葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物的生成及對HL-7702細胞生長抑制和細胞周期的影響

張 萌， 倪孔巍， 鄒祖全， 張進杰， 楊文鴿*

（1.寧波大學 海洋學院，寧波315211；2.寧波大學 醫(yī)學院，寧波315211)

葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物的生成及對HL-7702細胞生長抑制和細胞周期的影響

張 萌1， 倪孔巍1， 鄒祖全2， 張進杰1， 楊文鴿*1

（1.寧波大學 海洋學院，寧波315211；2.寧波大學 醫(yī)學院，寧波315211)

探討了葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物 （MRPs)和組胺（Histamine)對人正常肝細胞（HL-7702)生長抑制和細胞周期可能的作用和影響。用不同劑量的葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物和組胺處理HL-7702細胞，用MTT方法分別檢測美拉德產(chǎn)物和組胺對HL-7702細胞的生長抑制效果；用Annexin檢測法，在流式細胞儀下觀察兩種藥物對HL-7702細胞周期分布的影響。MRPs和組胺作用于HL-7702細胞24、48、72 h后，對細胞均有生長抑制作用，其抑制作用呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。但組胺對HL-7702細胞的生長抑制作用明顯強于MRPs；MRPs產(chǎn)物和組胺兩種藥物作用于細胞72 h后對細胞周期都有一定的影響，其中組胺的作用明顯強于MRPs。葡萄糖和組胺生成的產(chǎn)物能顯著消減組胺對HL-7702細胞的殺傷作用。

葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物；組胺；人正常肝細胞（HL-7702)；細胞生長抑制；細胞周期

生物胺（biogenic amine，BA)是一類具有生物活性的含氮脂肪族或雜環(huán)類低分子化合物的總稱，部分生物胺在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理功能：它是激素、生物堿、核酸和蛋白質(zhì)合成的前體物質(zhì)[1]，同時還可以促進生長和代謝、增強腸道系統(tǒng)免疫活性，并在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮活性，如控制血壓等[2]。一定量的單胺類化合物對精神活動和大腦皮層有著重要的調(diào)節(jié)作用，對血管和肌肉有明顯的收縮和舒張作用；多胺類在生物體的生長過程中能促進DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，以及加速生物體的生長發(fā)育等。雖然它在生命體中具有重要的生理功能，但是如果人體攝入過量時，會引起頭痛、惡心、心悸、呼吸紊亂等過敏反應，嚴重的甚至還會危及生命[3]。

常見生物胺中組胺對人類健康的影響最大[4]，它的含量主要取決于食品的特性和微生物的種類。水產(chǎn)品富含蛋白質(zhì)，在加工和貯藏過程中會產(chǎn)生多肽和氨基酸，這些小分子物質(zhì)容易進一步轉(zhuǎn)化為生物胺。在水產(chǎn)品加工的過程中，為了降低生物胺的含量，通過物理方法進行消減，如通過超高壓、輻照等[5-6]；化學方法如添加劑的使用，如NaCl、保鮮劑、還原糖等。添加還原糖主要是依據(jù)美拉德反應原理：美拉德反應主要是指還原糖與氨基酸、肽類和蛋白質(zhì)之間的復雜反應[7-8]，其中羰基主要來自于還原糖或油脂氧化酸敗產(chǎn)生的醛或酮，氨基來源于氨基酸、胺、肽和蛋白質(zhì)等物質(zhì)[9]。還原糖和胺類物質(zhì)在一定的條件下可以進行羰氨縮合反應，既可以降低水產(chǎn)品中生物胺的含量，同時又可以提高產(chǎn)物的抗氧化等特性[10-11]。有研究表明美拉德原料的差異會導致反應產(chǎn)物的差異，對細胞生長、增殖均有不同作用[12]。

作者以體外培養(yǎng)的肝細胞（HL-7702)為模型，研究了組胺和葡萄糖-組胺美拉德反應產(chǎn)物對HL-7702細胞生長抑制和細胞周期的影響，探究基于美拉德反應消減組胺后的的毒性作用，為合理應用美拉德反應這一方法消食品中組胺提供理論基礎。

1 實驗材料

1.1 主要材料與藥品

人正常肝細胞系（HL-7702)：購于中國科學院上海細胞庫；RPMI 1640培養(yǎng)基：購于Gibco公司；胰蛋白酶消化液、青霉素和鏈霉素：購于上海碧云天生物技術有限公司；新生小牛血清：購于杭州四季青公司；葡萄糖：購于國藥公司；組胺：購于生物生工公司；噻唑藍[3-（4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四唑溴藍MTT]、二甲基亞砜（DMSO)：均購于美國Sigma公司；Cell Cycle Staining Kit：購于聯(lián)科生物公司；其他試劑均為分析純。

