臨床藥師為老年糖尿病合并多種并發(fā)癥患者合理安排用藥時間的藥學(xué)監(jiān)護

王 麗 ，卜一珊 ，張 丹(.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，天津 000; .天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 009; .天津市中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，天津 009)

在臨床工作中，醫(yī)師開出的醫(yī)囑多數(shù)只有簡單的服藥頻次，往往忽視了具體的服藥時間及藥物間、藥物與食物間的相互作用等，臨床藥師正好可以發(fā)揮自身所掌握的的知識，根據(jù)時辰藥理學(xué)及藥物間相互作用等知識，結(jié)合?？撇∏榧盎颊邆€體情況選擇最佳的給藥時間，發(fā)揮出藥物的最大治療效能，更好地配合臨床醫(yī)師開展工作。本文擬介紹臨床藥師對1 例糖尿病合并多種并發(fā)癥的老年患者的服藥時間進行合理調(diào)整并進行用藥指導(dǎo)，結(jié)果使患者的體征及相關(guān)實驗室指標(biāo)出現(xiàn)了明顯好轉(zhuǎn)，提高了患者的生活質(zhì)量及用藥依從性，達到了滿意的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

某患者，女性，63 歲，因2 型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥多次住院治療。此次入院診斷為2 型糖尿病、糖尿病腎病Ⅳ期、腎功能不全、糖尿病頸部血管病變、糖尿病神經(jīng)病變、冠心病、左室增大、三尖瓣關(guān)閉不全、心包積液、肺動脈高壓、原發(fā)性高血壓病2 級極高危型、高尿酸血癥、高纖維蛋白血癥、高脂血癥、骨質(zhì)疏松。入院后查體: 患者主要生命體征基本正常，身高165 cm，體質(zhì)量75.00 kg，體質(zhì)量指數(shù)27.50 kg/m2，血壓( 收縮壓/舒張壓)150/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa) 。主要生化指標(biāo)回報: 肌酐206 μmol/L( 計算患者肌酐清除率約為30 ml/min) 、尿素14.86 mmol/L、尿酸412.30 mmol/L、血鈣2.09 mmol/L、血無機磷1.96 mmol/L、血鎂1.55 mmol/L、白蛋白35.70 g/L、甘油三酯( TG)1.30 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇( LDL-C) 3.00 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇( HDL-C)1.36 mmol/l。血常規(guī): 紅細胞計數(shù)3.36 ×1012/L、血紅蛋白96.00 g/L、紅細胞壓積30.40%、鐵蛋白98.00 ng/ml、總鐵結(jié)合力43.60 μmol/L、血清鐵9.50 μmol/L、未飽和鐵結(jié)合力34.10 μmol/L、24 h 尿 蛋 白0.88 g、24 h 微 量 蛋 白 定 量328.60 mg?；颊呓趹?yīng)用預(yù)混門冬胰島素30、1 日2 次皮下注射及口服阿卡波糖控制血糖，測糖化血紅蛋白基本達標(biāo)。規(guī)律服用降壓藥，血壓白天波動較大?；颊卟l(fā)癥較多，同時服用多種口服藥物，見表1。

表1 調(diào)整前患者口服藥醫(yī)囑單Tab 1 Medical orders of oral medications before adjustment

2 藥學(xué)監(jiān)護內(nèi)容

我院采用自動擺藥機發(fā)放長期口服醫(yī)囑。根據(jù)該患者的口服藥醫(yī)囑，患者手中的藥物分為早、中、晚、睡前4 袋。早上8:00 前發(fā)放的藥物包括全部1 日1 次給藥、1 日2 次及1 日3 次給藥的第1 次藥;中午12:00 前發(fā)放的藥品為1 日3 次的第2 次藥; 下午18:00 前發(fā)放1 日2 次給藥的第2 次及1 日3 次 給藥的第3 次藥。

