2011—2013 年陽煤集團(tuán)總醫(yī)院碳青霉烯類藥物應(yīng)用情況與細(xì)菌耐藥率相關(guān)性分析

潘 苗 (陽泉市陽煤集團(tuán)總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，山西 陽泉 045000)

碳青霉烯類藥物是20 世紀(jì)80 年代開始發(fā)展的一組新型廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，屬于繁殖期殺菌劑，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，用于臨床不過十余年，對(duì)控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮了極其重要的作用。隨著該類藥物的廣泛、頻繁應(yīng)用，耐碳青霉烯類藥物的菌株尤其是鮑曼不動(dòng) 桿 菌(Acinetobacter baumannii，AB)、銅 綠 假 單 胞 菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA)的菌株呈逐年上升趨勢(shì)，由于多重耐藥菌株的存在，抗感染治療成為棘手的問題［1］。本調(diào)查回顧性分析山西省陽泉市陽煤集團(tuán)總醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2011—2013 年碳青霉烯類藥物使用情況與非發(fā)酵菌鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥率變化的相關(guān)性，以期為臨床合理使用抗菌藥物、降低碳青霉烯類藥物耐藥率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料和數(shù)據(jù)來源于2011—2013 年我院抗菌藥物監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，使用Excel 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算、篩選、排序、提取，獲得住院患者抗菌藥物使用情況。

1.2 方法

根據(jù)藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)計(jì)算用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)值，根據(jù)2008 年世界衛(wèi)生組織推薦的抗菌藥物DDD 值以及《新編藥物學(xué)》(17 版)規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)，文獻(xiàn)未收載的以藥品說明書規(guī)定的日劑量為準(zhǔn)。計(jì)算藥物總用藥人次DDDs，DDDs=藥品總用量/該藥的DDD值，DDDs 即治療日數(shù)，反映用藥頻度?？咕幬锸褂脧?qiáng)度(antibiotics use density，AUD)以平均每日每百張床位所消耗抗菌藥物的DDD 數(shù)即(DDD/100 人×天)表示，AUD=(DDDs/用藥總?cè)颂鞌?shù))×100 可以測(cè)算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度。也可用下式計(jì)算:AUD=DDDs×100/(同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù))，單位為DDDs/(100 人·天)［2］。

1.3 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)

所有菌種均為2011—2013 年分離的臨床送檢標(biāo)本，如血、尿、痰、分泌物等;細(xì)菌鑒定采用生物梅里埃ATB-Expression 微生物鑒定儀進(jìn)行細(xì)菌鑒定。用ATB 專用試條，按美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)2013 制定的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)判讀結(jié)果。采用大腸埃希菌ATCC25922 和金黃色葡萄球菌ATCC29213 以及銅綠假單胞ATCC27853、鮑氏不動(dòng)桿菌ATCC27853 和肺炎克雷伯菌ATCC700603。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有原始數(shù)據(jù)用世界衛(wèi)生組織細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)提供WHONET 5.4 軟件、Excel 軟件及SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 碳青霉烯類藥物應(yīng)用情況

碳青霉烯類藥物使用強(qiáng)度自2011 年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治以來，呈明顯下降趨勢(shì)，尤其在2013 年較2012年下降了32.55%，下降明顯，同時(shí)碳青霉烯類藥物占全院抗菌藥物使用強(qiáng)度比例也呈明顯下降趨勢(shì)，見表1。

年度 碳青霉烯類DDDs AUD/［DDDs/(100 人·天)］占全院抗菌藥物使用強(qiáng)度比/%2011 年 一季度897.750 0.917 0 2.60二季度 726.540三季度 847.091四季度 1 134.750 2012 年 一季度 916.625 0.843 2 1.95二季度 725.125三季度 882.375四季度 496.250 2013 年 一季度 515.750 0.568 7 1.45二季度 578.750三季度 510.000四季度251.250

碳青霉烯類藥物亞胺培南銷售金額排名2013 年明顯較2011 年與2012 年下降，美羅培南2012 年排名較高;碳青霉烯類藥物銷售金額2011 年至2013 年分別較前一年下降27.17%、23.51%，同時(shí)占全院抗菌藥物前20 名銷售金額也呈明顯下降趨勢(shì)，見表2。

表2 2011—2013 年我院碳青霉烯類藥物銷售金額、排名及全院抗菌藥物前20 位銷售金額Tab 2 The consumption sum，ranking of carbapenem drugs and the top 20 consumption sum of antibiotics in our hospital during 2011-2013