1.2 主要儀器與設備

CO2培養(yǎng)箱：美國Thermo公司產(chǎn)品；SW-CJ-2FD型雙人單面凈化工作臺：蘇州蘇潔凈化設備有限公司產(chǎn)品；不銹鋼新型電熱恒溫水槽：寧波江南儀器廠產(chǎn)品；TS-1（數(shù)顯)脫色搖床：上海洪紀儀器設備有限公司產(chǎn)品；KHB ST-360自動多功能酶標儀：上海科華生物工程有限公司；流式細胞儀：美國BD公司產(chǎn)品。

2 實驗方法

2.1 葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物的制備[13]

分別取0.01 mol組胺和0.02 mol葡萄糖溶于200 mL超純水中（氨基與葡萄糖的羰基的物質(zhì)量之比為1∶2)，用 （5 mol/L NaOH或1M HCl)溶液調(diào)節(jié)pH為10。分裝溶液至螺口玻璃管中，充氮氣2 min，密封。在120℃條件下，保持60 min，油浴加熱。加熱結(jié)束，冰水浴迅速冷卻以使反應停止。冷卻后經(jīng)冷凍干燥機干燥后稱量，密封處理，待用。

2.2 細胞培養(yǎng)與傳代

HL-7702細胞用含 10%小牛血清的 RPMI1640（含體積分數(shù)為1%的青霉素和鏈霉素)培養(yǎng)基于37℃、體積分數(shù)5%CO2的無菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細胞平鋪融合后，用胰蛋白酶消化液進行消化傳代。觀察細胞生長情況，選取對數(shù)生長期的細胞用于實驗研究。

2.3 MTT法檢測美拉德產(chǎn)物、組胺和葡萄糖對HL-7702細胞的生長抑制作用[14-15]

收集對數(shù)期細胞，制成細胞懸液，96孔板中每孔接種5 000個細胞，24 h后進行加藥處理。本實驗葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物加藥濃度設置為5個梯度，分別為0.2、0.4、0.6、0.8、1 mg/mL，同時設定產(chǎn)物消減前對應的組胺濃度分別為0.047、0.094、0.141、0.188、0.235 mg/mL以及產(chǎn)物消減前對應的葡萄糖濃度分別為 0.158、0.306、0.474、0.612、0.790 mg/ mL。一個濃度設置5個復孔，同時設置對照組和調(diào)零組。對照組只加入細胞和培養(yǎng)基，調(diào)零組分別加入相同濃度梯度的上述美拉德產(chǎn)物、組胺及葡萄糖。在37℃、CO2體積分數(shù)為5%的條件下，分別處理24、48、72 h后，每孔加入5 mg/mL MTT溶液20 uL，繼續(xù)培養(yǎng)4 h。

吸凈孔內(nèi)培養(yǎng)基，在避光的條件下，每孔加入150 μL DMSO，置于常溫搖床上震蕩10 min，使結(jié)晶物充分溶解。在酶聯(lián)免疫檢測儀測定波長為490 nm時各孔的吸光值，并按下面公式計算細胞生長抑制率（%)：

2.4 流式細胞儀檢測細胞周期

HL-7702細胞加藥處理72 h后，收集各濃度的細胞，制成細胞懸液。在1 000 r/min下離心5 min，棄上清。加入預冷的PBS溶液吹散細胞后再離心，棄上清，重復2～3次后，得到細胞沉淀。用4℃下預冷的體積分數(shù)70%乙醇固定，4℃保存，固定24 h以上。取細胞懸液用PBS洗3次后，在避光條件下加入1 mL碘化丙錠染液并于37℃孵育30 min[16-17]，采用流式分析儀檢測細胞周期。

2.5 統(tǒng)計學分析

采用SAS 8.0軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計One-Way ANOVE分析，每個實驗重復3次，實驗結(jié)果均以平均值±標準差表示，P＜0.05表明差異顯著，P＜0.01表明差異極顯著。

3 實驗結(jié)果

3.1 葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物、組胺和葡萄糖對HL-7702細胞的生長抑制作用

為了表述方便，將3種物質(zhì)對應質(zhì)量濃度用字母表示序號，見表1。

表1 MRPs Histamine Glucose對應濃度代表字母Table 1 Letters represented the different concentrations of MRPs and Histamine

MTT法檢測結(jié)果如表2～4所示，結(jié)果表明不同濃度的美拉德產(chǎn)物和組胺對HL-7702細胞具有明顯的生長抑制作用，葡萄糖對HL-7702細胞生長抑制作用不顯著。同時葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物又在一定程度上消減了組胺的毒性。