臨床藥師在藥學(xué)查房時發(fā)現(xiàn)，該患者口服藥品種多，易混淆，同時也存在服藥時間不合理的情況。經(jīng)過逐一查閱藥品說明書及相關(guān)文獻，臨床藥師分別對患者所服降糖藥、降壓藥、他汀類降脂藥、抗血小板聚集藥、硝酸脂類藥、補鈣降磷藥、補鐵劑、改善微循環(huán)藥、降尿蛋白藥的用藥時間進行了調(diào)整，同時制訂了《患者服藥時間一覽表》( 見表2) 及服藥時間指示圖( 見圖1) ，指導(dǎo)患者服藥并對患者進行了藥學(xué)監(jiān)護。

患者按照調(diào)整后的服藥時間表服用藥物。至出院前，患者的血糖、血壓控制平穩(wěn)，復(fù)查相關(guān)指標(biāo): 肌酐170.80 μmol/L、尿素9.42 mmol/L、尿酸291.10 μmol/L，均較調(diào)整前明顯下降，說明經(jīng)調(diào)整服藥時間，提高了藥物的治療效果，同時也提高了患者的用藥依從性。

表2 臨床藥師制訂的服藥時間表Tab 2 Medication schedule formulated by the clinical pharmacists

圖1 服藥時間指示圖Fig1 Indicator diagram of medication time

3 討論

患者為老年糖尿病同時合并多種并發(fā)癥，平時服用10 余種口服藥物。臨床藥師根據(jù)時辰藥理學(xué)、藥物與藥物、食物間的相互作用等原理，為患者制訂了最佳的服藥時間表及服藥指示圖，服藥時間包括餐前、餐中、餐后、空腹、睡前、晨服等。使患者更安全、有效、合理地用藥，降低了藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)，充分發(fā)揮了藥物的最佳療效。

3.1 根據(jù)時辰藥理學(xué)對患者用藥的調(diào)整

在20 世紀50 年代有學(xué)者提出了“時辰藥理學(xué)”，主要研究根據(jù)機體自身的節(jié)律變化，選擇合適的用藥時機，以達到最小劑量、最佳療效、最小毒性來改善患者的生存質(zhì)量。臨床藥師根據(jù)時辰藥理學(xué)知識對患者的部分口服藥進行了時間調(diào)整。

3.1.1 苯磺酸氨氯地平片: 一天中人的血壓波動顯現(xiàn)出“兩峰一谷”的節(jié)律，即9:00 ～11:00、16:00 ～18:00 為兩峰值，凌晨2:00 ～3:00 為谷值［1］?；颊叻枚溥拎ゎ愨}離子拮抗劑( CCB) 苯磺酸氨氯地平片10 mg、1 日1 次降壓。該藥的半衰期達35 h 以上，理論上1 日給藥1 次即可，7 d 左右血內(nèi)藥物濃度可達穩(wěn)態(tài)，24 h 均可起到平穩(wěn)降壓的作用，服藥時間不應(yīng)影響降壓效果。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，不同的服藥時間降壓效果還是有差異的。通過對患者治療前行24 h 動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者血壓曲線在晨起后隨活動升高較明顯，在早上10:00 ～12:00 間達最高值。但患者服藥時間多為早飯后8:00 ～9:00 甚至更晚，不利于血壓高峰的控制。因此，臨床藥師建議患者早上7:00 服藥，既降低晨起后的血壓高峰，同時又壓制下午時間的峰值，防止因血壓升高導(dǎo)致的心血管事件發(fā)生。通過調(diào)整服藥時間后，患者1 日的血壓得到了平穩(wěn)控制。

