50 例阿奇霉素致不良反應(yīng)報(bào)告分析

張莉麗 ，方 歡，黃亞平(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院藥劑科，上海 201508)

阿奇霉素于20 世紀(jì)90 年代作為第2 代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物上市，其抗菌譜廣、口服易吸收、半衰期長(zhǎng)、療效顯著、安全、耐受性好，具有殺菌作用，可以和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用，且無(wú)需皮試［1］。因而，阿奇霉素在臨床上被廣泛用于呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚組織感染的治療。但是，隨著阿奇霉素臨床應(yīng)用的范圍不斷擴(kuò)大，其所致的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)也越來(lái)越不容忽視?，F(xiàn)對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)上報(bào)的阿奇霉素致ADR 報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧式調(diào)查方式，收集我院2005 年1 月—2014 年6 月上報(bào)的50 例阿奇霉素致ADR 報(bào)告，作為調(diào)查研究的資料，對(duì)患者的性別、年齡和給藥途徑、ADR 類型等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布

50 例發(fā)生ADR 的患者年齡為1 ～78 歲，成年女性27 例，占54%;成年男性8 例，占16%;≥60 歲的老人2 例，占4%;兒童13 例(占26%)，其中，＜6 歲的兒童為9 例，見(jiàn)表1。

表1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布Tab 1 Distribution of azithromycin-induced ADRs in different population

2.2 引起ADR 的阿奇霉素使用情況

50 例ADR 中，聯(lián)合用藥5 例(占10%)，單用阿奇霉素45 例(占90%)。50 例ADR 涉及口服、靜脈注射、靜脈滴注等給藥方式，口服給藥引起的ADR 為6 例，占12%;靜脈給藥引起的ADR 居多，為44 例(靜脈注射2 例、靜脈滴注42 例)，占88%?？诜幤窞榘⑵婷顾仄?2 例)、阿奇霉素顆粒(3 例)和阿奇霉素干混懸劑(1 例)，注射劑為注射用乳糖酸阿奇霉素(34 例)、注射用阿奇霉素(5 例)、阿奇霉素氯化鈉注射液(5 例)。使用阿奇霉素的日劑量為0.1 ～1.0 g，平均0.4 g;其中，0.1 g 2 例(占4%)，0.14 ～0.20 g 6 例(占12%)，0.25 ～0.35 g 5 例(占10%)，0.5 g 33 例(占66%)，0.625 g 1 例(占2%)，0.8 g 1 例(占2%)，1 g 2 例(占4%);使用阿奇霉素日劑量為0.1 ～0.5 g 的患者占總病例數(shù)的92%。

2.3 阿奇霉素致ADR 發(fā)生時(shí)間分布

阿奇霉素致ADR 的發(fā)生時(shí)間較分散，為用藥后2 min ～4 d 不等，多數(shù)發(fā)生在用藥后1 d 內(nèi)(占58%)，見(jiàn)表2。

表2 阿奇霉素致ADR 發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Time to azithromycin-induced ADRs onset

2.4 阿奇霉素致ADR 的臨床表現(xiàn)

阿奇霉素致ADR 的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。48 例均為一般的ADR;新的ADR 有2 例，分別為心臟異常和步態(tài)不穩(wěn)。

表3 阿奇霉素致ADR 的臨床表現(xiàn)Tab 3 Clinical manifestation of azithromycin-induced ADRs

2.5 阿奇霉素致ADR 的轉(zhuǎn)歸情況

發(fā)現(xiàn)ADR 后，給予了停藥和干預(yù)措施，評(píng)價(jià)為完全痊愈的有18 例，占36%;出院前明顯好轉(zhuǎn)的有32 例，占64%。

3 討論

3.1 ADR 與患者年齡、性別的關(guān)系

50 例阿奇霉素致ADR 患者中，成年女性為27 例(占54%)，其ADR 發(fā)生率較成年男性(8 例，占16%)高。雖然至今尚無(wú)性別與ADR 相關(guān)的確切證據(jù)，且也有文獻(xiàn)表明，阿奇霉素致ADR 與性別關(guān)系不大，但男性和女性不同的生理特點(diǎn)決定了其激素分泌、脂肪分布、用藥范圍存在不同，這也可能成為影響阿奇霉素發(fā)生ADR 的因素［2-3］。≥60 歲的老年人是ADR 的高發(fā)人群，由于病原微生物不受人體衰老的影響，因此，抗菌藥物的劑量一般不必調(diào)整。但需注意老年人的生理特點(diǎn)，其體內(nèi)水分少，腎功能減退，使用與青年人相同劑量的藥物易導(dǎo)致高血藥濃度，從而發(fā)生毒性反應(yīng);其次，隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人易患多種疾病，常聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，而聯(lián)合用藥也增加了ADR 發(fā)生的概率。兒童呼吸道感染是兒科門診的常見(jiàn)疾病，呼吸道感染患兒數(shù)占門診量的40% ～70%，居各種疾病的首位［4］。阿奇霉素因具有良好的抗菌后效應(yīng)而成為治療呼吸道感染的主要藥物。本研究結(jié)果顯示，使用阿奇霉素發(fā)生ADR 的兒童主要集中在6 歲以下患兒(占兒童病例數(shù)的69%)。究其原因，一方面與學(xué)齡前兒童生理機(jī)能與成人差異較大有關(guān)，一方面也可能與學(xué)齡前兒童易患感染性疾病、阿奇霉素使用頻率較高有關(guān)。