表2 葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物、組胺和葡萄糖對HL-7702的細胞生長抑制率（24 h)Table 2 Growth inhibition rate of HL-7702 cell affectedby histamine and MRPs（24 h）

表3 葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物、組胺和葡萄糖對HL-7702的細胞生長抑制率（48 h)Table 3 Growth inhibition rate of HL-7702 cell affected by histamine and MRPs（48 h）

續(xù)表3

表4 葡萄糖-組胺美拉德產(chǎn)物、組胺和葡萄糖對HL-7702的細胞生長抑制率（72 h)Table 4 Growth inhibition rate of HL-7702 cell affected by histamine and MRPs（72 h）

從表2～4中可以看出，MRPs和組胺對細胞HL-7702生長均有抑制作用，且在實驗濃度范圍內(nèi)抑制作用均呈現(xiàn)劑量依賴性，隨著樣品質(zhì)量濃度的增大，HL-7702細胞的生長抑制率增加，而葡萄糖對HL-7702細胞的生長抑制作用不顯著，對細胞幾乎沒有影響。當MRPs和組胺對應序號為a時，24 h細胞生長抑制率分別為2.00%和13.25%，48 h后為2.15%和17.17%，72 h后分別增大到2.20%和27.87%，由此可以看出MRPs對組胺的消減作用與時間呈正相關。經(jīng)統(tǒng)計分析，不同劑量的MRPs和組胺對HL-7702細胞的生長抑制率存在極顯著差異（P＜0.01)，其中組胺對HL-7702對細胞有較強的抑制效果。樣品在濃度a～c范圍內(nèi)時差異更為顯著。

綜上所述，MRPs與組胺相比，在抑制HL-7702細胞生長上存在明顯差異。表明葡萄糖的添加極顯著地降低了組胺的細胞毒性。

3.2 細胞周期動力學檢測結(jié)果

通過MTT實驗得出，MRPs和組胺作用于HL-7702細胞后其生長抑制率與時間成正相關，并且a、b、c 3個序號可以看出，MRPs毒性顯著低于組胺的毒性，結(jié)果見圖1。因此，分別以0.2、0.4、0.6 mg/ mL的MRPs和0.047、0.094、0.141 mg/mL的組胺作用于HL-7702細胞72 h。

圖1 不同質(zhì)量濃度組胺作用72 h后HL-7702細胞周期的作用Fig.1 Effects of different concentration of histamine on HL-7702 cell cycle

圖2 流式細胞儀測得組胺作用72 h對HL-7702細胞周期分布的變化情況Fig.2 Effects on the distribution of HL-7702 cell cycle measured by Histamine for 72 h

由表4可以看出：當組胺濃度分別為0.047、0.094、0.141 mg/mL時，G1期所占比例分別為75.93%、77.85%和80.67%，即隨著加藥濃度的增大G1期所占比例逐漸增大。與空白對照組相比可知，MRPs將HL-7702細胞阻滯在G1期，并且其阻滯強度呈現(xiàn)劑量依賴性，具有統(tǒng)計學意義。

表4 流式細胞儀測得組胺對HL-7702細胞周期分布的變化情況Table 4 Effects on the distribution of HL-7702 cell cycle measured by Histamine

圖3 不同質(zhì)量濃度MRPs作用72 h后HL-7702細胞周期的作用Fig.3 Effects of different concentration of MRPs on HL-7702 cell cycle

圖4 流式細胞儀測得MRPs作用72 h后對HL-7702細胞周期分布的變化情況Fig.4 Effects on the distribution of HL-7702 cell cycle measured by MRPs

表5 流式細胞儀測得MRPs對HL-7702細胞周期分布的變化情況Table 5 Effects on the distribution of HL-7702 cell cycle measured by MRPs

由表5可以看出：當MRPs質(zhì)量濃度分別為0.2、0.4、0.6 mg/mL時，G1期所占比例分別為75.84%、75.55%和75.19%。與空白對照組相比，MRPs處理細胞后G1期比例輕微增大，即MRPs將HL-7702細胞阻滯在G1期，但是對HL-7702細胞影響不大。

圖5 MRPs和組胺對HL-7702細胞周期作用對比圖Fig.5 Area chart of HL-7702 cell cycle measured by MRPs and Histamine

通過MRPs和組胺相應濃度的對比 （圖5)，當HL-7702細胞處于 G1期時，a、b、c 3個濃度下MRPs對G1的影響都顯著低于組胺，分別為75.84%和75.93%，75.55%和77.85%，75.19%和80.76%。經(jīng)過分析，發(fā)現(xiàn)組胺對HL-7702細胞周期阻滯作用顯著強于MRPs，可以說明葡萄糖的添加在一定程度上減少了組胺對細胞的周期阻滯作用。

