維蛋白肽B，經(jīng)過一段延滯期后才是纖維蛋白肽A 的釋放［19］。在正常血管內(nèi)，白眉蛇毒血凝酶只發(fā)揮類凝血酶樣作用而不導(dǎo)致血小板黏附，當(dāng)血管破損時(shí)可發(fā)揮類凝血酶樣和類凝血激酶樣雙重作用，不影響血液中凝血酶原數(shù)目，且無血栓形成危險(xiǎn)［20］。

圖1 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血止血率的Meta 分析Fig 1 Meta-analysis of hemostatic rate in patients with upper gastrointestinal bleeding treated with hemocoagulase from Agkistrodon halys (pallas)

圖2 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血無效率的Meta 分析Fig 2 Meta-analysis of ineffective rate in patients with upper gastrointestinal bleeding treated with hemocoagulase from Agkistrodon halys (pallas)

圖3 白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析Fig 3 Meta-analysis of incidence of adverse drug reactions in patients with upper gastrointestinal bleeding treated with hemocoagulase from Agkistrodon halys (pallas)

圖4 發(fā)表偏倚的Meta 分析漏斗圖Fig 4 Funnel diagram of meta-analysis of publication bias

本研究的局限性:(1)藥物原因，白眉蛇毒血凝酶主要成分為長白山白眉蝮蛇蛇毒中提取而來，主要在國內(nèi)使用，因此，本研究檢索雖不限語種，但檢索后納入文獻(xiàn)均為中文，可能因語言偏倚而影響研究結(jié)果。(2)納入研究的RCT 質(zhì)量不高，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚及測量性偏倚的可能性。(3)雖然多數(shù)納入研究進(jìn)行了基線比較和分析，但存在病情嚴(yán)重程度不一致，使研究中2 組效果的比較差異不能排除是由基線資料不平衡所致。

總之，通過Meta 分析可初步證實(shí)，白眉蛇毒血凝酶治療上消化道出血是安全、有效的，但由于納入研究的方法質(zhì)量較低，可能存在發(fā)表性偏倚，期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供高質(zhì)量的證據(jù)。

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