TTF-1與CEA聯(lián)合檢測在胸腔積液診斷中的價值

吳西雅,肖 剛,肖祖克,梁 瑩(.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006； .泰和縣人民醫(yī)院呼吸科，江西 泰和 343700)

TTF-1與CEA聯(lián)合檢測在胸腔積液診斷中的價值

吳西雅1,肖 剛2,肖祖克1,梁 瑩1(1.江西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，南昌 330006； 2.泰和縣人民醫(yī)院呼吸科，江西 泰和 343700)

目的 探討甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)與癌胚抗原(CEA)聯(lián)合檢測在胸腔積液診斷中的價值。方法 對240例胸腔積液患者行胸水TTF-1和CEA檢測，將其檢測結(jié)果與病理結(jié)果進(jìn)行對比，分析TTF-1和CEA檢測對胸腔積液良、惡性的診斷價值及診斷肺癌的價值。結(jié)果 240例胸腔積液患者，胸水良性160例，惡性80例，其中肺癌68例、其他惡性腫瘤12例。CEA檢測對惡性腫瘤檢測的靈敏度為100.00%，特異度為95.00%； TTF-1檢測對惡性腫瘤檢測的靈敏度為75.00%，特異度為92.50%。TTF-1對肺癌判斷的靈敏度為86.76%，特異度為91.67%。結(jié)論 胸水CEA檢測有助于診斷胸腔積液是否為惡性，TTF-1檢測有助于診斷惡性胸腔積液是否為肺癌，兩者聯(lián)合檢測可為胸腔積液的鑒別診斷提供更有用的信息。

胸腔積液； 癌胚抗原； 甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子； 診斷

癌胚抗原(CEA)是很早就被大家熟悉和應(yīng)用的腫瘤標(biāo)記物，其分子質(zhì)量較大，不易進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入后亦容易被稀釋[1]，而胸膜上或肺上的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的CEA可直接分泌進(jìn)入胸水中，有學(xué)者認(rèn)為，肺癌細(xì)胞能產(chǎn)生CEA，肺癌早期肉眼尚不能見到病變，局部已有大量CEA分泌[2]，因此，疾病早期胸水CEA的敏感性要比血CEA的敏感性高出很多，這有利于臨床對胸腔積液的性質(zhì)作出判斷。但無論哪個系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生CEA，故該指標(biāo)對腫瘤來源的判斷意義不大。

甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)屬于NK×2轉(zhuǎn)錄因子，是由371個氨基酸組成的多肽[3]，由染色體14q13的單一位點基因編碼[4-6]。它主要分布于終末呼吸道，包括呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊、肺泡并終生表達(dá)[3]。TTF-1在肺組織中控制表面蛋白A、表面蛋白B、表面蛋白C和clara細(xì)胞分泌蛋白基因[7-10]。動物實驗表明，TTF-1被破壞后會導(dǎo)致肺組織發(fā)育不全，說明它對于肺組織的形態(tài)構(gòu)成有著重要作用[11]。近年有研究表明，起源于正常表達(dá)TTF-1細(xì)胞的腫瘤仍保留表達(dá)這個轉(zhuǎn)錄因子的能力[12]。近期，國內(nèi)也有學(xué)者報道， TTF-1很有可能成為鑒別肺癌與非肺癌、肺癌類型及判斷肺癌預(yù)后及分期的一項較新的臨床指標(biāo)[13-14]。由于TTF-1不僅可用于良、惡性胸腔積液的鑒別，對惡性胸水的來源的判斷也有較高的臨床價值，因此它既可以彌補(bǔ)CEA無法判斷腫瘤來源的缺陷，同時又可以提高良、惡性胸水的診斷準(zhǔn)確率。本研究旨在探討聯(lián)合檢測TTF-1和CEA在胸腔積液鑒別診斷中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011年1月至2014年1月在江西省人民醫(yī)院住院治療的胸腔積液患者240例，男148例，女92例，年齡58～75歲；其中經(jīng)病理診斷證實惡性胸腔積液患者80例：肺癌68例，其他惡性腫瘤(乳腺癌、胃癌、淋巴瘤)12例。以上病例均除外糖尿病及甲狀腺功能異常者。

1.2 檢測方法

取患者胸腔積液行TTF-1、CEA檢測。TTF-1檢測采用免疫細(xì)胞化學(xué)法(EnVision法)，試劑購自Dako公司，即用型；CEA檢測采用放免分析法，由中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供放射免疫測定盒，按該所提供的方法進(jìn)行。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

CEA檢測：<15 μg·L-1為陰性，≥15 μg·L-1為陽性；TTF-1檢測：<5%的細(xì)胞表達(dá)為陰性，≥5%的細(xì)胞表達(dá)為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

240例胸腔積液患者基線資料見表1，結(jié)果顯示：惡性與良性胸腔積液患者的性別、年齡及吸煙、飲酒情況相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 240例胸腔積液患者基線資料