3.1.2 辛伐他汀片:血脂紊亂在糖尿病并發(fā)慢性腎臟病患者中十分常見，其增加了患者的心血管疾病風(fēng)險。該患者目前服用辛伐他汀40 mg 降脂。傳統(tǒng)理論認為，由于膽固醇的合成具有晝夜節(jié)律，合成高峰在夜間，而他汀類調(diào)脂藥血漿藥物峰濃度與達峰時間(2 ～3 h) 與脂肪合成峰時同步，能有效抑制膽固醇的合成，同時藥品不良反應(yīng)較小，所以辛伐他汀宜在晚餐或睡前服用療效更好［2］。但目前也有一些研究結(jié)果表明，早晨服用辛伐他汀具有更強的降低TG 和降低TG/HDL-C 比值的作用，且抗炎作用與晚間相同［3-4］，但這些結(jié)果需進一步加大樣本量進行臨床驗證。因此，臨床藥師仍建議患者選擇辛伐他汀與晚餐同服或睡前服用。同時，根據(jù)患者目前的肌酐清除率水平，臨床藥師建議將患者目前的辛伐他汀片劑量從原來的40 mg、每晚1 次調(diào)整為10 mg、每晚1 次或換為阿托伐他汀鈣片，同時密切監(jiān)測患者的血脂及肝酶變化。

3.1.3 阿司匹林腸溶片:糖尿病患者體內(nèi)血小板處于高活化狀態(tài)。阿司匹林可顯著降低血小板表面標(biāo)志物的表達，抑制血小板活化，抑制血栓形成。目前對于阿司匹林腸溶片的服藥時間尚存在爭議，且缺乏大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Hermida RC 等［5］研究結(jié)果顯示，睡前服用阿司匹林具有輕度降壓作用，而晨服無此作用。楊菊等［6］發(fā)現(xiàn)，睡前服用阿司匹林與CCB 類降壓藥合用具有明顯的協(xié)同降壓作用。心腦血管事件的高發(fā)時間為6:00 ～12:00，而阿司匹林腸溶片在服藥后3 ～4 h 才能達到血藥濃度高峰。18:00 ～24:00 是人體血小板生成的活躍時段，晚上服用阿司匹林，可使其作用更有時效性。臨床藥師建議將阿司匹林腸溶片改為睡前服用。

3.1.4 單硝酸異山梨酯緩釋片( 依姆多) :心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為6:00 ～12:00［7］，而治療心絞痛藥物的療效也存在晝夜節(jié)律性。德國及美國相關(guān)人員的臨床研究結(jié)果表明，硝酸鹽及二硝酸鹽類藥在6:00 ～12:00 對患者心電圖ST 段具有最有利的影響，用藥后5 ～6 h 藥效達最高峰，而在午后即使使用同樣劑量的藥物也無法擴張冠狀動脈。因此建議患者在早晨起床后馬上服用。

3.1.5 多糖鐵復(fù)合物膠囊( 力蜚能) : 患者存在腎性貧血，每周1 次皮下注射基因重組人紅細胞生長素( rHuEPO) 治療近1 個月，但仍不能使血紅蛋白及血球容積達到目標(biāo)值，提示可能存在促紅細胞生成素抵抗，主要原因很可能為缺鐵造成。實驗室指標(biāo)回報，患者的血清鐵蛋白低于100 ng/ml，提示機體鐵儲存不足; 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度( TSAT) 為20%，提示鐵利用不足。需口服補足元素鐵以提高rHuEPO 的療效。醫(yī)師給予每日補充多糖鐵復(fù)合物膠囊1 粒、1 日1 次。根據(jù)時辰藥理學(xué)的相關(guān)研究，在晚上19:00 時服用鐵劑補血藥與早上7:00 服用相比較，其吸收率可增加1 倍，療效增加3 ～4 倍?；颊咄盹埡蠓茫跍p少鐵劑對胃腸道刺激的同時提高療效。因此，調(diào)整患者服藥時間至晚飯后2 小時。

3.1.6 尿毒清顆粒:尿毒清顆粒正確的服用方法應(yīng)為溫開水沖服。1 日4 次，6:00、12:00、18:00 各服1 袋，22:00 服2 袋，1日最大量8 袋，也可另外確定服藥時間。但兩次服藥時間間隔勿超過8 h，因夜間間隔時間較長，所以睡前需加服1 袋。但臨床醫(yī)師往往忽視了這一點，該患者初始用藥劑量為5 mg、1 日3 次，臨床藥師發(fā)現(xiàn)后及時提醒醫(yī)師將劑量調(diào)整為5 mg、1 日3 次及睡前10 mg。

