不同噻托溴銨給藥方案對成年哮喘患者的療效比較

明麗娟 (武漢市普仁醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430081)

吸入類糖皮質(zhì)激素( inhaled corticosteroids，ICS) 是哮喘患者治療的首選藥物［1-3］。若患者經(jīng)低劑量ICS 治療后仍有癥狀表現(xiàn)，可增大ICS 給藥劑量或者在ICS 基礎(chǔ)上添加長效β2受體激動劑( long-acting β2-agonist，LABA) 、白三烯調(diào)節(jié)劑或緩釋茶堿。然而，即使應(yīng)用以上方法進(jìn)行治療，仍有至少40%的患者的哮喘癥狀得不到改善［4-6］。研究結(jié)果表明，對于哮喘患者來說，無論是否給與LABA［7］，1 日1 次噻托溴銨給藥都是ICS 的一個長期有效的附加療法。應(yīng)用噻托溴銨吸入治療，1 日1 次給藥劑量為10、5、2.5、1.25 μg 時，患者肺功能均有改善［8-10］。當(dāng)給藥量為5 μg 時患者肺功能增強(qiáng)最明顯，而將劑量增加至10 μg 時，療效與5 μg 給藥并無顯著差異。因此，本研究選擇5 μg 作為二、三期試驗(yàn)的給藥方案。長期試驗(yàn)結(jié)果表明，在給予大劑量ICS 并使用LABA 時，1 日1 次給藥噻托溴銨5 μg 可以延緩患者首次重度肺功能惡化［11-14］。本研究的目的是對中等劑量ICS 治療的成年哮喘患者，以安慰劑對照試驗(yàn)，探討1 日1 次給藥5 μg 或1 日2 次給藥各2.5 μg 作為24 h 支氣管舒張劑的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2014 年1—12 月間在武漢市普仁醫(yī)院呼吸科治療的成年哮喘患者。納入標(biāo)準(zhǔn):患者年齡18 ～75 周歲;患者40 歲之前檢測出3 個月以上的哮喘病史，服用400 μg 沙丁胺醇10 ～15 min 后第一秒用力呼氣容積( FEV1) 可逆性≥12%和FEV1≥200 ml;具有穩(wěn)定的哮喘癥狀，ACQ-7 總分≥1.5;應(yīng)用支氣管舒張劑前，F(xiàn)EV1≥60%且預(yù)測≤90%。無吸煙史或登記前至少戒煙1 年，且之前每年吸煙少于10 包。排除患有重大疾病或哮喘以外的肺病的患者。本試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。共有182 名患者參與試驗(yàn)，其中符合篩查條件的共94 人，將其分配到試驗(yàn)組。最終有89 名患者(94.68%) 完成了全部3 個治療期。本試驗(yàn)的人口統(tǒng)計學(xué)基線以及疾病特征見表1?；颊叩钠骄∈窞?1.2 年;83.00%的患者無吸煙史，在有過吸煙史的17%的患者中，每年吸煙數(shù)量的平均值為(5.3 ±2.8) 包。在治療過程中，患者均繼續(xù)接受ICS 治療。最常用的藥物是氟替卡松(46/94=48.94%) 和布地奈德(40/94=42.55%) 。

1.2 方法

患者需要經(jīng)過28 d 的篩查。按隨機(jī)交叉雙盲將符合條件的患者分為3 個治療期，每個治療期為時4 周，共設(shè)計了3 種給藥方案( 安慰劑組90 例、觀察1 組90 例、觀察2 組89 例) ，觀察1組患者為每日晚間給予噻托溴銨( 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20060454) 5 μg，早上給1 次安慰劑;觀察2 組患者為每日早、晚各給噻托溴銨2.5 μg;安慰劑組患者為每日早、晚各給予一次安慰劑。試驗(yàn)期間，患者使用中等劑量ICS 布地奈德氣霧劑( 魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20030987) ，400 ～800 μg/d，或使用等效藥物進(jìn)行治療。試驗(yàn)期間如遇患者急性哮喘發(fā)作，可使用沙丁胺醇?xì)忪F劑( 山西醫(yī)科大學(xué)制藥廠，批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H42150707) 進(jìn)行治療( 需在每次訪視前進(jìn)行≥8 h 的沖洗

表1 人口統(tǒng)計學(xué)基線及疾病特征±Tab 1 Baseline of demographics and characteristics of disease±