基線資料惡性胸腔積液肺癌其他惡性腫瘤合計良性胸腔積液性別/例 男4785593 女2142567年齡(x±s)/歲66.8±13.667.9±15.267.3±14.564.9±18.1吸煙(x±s)/例 有43548122 無2573238飲酒/例 有3384182 無3543978

2.2 CEA、TTF-1檢測與病理檢測結(jié)果比較

CEA檢測對惡性腫瘤檢測的靈敏度為100.00%，特異度為95.00%；Kappa檢驗結(jié)果顯示CEA檢測結(jié)果與病理結(jié)果的一致度為92.68%(P<0.000 1)，McNemar χ2檢驗結(jié)果顯示CEA檢測與病理結(jié)果不一致部分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004 7)，提示CEA檢測的假陽性率高于假陰性率，見表2。

表2 CEA檢測與病理檢測結(jié)果比較

CEA檢測病理檢測良性惡性陰性1520陽性880靈敏度(95%CI)100.00%(95.49%～100.00%)特異度(95%CI)95.00%(91.62%～98.38%)Kappa檢驗 Kappa值(95%CI)92.68%(87.71%～97.65%) P<0.0001McNemarχ2檢驗 χ2值8 P0.0047

TTF-1檢測對惡性腫瘤檢測的靈敏度為75.00%，低于CEA檢測的100.00%，特異度為92.50%，與CEA檢測的95.00%相近；Kappa檢驗結(jié)果顯示TTF-1檢測結(jié)果與病理結(jié)果的一致度為69.23%，低于CEA的92.68%，提示TTF-1檢測作為胸水的良惡性診斷價值不如CEA，見表3。

表3 TTF-1檢測與病理檢測結(jié)果比較

TTF-1檢測病理檢測良性惡性陰性14820陽性1260靈敏度(95%CI)75.00%(65.51%～84.49%)特異度(95%CI)92.50%(88.42%～96.58%)Kappa檢驗 Kappa值(95%CI)69.23%(59.40%～79.06%) P<0.0001McNemarχ2檢驗 χ2值2 P0.1573

2.3 TTF-1對肺癌的診斷價值

對80例確診為惡性胸腔積液的患者，采用TTF-1檢測對其惡性腫瘤的類別進(jìn)行診斷，結(jié)果表明TTF-1對肺癌判斷的靈敏度為86.76%，特異度為91.67%；Kappa檢驗結(jié)果顯示TTF-1檢測結(jié)果與病理診斷結(jié)果的一致度為61.54%，提示TTF-1對判斷惡性胸腔積液的病理類型是否為肺癌具有一定診斷價值。見表4。

表4 TTF-1檢測與病理檢測對肺癌的診斷價值比較

TTF-1檢測病理檢測其他惡性腫瘤肺癌陰性119陽性159靈敏度(95%CI)86.76%(78.71%～94.82%)特異度(95%CI)91.67%(76.3%～100.00%)Kappa檢驗 Kappa值(95%CI)61.54%(40.57%～82.50%) P<0.0001McNemarχ2檢驗 χ2值6.4 P0.0114

3 討論

近年來，胸腔積液的患者人數(shù)日益增多，如何早期、準(zhǔn)確地對良、惡性胸腔積液進(jìn)行鑒別是指導(dǎo)臨床治療的關(guān)鍵。腫瘤標(biāo)志物主要是指腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織中的物質(zhì)或是宿主內(nèi)新生物反應(yīng)而產(chǎn)生并進(jìn)入到體液或組織中的物質(zhì)。在胸腔積液中，檢測胸水中腫瘤標(biāo)記物的表達(dá),是鑒別良、惡性胸腔積液的重要手段。目前，常見腫瘤標(biāo)志物為CEA、Fer、NSE、SCC、TPS和CY-ERA21-1等。許多腫瘤標(biāo)志物對良、惡性胸腔積液的診斷缺乏足夠的敏感性、特異性，而單項測定存在著診斷靈敏度不高的缺點[15]。Denby等[16]認(rèn)為，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可以提高腫瘤診斷的敏感性。

CEA是一種具有人類胚胎抗原決定簇的酸性蛋白，由胃腸道分泌細(xì)胞產(chǎn)生，肺癌細(xì)胞直接產(chǎn)生CEA，是惡性胸腔積液中最常見的原因之一，故有人認(rèn)為，其敏感性優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查，是癌性胸腔積液診斷的最好腫瘤標(biāo)志物[13]。但它對腫瘤來源的判斷缺乏特異性。TTF-1是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種核蛋白質(zhì)，最早是當(dāng)作甲狀腺特異基因轉(zhuǎn)錄的激活因子而被識別的。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)在肺和腦的某些部位也表達(dá)這種物質(zhì)[14]。而且，它與肺癌有著較為密切的關(guān)系，有研究[17]顯示，肺原發(fā)癌幾乎都彌漫且強(qiáng)表達(dá)TTF-1，而轉(zhuǎn)移(包括至肺內(nèi))的病灶完全不表達(dá)，兩者差異有顯著性，由此可以看出，TTF-1對惡性胸腔積液來源的判斷有著較高的臨床價值。