我院重癥醫(yī)學(xué)科碳青霉烯類藥物使用量占比最多，分別占全院使用量的41.13%、49.44%、44.30%，其次為呼吸內(nèi)科，而消化內(nèi)科、傳染科、心胸外科使用量有所上升，見表3。

2.2 AB、PA 對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥情況

2011 年AB、PA 對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥率均在50%以上，在2012 年耐藥率較2011 年呈下降趨勢(shì)，2013 年AB 耐藥率無明顯改善，并且較2012 年呈上升趨勢(shì)，對(duì)美羅培南耐藥率更是高達(dá)88.43%，而PA 耐藥率較2012 年呈明顯下降趨勢(shì)，見表4。

表3 2011—2013 年我院各科室使用碳青霉烯類藥物的構(gòu)成比Tab 3 The constituent ratio of utilization of carbapenem drugs in departments of our hospital during 2011-2013

表4 2011—2013 年非發(fā)酵菌AB、PA 對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥率Tab 4 Drug resistance rates of non-fermentative bacteria-AB and PA to carbapenem drugs during 2011-2013

2.3 AB、PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與使用相關(guān)性分析

通過AB、PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用呈顯著正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見圖1，而AB 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用無顯著相關(guān)性，見圖2。

圖1 PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用相關(guān)性Fig 1 Resistance rate of PA to carbapenem drugs and correlation of utilization of carbapenem drugs

圖2 AB 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用相關(guān)性Fig 2 Resistance rate of AB to carbapenem drugs and correlation of utilization of carbapenem drugs

3 討論

3.1 抗菌藥物不合理使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重，碳青霉烯類耐藥率的增長(zhǎng)應(yīng)引起警惕

當(dāng)前細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性難題，特別是近年來革蘭陰性菌的組成比例及其耐藥性均增長(zhǎng)，后者尤為突出，而醫(yī)院感染最常見的非發(fā)酵菌鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌，近年來分離率始終居高不下，并且由于多重耐藥和泛耐藥菌株的出現(xiàn)和增多，其總體耐藥率較高，成為臨床治療的難點(diǎn)［3］。糖非發(fā)酵菌中鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率全球范圍達(dá)50%或更高，已出現(xiàn)對(duì)所有抗菌藥物耐藥的全耐藥菌株，并逐年上升［4］;對(duì)于銅綠假單胞菌，碳青霉烯類藥物是臨床上治療其感染的最佳選擇，然而臨床上對(duì)該類藥物濫用現(xiàn)象較嚴(yán)重，造成耐藥率迅猛上升［5］?？咕幬锏挠昧吭蕉?、時(shí)間越長(zhǎng)或其他不合理使用現(xiàn)象，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率增高，最終結(jié)果是選擇性地保留耐藥能力強(qiáng)的致病菌，這就使得感染性疾病的治療變得極為復(fù)雜和困難。所以對(duì)各種抗菌藥物的選擇和聯(lián)用應(yīng)慎重，特別是多黏菌素等有限的敏感藥物要嚴(yán)格控制，避免臨床感染的爆發(fā)流行，對(duì)碳青霉烯類耐藥率的增長(zhǎng)應(yīng)引起警惕，應(yīng)建立各級(jí)耐藥監(jiān)測(cè)，掌握非發(fā)酵菌耐藥動(dòng)態(tài)，進(jìn)一步研究耐藥機(jī)制，糾正抗菌藥物的不合理使用，避免超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)［6］。