3.2 ADR 與給藥途徑的關(guān)系

阿奇霉素的給藥途徑一般為靜脈給藥和口服給藥2 種。其中，靜脈滴注給藥方式引起ADR 的發(fā)生概率較高(42 例，占84%)，遠(yuǎn)高于口服給藥，且靜脈注射阿奇霉素發(fā)生ADR 的患者均為6、7 歲兒童。雖然靜脈給藥，藥物吸收最快，藥效也可靠，但是注射溶液的pH 值、微粒、滲透壓、藥物稀釋后的濃度、滴注速度、藥物配伍、內(nèi)毒素等，都可能引起不良反應(yīng)［5］。2007 年6 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)出通知，對(duì)阿奇霉素氯化鈉注射液等藥品標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)進(jìn)行了修訂［6］。鑒于以上原因，臨床使用阿奇霉素時(shí)，應(yīng)在不影響藥物治療效果的前提下，遵循“能口服的不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射的不靜脈滴注”的給藥原則。口服給藥時(shí)，也應(yīng)減少藥物品種，避免藥物之間的拮抗作用;或在已知藥物間存在協(xié)同作用時(shí)，減少劑量的攝入，避免超劑量用藥。若病情確需靜脈給藥，應(yīng)嚴(yán)格按照《中華人民共和國(guó)藥典》或藥品說(shuō)明書的規(guī)定，將阿奇霉素溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中。在靜脈滴注阿奇霉素時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低其藥物濃度，將終濃度控制為1.0 ～2.0 mg/ml，且應(yīng)嚴(yán)格控制滴注速度，滴注時(shí)間應(yīng)不少于60 min。尤其是首次使用阿奇霉素的患者，初始滴注速度應(yīng)控制在約10 滴/min，護(hù)士應(yīng)注意觀察，確認(rèn)無(wú)不良反應(yīng)后可改為正常滴速［7］。滴注速度過(guò)快會(huì)引起心臟活動(dòng)異?；?qū)е聺撛诘摹⒅滤佬缘男穆墒С?，早?013 年3 月12 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布公告應(yīng)警惕阿奇霉素可致上述嚴(yán)重不良反應(yīng)［8］。

3.3 ADR 與不合理用藥的關(guān)系

常見(jiàn)不合理用藥包括超說(shuō)明書用藥、聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)?，是引起不良反?yīng)的重要原因。超說(shuō)明書用藥又包含了超適應(yīng)證和超劑量用藥，此次調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了2 例超適應(yīng)證用藥引起的不良反應(yīng)。少數(shù)病例存在給藥劑量不當(dāng)，如1 例54 歲女性患者因盆腔炎靜脈滴注注射用乳糖酸阿奇霉素1 g/d，用藥第4日出現(xiàn)惡心、嘔吐，自覺(jué)頭部脹痛，停用阿奇霉素后好轉(zhuǎn)。雖然阿奇霉素致不良反應(yīng)的癥狀一般較輕，但也有重癥的報(bào)道［9］。超常規(guī)、超劑量用藥，會(huì)造成不可預(yù)計(jì)的后果，醫(yī)師、藥師有責(zé)任告知患者使用阿奇霉素的注意事項(xiàng)，患者也應(yīng)重視自身健康，不能盲目地服用藥物。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1 例患者因上呼吸道感染而服用阿奇霉素片聯(lián)合氨茶堿治療，阿奇霉素屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可抑制茶堿的正常代謝，二者聯(lián)合應(yīng)用可致茶堿的血藥濃度異常升高而發(fā)生中毒［10］。另有1 例患者聯(lián)合應(yīng)用注射用阿奇霉素、注射用阿昔洛韋治療上呼吸道感染，上呼吸道感染由病毒或細(xì)菌引起，可通過(guò)血常規(guī)檢查結(jié)果來(lái)判斷，對(duì)于單純性病毒感染則無(wú)需使用抗菌藥物，當(dāng)有細(xì)菌感染證據(jù)時(shí)，可酌情使用抗菌藥物，而阿昔洛韋主要用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘，該患者沒(méi)有聯(lián)合應(yīng)用阿昔洛韋的必要。盲目的聯(lián)合用藥，有時(shí)不會(huì)縮短療程，反而會(huì)適得其反。