3.1.7 雷公藤多苷片: 雷公藤多苷是從雷公藤植物根中提取的總苷，經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝加工而成，主要成分為環(huán)氧二萜內(nèi)酯類化合物。雷公藤多苷除具有抗炎及免疫抑制效應(yīng)外，還參與改善和修復(fù)基底膜通透性、保護腎小囊的臟層上皮細胞等過程，從而減少蛋白尿。陳蕓等［8］對雷公藤多苷治療糖尿病腎病療效及安全性的Mate 分析結(jié)果顯示，雷公藤多苷有一定的減少蛋白尿的作用，但對腎功能卻無明顯的改善作用。研究結(jié)果表明，采用雷公藤多苷片聯(lián)合百令膠囊治療糖尿病腎病，兩藥聯(lián)合比單獨使用百令膠囊降尿白蛋白效果更明顯，且能縮短治療時間，延緩腎功能進展［9］。而雷公藤的副作用主要為生殖、內(nèi)分泌和消化系統(tǒng)損害，其次為血液系統(tǒng)和皮膚黏膜損害。觀察表明，晚上給藥組較早上給藥組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，提示雷公藤毒性作用具有時間節(jié)律性，所以臨床用藥時為降低藥物毒性可適當(dāng)調(diào)整給藥時間［10］。建議患者服藥時間盡量后移，三餐后服用，早晨可考慮適當(dāng)減量。

3.1.8 雷貝拉唑腸溶片:人體胃酸除了與進食有關(guān)的分泌節(jié)律外，還存在晝少夜多的生理節(jié)律。質(zhì)子泵抑制劑對于食物或心理引起的胃酸分泌抑制比較理想，但是對于晚間生理性的胃酸分泌抑制效果不是很理想，所以服藥時間以早飯前30 min 最宜，因為質(zhì)子泵抑制劑只對活化的質(zhì)子泵起作用，進餐可激活質(zhì)子泵，而餐前服用在質(zhì)子泵被激活時血藥濃度最高，因此藥效最好。臨床藥師建議患者早飯前30 min 服用此藥。

3.2 藥物與藥物間的相互作用

3.2.1 復(fù)方α-酮酸片與碳酸鈣D3片: 患者入院前服用碳酸鈣D3片的主要目的是作為磷結(jié)合劑降低血磷水平，此時碳酸鈣D3宜在餐中服用，以達到最大的磷結(jié)合作用［11］。入院后加用復(fù)方α-酮酸，該藥含有5 種氨基酸鈣鹽，與餐同服具有良好的降血磷作用。這時的碳酸鈣D3轉(zhuǎn)變?yōu)殁}補充劑，以清晨和睡前服為佳，以減少食物對鈣吸收的影響。因為人血鈣水平在后半夜及清晨最低，睡前或晨起服用可使鈣得到更好的利用，為防止與晚飯后服用的鐵劑間隔時間過短而產(chǎn)生相互作用，所以將患者碳酸鈣D3的服藥時間調(diào)整為早飯后服用。

3.2.2 骨化三醇膠丸及碳酸鈣D3:糖尿病腎病V 期患者常常存在著礦物質(zhì)代謝紊亂，骨化三醇為維生素D3最重要的活性代謝產(chǎn)物之一，在調(diào)節(jié)鈣平衡方面起著關(guān)鍵作用。目前，臨床多聯(lián)合碳酸鈣與骨化三醇聯(lián)合使用，建議患者骨化三醇膠丸在睡前腸道鈣負荷最低時給藥藥效最佳［12］。

3.2.3 鈣劑與鐵劑:鈣和礦物質(zhì)鐵元素之間存在著不良相互作用，鈣劑能影響鐵元素的生物利用率，同時鐵元素也會大大影響鈣質(zhì)的吸收。有學(xué)者認為，小腸黏膜細胞上鈣和鐵的競爭性結(jié)合從而影響了相互的吸收，因此鈣劑與鐵劑應(yīng)盡量不在同一時間攝入，之間最少間隔2 h 以上，建議患者多糖鐵復(fù)合物膠囊在晚飯后2 h 服用。