表1 人口統(tǒng)計學(xué)基線及疾病特征±Tab 1 Baseline of demographics and characteristics of disease±

病例數(shù)性別/［例(%)］男性 39 (41.5)女性 55 (58.5)年齡/歲 44.3±13.2 FEV1支氣管擴(kuò)張前預(yù)計值/% 73.4±7.9支氣管擴(kuò)張后預(yù)計值/% 90.1±10.6可逆性/ml 551±302可逆性/% 23.0±10.9用藥前基線/ml 2 513±697用力肺活量(FVC)用藥前基線/ml 3 943±1 009用藥前基線預(yù)計值/% 101.5±14.1用藥前基線FEV1/FVC% 64.4±9.2最大呼氣流量(PEF) /(L/min)PEFam 373±124 PEFpm 396±126 LABA 用藥者/［例(%)］ 75 (79.8)維持治療ICS 劑量/μg 640±203 ACQ-7 總分2.317±0.504

治療，并檢測患者肺功能) ，也可臨時增加ICS 劑量或使用短效氨茶堿，最后進(jìn)行21 d 的隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

肺功能終點(diǎn)以反應(yīng)值表示。反應(yīng)值指患者第一次用藥前相應(yīng)指標(biāo)與研究基線的差值。ACQ-7 總分以絕對值表示。主要藥效終點(diǎn)是0 ～24 h 的FEV1的藥時曲線下面積( AUC0～24h) 。在每個治療周期結(jié)束前最后1 次用藥后24 h 內(nèi)測量。次要肺功能終點(diǎn)包括FEV1峰值［FEV1(0～24h)峰值］和FEV1谷值。前者在每個治療周期結(jié)束前最后1 次用藥后24 h內(nèi)測量，后者在最后一次用藥前10 min 測量。每個治療期最后一周，根據(jù)一周平均值計算出早晚給藥前呼氣流量峰值( 分別為PEFam和PEFpm) 。每個治療期結(jié)束時進(jìn)行ACQ-7 問卷調(diào)查。

在每次臨床訪視中使用肺量測定法進(jìn)行檢測。肺功能檢測盡量在每日同樣時間進(jìn)行，誤差不超過30 min。每個時間點(diǎn)使用肺量測定法檢測3 次，記錄最高值。第4、6、8 次訪視時間為每個4 周治療期的結(jié)束點(diǎn)，在患者晚間用藥前10 min 時檢測其肺功能，隨后在前晚患者用藥后0.5、1、2、3、4 h 和11 h 50 min 時再次檢測肺功能。早晨給藥時間為前晚給藥12 h后，并在前晚用藥后12.5、13、14、15、16、18、20、22、23 h 及23 h 50 min 檢測患者肺功能。第3、5、7 次訪視時，以電話訪問的形式與患者聯(lián)系，并記錄患者對試驗(yàn)藥品耐受性與不良反應(yīng)。在吸入ICS 及試驗(yàn)藥品之前，患者在每日同一時間自行測量PEF，1 日2 次。每日醒來后測量PEFam，吸入ICS 及試驗(yàn)藥品前測量PEFpm?；颊咝枰哉咀藴y量3 次，取最高值記錄。第4、6、8 次訪視時由患者自行作答ACQ-7 問卷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(± 表示，P ＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者的藥效比較

觀察1 組和觀察2 組患者的噻托溴銨給藥方案均不影響24 h 內(nèi)的支氣管舒張作用，不論是1 日給藥1 次或2 次，只要每日總劑量為5 μg，藥物功效即相同，2 者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。

2.2 3 組患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV10 ～24 h 峰值及FEV1 谷值比較

與安慰劑組比較，觀察1 組和觀察2 組患者FEV1AUC0～24h、FEV1(0～24h)峰值及FEV1谷值均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.01) ，見表2;但觀察1 組和觀察2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。以上情況表明，應(yīng)用2 種用藥方案后，哮喘患者的主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均出現(xiàn)了明顯改善。

表2 3 組患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)峰值及FEV1 谷值比較±Tab 2 Comparison of FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)peak and FEV1 trough of three groups of patients±

表2 3 組患者的FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)峰值及FEV1 谷值比較±Tab 2 Comparison of FEV1AUC0 ～24 h、FEV1(0 ～24 h)peak and FEV1 trough of three groups of patients±