3.4 ADR 發(fā)生時(shí)間

本研究結(jié)果顯示，58%的ADR 在用藥后2 h 內(nèi)發(fā)生，最短僅在用藥后2 min 即發(fā)生，最長(zhǎng)為4 d。有報(bào)道顯示，阿奇霉素致ADR 的發(fā)生時(shí)間一般較短，其中，靜脈用藥發(fā)生ADR 的時(shí)間最短［11-12］。因此，無(wú)論是靜脈給藥還是口服給藥，均需密切觀察患者的反應(yīng)，對(duì)于有過(guò)ADR 史的患者更應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下用藥。

3.5 已知的ADR 和新的ADR

阿奇霉素說(shuō)明書中常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道異常、皮膚及其附件異常、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等［7］。本研究結(jié)果顯示，50 例ADR 也以皮膚及其附件損害、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為主，分別占64%、20%和12%，與以往的研究結(jié)果相似［13］。有報(bào)道建議，在使用阿奇霉素的同時(shí)加用維生素，可減少阿奇霉素的胃腸道不良反應(yīng)［13］。阿奇霉素致步態(tài)不穩(wěn)的不良反應(yīng)，臨床曾有報(bào)道［14］。本研究亦發(fā)現(xiàn)1 例4 歲患兒因支氣管炎使用注射用乳糖酸阿奇霉素140 mg/d，用藥后約5 min，患兒突然出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、面色蒼白、煩躁不安，立即停藥并給予抗過(guò)敏、抗休克治療后痊愈。該例不良反應(yīng)可能屬于過(guò)敏性休克，提示阿奇霉素除了常見(jiàn)的以藥疹、瘙癢、水腫為主要表現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)外，還存在其他類型，雖然少見(jiàn)，但危害較大［15］。

綜上所述，在使用阿奇霉素時(shí)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn):(1)阿奇霉素作為一種長(zhǎng)效抗菌藥物，其血漿消除半衰期長(zhǎng)達(dá)32 ～48 h，故在用于兒童、老年、肝腎功能不全或低下的患者時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量，療程宜短，以防藥物在體內(nèi)蓄積而中毒。(2)科學(xué)、正確地應(yīng)用阿奇霉素，首次給藥應(yīng)密切觀察，靜脈滴注給藥應(yīng)適當(dāng)降低藥物濃度，掌握用藥時(shí)間，控制滴注速度，盡可能避免因藥物濃度過(guò)高或靜脈滴注速度過(guò)快而引起的血管刺激?；颊呷缬胁贿m，應(yīng)立即處理。(3)醫(yī)師在用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者病史及過(guò)敏史，以及目前有無(wú)接受其他治療等。阿奇霉素與地高辛、茶堿等合用時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)地高辛、茶堿的血藥濃度，以防血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致中毒;與抗酸劑合用時(shí)，應(yīng)錯(cuò)時(shí)用藥，因?yàn)榭顾釀┠芙档桶⑵婷顾匮幏鍧舛?，?yīng)盡可能減少或避免因聯(lián)合用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)。對(duì)于超適應(yīng)證、超劑量用藥時(shí)，患者有知情權(quán)，醫(yī)師應(yīng)將利弊告知患者，而藥師也應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)，必要時(shí)拒絕調(diào)配。(4)及時(shí)通報(bào)新的或嚴(yán)重的ADR，并在藥品說(shuō)明書中醒目標(biāo)出。對(duì)于先天或已知有心電圖QT 間期延長(zhǎng)、正在使用其他延長(zhǎng)QT 間期的活性物質(zhì)、電解質(zhì)紊亂、心功能異常的患者，應(yīng)盡量避免使用阿奇霉素。這也要求各級(jí)醫(yī)師應(yīng)充分了解、掌握各類藥品說(shuō)明書的內(nèi)容，包括適應(yīng)證、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及配伍禁忌等;更應(yīng)經(jīng)常閱讀各種文獻(xiàn)報(bào)道，關(guān)注不良反應(yīng)的病理報(bào)告，重視少見(jiàn)但不容小覷的不良反應(yīng)?？傊?，醫(yī)師應(yīng)耐心、細(xì)致地聆聽(tīng)患者主訴，護(hù)士應(yīng)不斷增強(qiáng)護(hù)理操作水平，患者應(yīng)積極配合治療，三方協(xié)作，最大程度地減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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