因此，筆者對240例胸腔積液患者的胸水進(jìn)行CEA、TTF-1檢查，并與病理結(jié)果進(jìn)行分析對比，結(jié)果顯示胸水CEA檢測對診斷惡性胸腔積液的靈敏度達(dá)100.00%，特異度為95.00%,表明胸水CEA檢測對惡性胸水的判斷具有很好的診斷價值；TTF-1檢測對惡性胸腔積液的診斷靈敏度為75.00%，表明單獨用TTF-1檢測作為惡性胸腔積液的判斷漏診概率較高；但TTF-1對惡性胸腔積液患者判斷為肺癌的特異度較高，達(dá)91.67%，即TTF-1陽性者，絕大多數(shù)是肺癌，對惡性胸腔積液腫瘤的來源判斷具有較高鑒別診斷價值。本研究結(jié)果表明，胸水CEA檢測有助于鑒別診斷胸腔積液為惡性還是良性，TTF-1檢測對惡性胸腔積液來源于肺癌還是其他系統(tǒng)癌癥具有很好鑒別診斷價值。

綜上所述，胸水患者應(yīng)當(dāng)先檢測CEA，判斷胸水是惡性還是良性；對CEA陽性患者可進(jìn)一步檢測TTF-1以鑒別肺癌還是其他系統(tǒng)腫瘤。

[1] 黃芳，王小莉，楊蓮，等.胸水和血清中CEA、CYFRA21-1、TPS聯(lián)合檢測對良惡性胸水及肺癌的診斷價值[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2008,19(4):370-372.

[2] 呂定豐，翁躍頌，褚金國.聯(lián)合檢測血清和胸水中四種腫瘤標(biāo)記物對肺癌的診斷意義[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2010,20(12):3341-3342.

[3] Anagnostou V K,Syrigos K N,Bepler G,et al.Thyroid transcription factor 1 is an independent prognostic factor for patients with stage I lung adenocarcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(2):271-278.

[4] Gehring W J.Homeo boxes in the study of development[J].Science,1987，236:124-152.

[5] Guzzi S,Price M,De Felice M,et al.Thyroid nuclear factor-1 contains a homeodoma in and displays a novel DNA binding specificity[J].DMBO J,1990，9:3631-3639.

[6] Das A,Acharya S,Gottipati K R,et al.Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) gene:identification of ZBP-89,Sp1,and TTF-1 sites in the promoter and regulation by TNF-alpha in lung epithelial cells[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2011,301(4):L427-L440.

[7] Kitamura H,Yazawa T,Sato H,et al.Small cell lung cancer:significance of RB alterations and TTF-1 expression in its carcinogenesis,phenotype,and biology[J].Endocr Pathol,2009,20(2):101-107.

[8] Yoon S O,Kim Y T,Jung K C,et al.TTF-1 mRNA-positive circulating tumor cells in the peripheral blood predict poor prognosis in surgically resected non-small cell lung cancer patients[J].Lung Cancer,2011,71(2):209-216.

[9] Barletta J A,Perner S,Iafrate A J,et al.Clinical significance of TTF-1 protein expression and TTF-1 gene amplification in lung adenocarcinoma[J].J Cell Mol Med,2009,13(8B):1977-1986.

[10] 張月，康健.甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1與肺癌[J].國外醫(yī)學(xué):呼吸系統(tǒng)分冊,2003,23(3):138-140.

[11] Tanaka H,Yanagisawa K,Shinjo K,et al.Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1[J].Cancer Res,2007,67(13):6007-6011.

[12] Yatabe Y,Mitsudomi T,Takahashi T.TTF-1 expression pulmonary adenonary adenocarcinomas[J].Am J Surg Patho,2002,26:767-773.

[13] 張敦華.實用胸膜疾病學(xué)[M].上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社,1997:175.

[14] 何向蕾，丁華新，夏朝霞.TTF-1在肺癌及其腦轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)和意義[J].診斷病理學(xué)雜志，2004,10(1):87-89.

[15] 牛國平.血清和胸腔積液中CEA,Fer,NSE和SCC聯(lián)檢對肺癌診斷價值的探討[J].放射免疫學(xué)雜志,2006,19(5):375-377.

[16] Denby K S,Briones A J,Bourne P A,et al.IMP3,NESP55,TTF-1 and CDX2 serve as an immunohistochemical panel in the distinction among small-cell carcinoma,gastrointestinal carcinoid,and pancreatic endocrine tumor metastasized to the liver[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol，2012,20(6):573-579.

[17] 韓高華，周曉軍，孟奎.TTF-1在肺腺癌中的表達(dá)及其診斷意義[J].臨床與實驗病理雜志,2002，18(6):565-567.

(責(zé)任編輯：況榮華)

2014-10-16

R730.4

A

1009-8194(2015)09-0014-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.09.006