組別 項(xiàng)目 平均反應(yīng)值 與安慰劑的平均差值 P值主要終點(diǎn)FEV1 AUC(0 ～24 h)觀察1 組(n=90) 250±44 158±24 ＜0.01觀察2 組(n=89) 241±44 149±24 ＜0.01安慰劑組(n=90) 91±43次要終點(diǎn)FEV1 峰值(0 ～24 h) /ml 468±45 131±24 ＜0.01觀察1 組(n=90) 469±45 132±24 ＜0.01觀察2 組(n=89) 337±45安慰劑組(n=90)FEV1 谷值觀察1 組(n=90) 275±44 133±29 ＜0.01觀察2 組(n=89) 254±44 111±30 ＜0.01安慰劑組(n=90)143±44

2.3 3 組患者24 h 內(nèi)FEV1 反應(yīng)值情況比較

本研究比較了不同治療方案間給藥24 h 后的FEV1，觀察1 組和觀察2 組患者24 h 后的FEV1與安慰劑組比較，均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.01) ，見圖1。

2.4 3 組患者PEFam和PEFpm值變化情況比較

觀察1 組與觀察2 組患者每個療程的PEFam和PEFpm與安慰劑組比較，均明顯增強(qiáng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，見表3。但觀察1 組和觀察2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

表3 3 組患者PEFam和PEFpm值變化情況比較Tab 3 Comparison of changes of PEFam and PEFpm of three groups of patients±

表3 3 組患者PEFam和PEFpm值變化情況比較Tab 3 Comparison of changes of PEFam and PEFpm of three groups of patients±

組別 項(xiàng)目 平均反應(yīng)值 與安慰劑的平均差值 P值給藥前PEFam/(L/min)觀察1 組(n=90) 24±6 22±5 ＜0.01觀察2 組(n=89) 23±6 21±5 ＜0.01安慰劑組(n=90) 2±6給藥前PEFpm/(L/min)觀察1 組(n=90) 27±6 29±5 ＜0.01觀察2 組(n=89) 28±6 30±5 ＜0.01安慰劑組(n=90)-2±6

圖1 3 組患者24 h 內(nèi)FEV1 反應(yīng)值圖Fig 1 FEV1 response within 24 h of three groups of patients

2.5 3 組患者ACQ-7 問卷平均分?jǐn)?shù)比較

觀察1 組和觀察2 組患者的ACQ-7 問卷平均分?jǐn)?shù)與安慰劑組比較，均有明顯改善，分別為1 日1 次性給藥5 μg( -0.274，P ＜0.01) ;1 日2 次各給藥2.5 μg( -0.190，P ＜0.01) ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) 。2 種給藥方案的ACQ-7 平均分?jǐn)?shù)改善的差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) 。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，無論是1 日1 次性給藥5 μg 噻托溴銨或1 日2 次各給藥2.5 μg，當(dāng)作為中等劑量ICS 的附加治療時，都可作為一種有效的支氣管舒張劑應(yīng)用于哮喘患者的治療。2 組給藥方式與安慰劑組相比，均有明顯療效，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P ＜0.05) ，而二者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P ＞0.05) 。說明哮喘患者1 日給藥噻托溴銨5 μg 為一種有效的治療方案［15-16］。

本研究中，2 種噻托溴銨給藥方案的FEV1值與安慰劑組比較均有所改善。治療組FEV1值每日不同時間點(diǎn)測量有所變化，然而在晚間給藥約12 h 后FEV1均有所升高，證明此結(jié)果與噻托溴銨用量無關(guān)，這可能是因?yàn)楦苯桓猩窠?jīng)活性引起的支氣管舒張變化，使FEV1在晚間升高，而次日早晨降低［17-18］。研究結(jié)果顯示，1 日1 次的給藥方案可有效改善哮喘治療效果。相比1 日2 次給藥，1 日1 次的ICS 給藥治療可增強(qiáng)患者耐受性，提高生活質(zhì)量，并降低管理成本。因此，1 日1 次給予噻托溴銨的給藥方案比1 日2 次更具優(yōu)勢［19-20］。

綜上所述，本研究比較了應(yīng)用噻托溴銨1 日1 次性給藥5 μg 與1 日2 次各給藥2.5 μg 給藥方案，發(fā)現(xiàn)二者均可持續(xù)改善患者肺功能，證明1 日給藥噻托溴銨5 μg 可作為一種合適的ICS 附加治療應(yīng)用于哮喘患者。

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