低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

趙立榮

孕周不足28周、胎兒體重不足1000 g而終止者為流產(chǎn)，復發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，很多專家認為這樣的患者再次妊娠后發(fā)生流產(chǎn)的可能性達50%以上，故連續(xù)2次流產(chǎn)就應給予重視[1]。除目前已知的染色體異常、生殖器官異常、內(nèi)分泌異常及感染性疾病等導致流產(chǎn)的病因以外，還有至少40%以上的患者流產(chǎn)病因不能明確。本研究應用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)，其治療結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月～2014年3月于淄博市婦幼保健院門診就診的復發(fā)性流產(chǎn)患者68例，隨機將68例患者分為觀察組和對照組（n=34），其中觀察組年齡（32.00±4.47）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（3.83±0.91）次；對照組年齡（31.00±3.87）歲，既往流產(chǎn)次數(shù)（4.05±1.02）次。符合標準：（1）既往流產(chǎn)≥3次；（2）生化妊娠不計入流產(chǎn)次數(shù)；（3）夫婦雙方染色體核型正常；（4）排除生殖器官異常（子宮畸形、子宮肌瘤、宮頸功能不全）；（5）排除內(nèi)分泌異常（甲狀腺功能異常、糖尿病、多囊卵巢）；（6）排除感染性疾病。2組患者年齡、既往流產(chǎn)次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 2組患者妊娠結局及分娩孕周的比較 [n(%)]

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 68例患者的尿或血人絨毛膜促性腺激素（hCG）檢測為陽性，遂即行B超檢查，排除宮外孕后，可立即用藥治療。觀察組：給予經(jīng)皮下注射低分子肝素鈣5000 IU，1次/d，口服阿司匹林75 mg，1次/d，口服滋腎育胎丸5 g/次，3次/d，妊娠12周時停止口服滋腎育胎丸，妊娠37周時停止口服阿司匹林和經(jīng)皮下注射低分子肝素鈣。對照組：給予肌注黃體酮針20 mg，1次/d，肌注人絨毛膜促性腺激素1000 IU，1次/d，妊娠10周時停止肌注用藥，改為口服黃體酮膠丸100 mg，2次/d，至妊娠12周。2組患者均在孕前1月及早孕期口服葉酸片0.4 mg，1次/d，預防胎兒神經(jīng)管畸形。

1.2.2 檢查與記錄 2組患者在整個孕期按照常規(guī)進行產(chǎn)前檢查，孕中期進行胎兒系統(tǒng)彩超檢查，并記錄胎兒畸形情況；記錄2組患者的妊娠結局：流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩及分娩孕周、死胎、死產(chǎn)、分娩出血量（稱重法），所有存活的早產(chǎn)兒和足月兒均由產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)生行體格檢查，記錄新生兒畸形的情況；觀察2組患者在治療過程中是否存在出血傾向、紫癜、胃腸道反應等藥物不良反應；用藥期間，患者每4周進行血常規(guī)檢測，記錄血小板數(shù)，若患者出現(xiàn)出血傾向，隨時進行血常規(guī)及凝血功能檢測。

1.3 觀察指標 觀察2組的治療效果及不良反應：流產(chǎn)、早產(chǎn)、足月分娩及分娩孕周、死胎（20周以后胎兒在宮內(nèi)死亡）、死產(chǎn)（28周以后或胎兒出生體質(zhì)量＞1000 g，在分娩過程中死亡）、分娩出血量，早產(chǎn)和足月產(chǎn)結局的患者認定為治療有效；觀察2組的治療過程中孕婦的血小板減少、紫癜、胃腸道不適和胎兒、新生兒畸形的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料符合正態(tài)分布，計量資料結果用“±s”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組妊娠結局及分娩孕周的比較 2組均未出現(xiàn)死胎情況，2組有效率（早產(chǎn)+足月產(chǎn)）差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.88，P＜0.05），流產(chǎn)孕周差異無統(tǒng)計學意義（t=0.93，P＞0.05），分娩孕周差異有統(tǒng)計學意義（t=8.45，P＜0.05）。見表 1。

2.2 2組妊娠藥物不良反應的比較 2組均無新生兒畸形發(fā)生，分娩出血量、血小板減少、紫癜、胃腸道不適差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組治療過程中不良反應的比較

3 討論

3.1 低分子肝素的作用 低分子肝素是一種臨床上常用的抗凝劑，其機制是低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及其復合物相結合，結合物可以增加對Xa因子和凝血酶的抑制作用[2]。肝素的分子鏈長短與其抗凝血因子Xa活性作用成正相關，與凝血酶抑制作用成負相關，也就是說，分子鏈越短，抗凝血因子Xa作用就越強，對凝血酶抑制作用也就越弱。這樣，使得肝素的抗血栓作用與出血作用能夠分離，從而肝素既保留了抗血栓作用，又降低了出血的負面作用。另外，肝素還具有抗炎作用，可作用于補體系統(tǒng)，抑制補體過度激活，影響滋養(yǎng)細胞增殖及其侵襲力[3]，可以改善胎盤微循環(huán)障礙，增加胎盤組織的血液灌注量[4]，顯著地改善了胚胎或胎兒宮內(nèi)缺血缺氧狀況。而且，肝素不易透過胎盤，對胎兒影響小。