3.3 食物對藥物的影響

食物-藥物相互作用，可能造成藥物吸收減少或排泄增加，甚至造成治療失敗、發(fā)病率和病死率增加等［13］。臨床藥師考慮影響食物-藥物相互作用性質(zhì)和強度的因素，將患者口服藥服用時間分為空腹、餐前、餐中、兩餐中間、餐后、睡前服用。

3.3.1 空腹或餐前服藥: 患者口服藥中阿司匹林、雷貝拉唑及胰激肽原酶片均為腸溶片，腸溶制劑應(yīng)空腹服用。因空腹時胃的pH 較穩(wěn)定，腸溶制劑在胃里不崩解，而胃里的酸堿度在進食后往往發(fā)生改變，導(dǎo)致腸溶衣破損，所以正確的服用方法是空腹或飯前服用，且服用時不得嚼碎。患者既往服用阿司匹林腸溶片時，因擔(dān)心阿司匹林刺激胃導(dǎo)致出血，所以自行將阿司匹林腸溶片改為飯后服用，導(dǎo)致藥片與食物混合使藥物在胃內(nèi)停留時間延長，增加了藥物在胃內(nèi)溶解的機會，反而會造成對胃的刺激。通過調(diào)整，胰激肽原酶片三餐前30 min服用，雷貝拉唑腸溶片早飯前30 min 服用，阿司匹林腸溶片睡前服用。

3.3.2 需餐中服用的藥物:復(fù)方α-酮酸片應(yīng)在用餐期間整片吞服，使其充分吸收并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸，同時充分吸收食物中的磷，更好地起到磷結(jié)合劑的作用。而降脂藥辛伐他汀也可選擇在晚餐中服用。

3.3.3 需與第一口飯同服的藥物:患者三餐口服α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖片降糖。該藥需在餐前即刻服用或與前幾口主食咀嚼服用，其原因是阿卡波糖與食物中的碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄糖的生成速度并延緩葡萄糖的吸收。

3.3.4 需餐后(30 ～60 min) 服用的藥物: 鐵主要在十二指腸吸收，由于食物能減慢胃腸蠕動，延長鐵劑在十二指腸段的停留時間，鐵劑在飯后服最好。這樣不僅可使鐵吸收量增加，而且可大大減少鐵劑對胃腸道的刺激。結(jié)合該藥的時辰藥理學(xué)及與鈣劑的相互作用，建議患者服用鐵劑的時間最好在晚飯后1 ～2 h。同時，百令膠囊及雷公藤多苷片等中成藥為防止對胃腸道的刺激均建議在餐后30 min 服用。

3.3.5 需在兩餐間服用的藥物:患者住院期間曾出現(xiàn)腹瀉癥狀，臨時給予蒙脫石散對癥治療。用蒙脫石散治療腹瀉時，服用前后各1 h 不能吃飯、喝水，以免影響藥物的分布。同時，由于該藥有可吸附性，如果同時服用其他藥物，需隔開1 h。

4 結(jié)論

對糖尿病合并腎功能不全患者應(yīng)注意個體化給藥原則，盡量避免使用對腎臟毒性較大的藥物，密切監(jiān)護藥物的相互作用，特別應(yīng)避免與有腎毒性的藥物合用。定期檢查腎功能，依據(jù)腎小球濾過率、肌酐清除率及時調(diào)整治療方案和藥物劑量。同時，糖尿病患者常合并多種疾病，治療采用的口服藥品種多、服用周期長，常常發(fā)生服藥時間不合理、依從性差等問題，這些都嚴重影響了藥物治療作用的發(fā)揮。因此，臨床藥師與患者良好的溝通，認真的用藥指導(dǎo)，提高患者用藥的依從性，對促進合理用藥、最大程度發(fā)揮藥物療效具有重要作用，確保臨床用藥更加有效、安全、合理。

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