3.2 醫(yī)院藥學(xué)部、醫(yī)務(wù)科、臨床科室需多方協(xié)作，規(guī)范碳青霉烯類藥物臨床使用

本調(diào)查顯示2011 年至2013 年我院碳青霉烯類藥物AUD分別為0.917、0.8432、0.5687(見表1)，呈明顯下降趨勢(shì);使用金額、排名也呈明顯下降(見表2);PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率分別為56.05%、50.38%、38.35%(見表4)，也呈明顯下降趨勢(shì)，由此證實(shí)PA 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用呈顯著正相關(guān)(見圖1)。AB 對(duì)碳青霉烯類耐藥率與碳青霉烯類藥物使用無顯著相關(guān)性(見圖2)，證實(shí)其均為耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem resistance aciaetobacter baumannii，CRAB)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥主要是由于產(chǎn)生了碳青霉烯酶，碳青霉烯酶是一類能夠明顯水解亞胺培南的OXA 型-內(nèi)酰胺酶(或苯唑西林酶)，耐藥活性較低;鮑曼不動(dòng)桿菌還可產(chǎn)生一種金屬酶，稱為IMP 酶;另外，膜耐藥也是鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類的重要機(jī)制［7］。雖然如此，但由于CRAB 是目前引發(fā)醫(yī)院感染的主要致病菌之一，所以仍然需要做好病房的隔離消毒工作，從隔離傳染源、切斷傳播途徑、保護(hù)易感者入手并加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的手衛(wèi)生，以及臨床醫(yī)師合理使用抗菌藥物、醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握CRAB 耐藥特點(diǎn)及變化規(guī)律等方面著手，有效預(yù)防與控制CRAB 在醫(yī)院感染爆發(fā)流行［8］。表3 顯示，我院碳青霉烯類藥物的使用雖主要以重癥醫(yī)學(xué)科和呼吸內(nèi)科為主，但其他臨床科室也存在無指征使用碳青霉烯類藥物現(xiàn)象，這樣會(huì)將耐碳青霉烯類藥物的病原菌篩選出來，造成病原菌耐藥基因的水平傳播，也是碳青霉烯類藥物耐藥率增高的原因。自2011 年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治以來，我院通過醫(yī)院藥學(xué)部、醫(yī)務(wù)科、臨床科室多方協(xié)作，規(guī)范碳青霉烯類藥物使用，包括制定嚴(yán)格的使用流程、建立各級(jí)耐藥監(jiān)測(cè)、進(jìn)行多種綜合醫(yī)院感染預(yù)防控制的深入執(zhí)行等措施后，碳青霉烯類藥物使用強(qiáng)度明顯下降，隨之監(jiān)測(cè)PA 對(duì)其耐藥率也呈明顯下降。

3.3 加強(qiáng)碳青霉烯類藥物使用管理與監(jiān)測(cè)，制定切實(shí)可行的管理規(guī)范、用藥評(píng)價(jià)和監(jiān)控方法，減緩耐藥菌株的產(chǎn)生

雖然我院2013 年P(guān)A 對(duì)碳青霉烯類耐藥率較2011 年與2012 年呈下降趨勢(shì)，但耐藥率仍達(dá)38.35%，所以為了控制病原菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥率的增加，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范碳青霉烯類藥物使用，比如用藥前應(yīng)參考指示臨床效果的一些參數(shù)，以降低藥物毒性盡可能縮短療程，從而降低提高耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］;臨床醫(yī)師在對(duì)感染患者使用碳青霉烯類藥物之前要做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，根據(jù)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果合理使用抗菌藥物，也便于在經(jīng)驗(yàn)使用抗菌藥物后及時(shí)調(diào)整用藥［11］;同時(shí)臨床藥師在工作中也要不斷地總結(jié)、完善臨床用藥體系，并向管理部門提出合理的管控用藥制度或方案，為實(shí)現(xiàn)醫(yī)院長(zhǎng)效管理機(jī)制提供依據(jù)和幫助［12］。

碳青霉烯類常用的給藥方法有多次間歇給藥和單次持續(xù)靜脈給藥，持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥，這在難治性病原體如鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染的治療中表現(xiàn)得尤為突出，是目前臨床上最佳的給藥方案［13］，更適用于存在負(fù)荷過重左室心力衰竭或腎功能衰竭需要限制液體入量的患者，并且多次間歇給藥和持續(xù)靜脈給藥能夠提高臨床效果和治愈率，可以更好地控制多重耐藥菌株產(chǎn)生、降低細(xì)菌耐藥性、減少不良反應(yīng)、縮短療程、降低醫(yī)療費(fèi)用［14-15］。

加強(qiáng)碳青霉烯類藥物使用管理與監(jiān)測(cè)，充分發(fā)揮醫(yī)院藥事委員會(huì)及醫(yī)院感染委員會(huì)的職能和技術(shù)指導(dǎo)作用，制定切實(shí)可行的管理規(guī)范、用藥評(píng)價(jià)和監(jiān)控方法，提高臨床醫(yī)師合理使用此類藥物的自覺性;除此之外，還應(yīng)通過加強(qiáng)醫(yī)師合理應(yīng)用抗菌藥物培訓(xùn)、臨床藥師參與患者抗菌藥物治療方案?jìng)€(gè)體化制定、護(hù)士加強(qiáng)隔離消毒工作、進(jìn)行患者合理使用抗菌藥物宣教等形式加強(qiáng)合理使用，也可以通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)耐藥率對(duì)抗菌藥物進(jìn)行機(jī)動(dòng)調(diào)節(jié)，包括暫停使用耐藥率高的抗菌藥物，待敏感性上升后再恢復(fù)使用，或者有計(jì)劃地、科學(xué)地將抗菌藥物分批、分期替換使用，以減緩耐藥菌株的產(chǎn)生。

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