3.2 阿司匹林的作用 阿司匹林可以抑制血小板聚集反應，通過使血小板的環(huán)氧酶乙?；?，減少環(huán)內(nèi)過氧化物的形成，TXA 2生成減少（TXA 2可促進血小板聚集），進而阻止形成血栓的[2]。

3.3 滋腎育胎丸 起源于壽胎丸，由我國著名的中醫(yī)學家羅元愷教授在此古方基礎上加以改良后，得出的經(jīng)驗方。滋腎育胎丸是由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠（炒）、首烏、艾葉、巴戟天、白術、黨參、鹿角霜、枸杞子、續(xù)斷、杜仲組成。從中醫(yī)角度認為，滋腎育胎丸具有補腎健脾，益氣培元，養(yǎng)血安胎的功效。臨床上主要用來治療脾腎兩虛、沖任不固的滑胎以及不孕癥。滋腎育胎丸可抵抗缺氧造成的滋養(yǎng)細胞功能障礙、凋亡，特別是中、高濃度的滋腎育胎丸能夠有效的抑制缺氧導致的滋養(yǎng)細胞的異常凋亡[5]。

3.4 引起復發(fā)性流產(chǎn)的主要因素 引起復發(fā)性流產(chǎn)的主要因素之一是蛻膜血管栓塞[6]。從中醫(yī)的辨證角度認為，腎主生殖，腎中精氣具有維持生殖機能的作用，氣虛則運血無力，致血行瘀滯，故而滑胎或胎萎不長。從現(xiàn)代醫(yī)學的細胞分子學角度認為，局部缺血缺氧可使滋養(yǎng)細胞凋亡，導致細胞功能障礙[7]，進一步影響胎盤血供。

由于孕婦在孕期生理性變化的特殊性，臨床上低分子肝素、阿司匹林應用于孕婦并不多。近來，隨著復發(fā)性流產(chǎn)的人群增多，人們對成功孕育下一代的要求也越來越迫切，對復發(fā)性流產(chǎn)的病因研究逐漸深入，其機制也漸漸明確，越來越多的婦產(chǎn)科醫(yī)生嘗試應用低分子肝素、阿司匹林治療抗磷脂抗體陽性復發(fā)性流產(chǎn)，并取得了良好的臨床治療效果，但還有至少40%以上的患者流產(chǎn)病因不能明確，本研究應用中西結合的方法，應用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)亦取得了良好的臨床治療效果。

在低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，觀察組的治療復發(fā)性流產(chǎn)的治療有效率（早產(chǎn)+足月產(chǎn)）明顯高于對照組，差異顯著，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在流產(chǎn)孕周方面，2組差異無統(tǒng)計學意義，在分娩孕周方面，觀察組較對照組長，差異顯著，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；本研究中2組患者的血小板數(shù)變化、分娩出血量差異無統(tǒng)計學意義，紫癜、胃腸不適等藥物不良反應差異無統(tǒng)計學意義。

由此可見，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林可以減少蛻膜血管栓塞的形成，減少胎盤微循環(huán)障礙，改善胎盤微循環(huán)，增加胎盤組織的血液灌注量，緩解胚胎或胎兒的缺血缺氧狀態(tài)，同時，滋腎育胎丸可抵抗缺血缺氧造成的滋養(yǎng)細胞功能障礙及凋亡。周曉等[8]研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復發(fā)性流產(chǎn)時可以提高活產(chǎn)率，明顯改善了復發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結局。另外，通過本研究可以看出，采用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)，對患者的血液系統(tǒng)影響小，并不會增加患者的出血傾向[8]。而且本研究中2組患者均未出現(xiàn)胎兒、新生兒畸形，目前也尚無肝素導致胎兒畸形的報道[9]。因此該治療方法是安全有效的。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復發(fā)性流產(chǎn)效果較好，不良反應少，具有很高的臨床實際應用價值，它簡單易行，治療效果明確，它的推廣應用可以給更多不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)患者帶來福音。

[1] 肖世金,趙愛民.復發(fā)性流產(chǎn)病因學研究進展[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2014,30(1):41-45.

[2] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:535,558.

[3] 周曉,吳麗萍,鄒華.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療習慣性流產(chǎn)的療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2011,23(5):563-565.

[4] 董雪梅,杜曉鐘,趙翠生,等.血栓形成傾向與反復自然流產(chǎn)的研究進展[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2013,10(2):197-200.

[5] 張嵩卉,張?zhí)m珍,趙赫,等.滋腎育胎丸對滋養(yǎng)細胞凋亡的影響及其作用機制研究.[J]現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2014,23(14):1486-1488.

[6] Lockshin MD.Pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome[J].Thromb Haemost,1999,8(2):641-648.

[7] 金峰,喬寵,尚濤.胎兒生長受限患者血清和胎盤的Fas與FasL蛋白變化及意義[J].生殖與避孕,2011,31(3):205-207.

[8] 梁蓉,石通和,劉淑芳,等.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致早期復發(fā)性流產(chǎn)的效果評價[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(16):63-65.

[9] 曹文.阿司匹林和低分子肝素治療習慣性流產(chǎn)臨床觀察[J].中外醫(yī)學研究,2012,10(35):136.