4 結(jié)果與討論

目前，大多數(shù)食品發(fā)酵生產(chǎn)都離不開微生物的參與，這樣就難免產(chǎn)生生物胺。而生物胺在體內(nèi)的大量積累會導致生物體的不良反應，因此控制食品中生物胺的含量亟不可待。作者研究了MRPs和組胺對人正常肝細胞株HL-7702細胞的生長抑制和細胞周期阻滯的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRPs產(chǎn)物和組胺都可抑制細胞生長，并且在抑制細胞生長方面還存在濃度和時間依賴性。組胺能夠明顯阻滯HL-7702細胞周期，MRPs作用效果并不明顯。

MTT實驗結(jié)果顯示組胺對HL-7702細胞具有很強的細胞毒性作用，作用時間相同，相應濃度下MRPs極顯著地降低了對細胞的生長抑制效果，說明葡萄糖和組胺生成的產(chǎn)物能顯著消減組胺對HL-7702細胞的殺傷作用。

作者采用流式細胞儀對HL-7702細胞周期進行分析后得出，MRPs產(chǎn)物和組胺作用于細胞72 h后對細胞都有一定的影響：MRPs將細胞阻滯在G1期，當MRPs質(zhì)量濃度分別為0.2、0.4、0.6 mg/mL時，S期所占比例分別為 75.84%、75.55% 和75.19%，但對細胞影響不大。組胺作用后細胞明顯阻滯在G1期，a、b、c 3個序號下MRPs對G1的影響都顯著低于組胺，分別為 75.84% 和 75.93%，75.55%和77.85%，75.19%和80.76%，與MRPs存在顯著差異，造成這種現(xiàn)象可能是由于一些影響核酸合成的因素造成DNA復制不完全，使細胞無法正常復制[18-20]，具體原因有待于進一步研究。

通過MRPs和組胺對HL-7702細胞周期結(jié)果的分析，得知組胺對HL-7702細胞的阻滯效果明顯強于MRPs，并結(jié)合MRPs和組胺對HL-7702細胞的生長抑制作用結(jié)果，可以說明葡萄糖與組胺發(fā)生美拉德反應，能有效減少組胺對細胞的殺傷和阻滯作用。利用葡萄糖與食品中生物胺發(fā)生美拉德反應，能起到降低組胺毒性的作用，為應用美拉德反應這一方法消減食品中生物胺的應用可行性提供一定的理論基礎。

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Maillard Reaction Between Glucose and Histamine and Its Inhibition on Cell Proliferation and Effect on Cell Cycle of Human Hepatic Cell Line(HL7702)

ZHANG Meng1， NI Kongwei1， ZOU Zuquan2， ZHANG Jinjie1， YANG Wenge*1
（1.School of Marine Sciences，Ningbo University，Ningbo 315211，China；2.Medical School of NingBo University，NingBo 315211，China)

The effects of Maillard reaction products（MRPs)and histamine on the inhibition of cell proliferation and cell cycle of human HL7702 were investigated.Human HL 7702 cells were respectively treated by MRPs and histamine with different concentrations for 24，48 and 72 h，i.e.，0.2 mg/mL、0.4 mg/mL、0.6 mg/mL、0.8 mg/mL、1 mg/mL for MRPs，and 0.047 mg/mL、0.094 mg/mL、0.141 mg/mL、0.188 mg/mL、0.235 mg/mL for histamine.The inhibition of cell proliferation induced by MRPs and histamine was detected by MTT assay.The effects of MRPs and histamine on the cell cycle distribution in human HL7702 were detected with flow cytometry using Annexin assay. The inhibition of cell proliferation induced by MRPs and histamine was dependent on the treatment concentration and duration，in which the inhibition was observed after 24 h、48 h、72 h treatment inhuman HL7702.Histamine was a stronger inhibitor compared with MRPs.The cell cycle arrest was affected by both MRPs and histamine，while histamine was more effective.In conclusion，MRPs could significantly reduce the histamine-induced cytotoxicity of human HL-7702 cells.

Maillard reaction products（MRPs)，histamine，human hepatic cell line（HL7702)，inhibition on cell proliferation，cell cycle

TS 254

A

1673—1689（2015）07—0704—08

2014-05-19

國家自然科學基金項目 （31201284、81102121)；寧波市農(nóng)業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)重點項目 （2012C92016)；海洋公益性行業(yè)科研專項（201305013)；浙江省省級公益性技術應用研究計劃項目（2013C32109)。

*通信作者：楊文鴿（1966—)，女，浙江諸暨人，工學博士，教授，主要從事水產(chǎn)品加工研究。E-mail：yangwenge@nbu.edu.cn