復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細(xì)胞功能的變化及其臨床意義

唐波，李偉，葉麗卡，王若倫

復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細(xì)胞功能的變化及其臨床意義

唐波1，李偉2，葉麗卡1，王若倫1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510260；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省武警醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣州 510507)

目的 探討復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細(xì)胞功能的變化及其臨床意義。方法 復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者 150例，分為3組，A組：病程0～5年；B組：病程>5～10年；C組：病程>10年，各50例。健康體檢者50例作為正常對照組。對研究對象行口服葡萄糖耐量試驗并收集血清檢測血糖、空腹胰島素，計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、HOMA胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)、空腹胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(FBCI)。結(jié)果 A組胰島β細(xì)胞功能與正常對照組有改變，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這部分患者未表現(xiàn)出糖尿??；B組有胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能下降(均P<0.05)；C組的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損更加明顯(P<0.05或P<0.01)。相關(guān)分析顯示，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能(HBCI、FBCI)分別與使用復(fù)方磷酸可待因口服液時間的長短呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.05)和負(fù)相關(guān)(r分別為-0.294，-0.319，均P<0.05)。結(jié)論 復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者隨著病程的延長，表現(xiàn)出胰島β細(xì)胞功能受損，逐漸發(fā)展為糖尿病。

可待因口服液，磷酸，復(fù)方；依賴；胰島β細(xì)胞功能；血糖；胰島素抵抗

復(fù)方磷酸可待因口服液是一類臨床用于治療咳嗽的藥液，因服用較方便、療效明顯而受患者歡迎；但口服液中含有可待因、麻黃堿等致依賴性成分，濫用后容易依賴。復(fù)方磷酸可待因口服液依賴后會損害身心健康，LAIN等[1]指出濫用口服液的主要癥狀包括急性器官性腦損傷、精神分裂、情感性精神疾病。近年來關(guān)于部分年輕人濫飲復(fù)方磷酸可待因口服液導(dǎo)致依賴的現(xiàn)象屢見報道，并引起社會的廣泛關(guān)注[2]。關(guān)于復(fù)方磷酸可待因口服液依賴對胰島β細(xì)胞功能的影響筆者尚未見有報道。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月—2012年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省武警醫(yī)院心理依賴治療中心就診的復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者，符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》物質(zhì)依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷為復(fù)方磷酸可待因口服液依賴，并簽署知情同意書的患者150例，其中男112例，年齡(17.0±5.1)歲；女38例，年齡(18.0±4.6)歲。根據(jù)使用口服液時間分為3組，各50例，A組：0～5年，B組：>5～10年，C組：>10年。正常對照組為單純隨機(jī)選擇同期來院就診的健康體檢者50例，無精神活性物質(zhì)依賴史，無家族性遺傳疾病或血脂代謝異常，無心、肝、腎、腦等器質(zhì)性疾病。男40例，女10例，年齡(18.0±4.4)歲。

1.2 方法 對研究對象行口服葡萄糖耐量試驗并收集血清。用美國羅氏公司C8000全自動生化分析儀及中生北控生物科技股份有限公司的葡萄糖試劑，批號：140211，檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、2 hPG。依據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)[4]，將血糖分為4種情況：①糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)；②空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)，F(xiàn)PG為6.1～6.9 mmol·L-1且2 h PG<7.8 mmol·L-1；③糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，F(xiàn)PG<7.0 mmol·L-1和2 hPG為7.8～11.1 mmol·L-1；④糖尿病(diabetes mellitus，DM)，F(xiàn)PG≥7.0 mmol·L-1和(或)2 h PG≥11.1 mmol·L-1。用北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(M401660)檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)。計算穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model of assessment for insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，評價胰島素敏感性；計算HOMA胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA β-cell function index，HBCI)，HBCI=20×FINS/(FPG-3.5)，評價糖負(fù)荷后胰島β細(xì)胞分泌功能；計算空腹胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(fasting β-cell function index，F(xiàn)BCI)，F(xiàn)BCI=FINS/FPG，評價空腹胰島β細(xì)胞功能[5]。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者的糖耐量受損 復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者的年齡與正常對照組無明顯差別；復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者組間年齡無明顯差別。與正常對照組比較，A組出現(xiàn)更多的糖耐量受損患者但是無糖尿病，B組和C組分別有更多的糖耐量受損及明顯的DM患者。見表1。

2.2 復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者胰島β細(xì)胞功能損傷 見表2。與正常對照組比較，A組FPG、2 hPG和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均升高但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，胰島素分泌功能無明顯下降。B組和C組FPG、2 hPG和胰島素抵抗明顯升高(均P<0.05)，空腹及糖負(fù)荷后胰島素分泌功能明顯降低(均P<0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示，胰島素抵抗(HOMA-IR)與復(fù)方磷酸可待因口服液依賴時間的長短呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.05)，胰島β細(xì)胞功能(HBCI、FBCI)分別與使用復(fù)方磷酸可待因口服液時間的長短呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.294，-0.319，均P<0.05)。

3 討論

復(fù)方磷酸可待因口服液的主要有效成分是磷酸可待因(阿片類鎮(zhèn)痛藥)，其次是鹽酸麻黃堿[6]。復(fù)方磷酸可待因口服液是處方藥，按醫(yī)囑正常使用不會依賴。一些不法商販利用大劑量使用復(fù)方磷酸可待因口服液可產(chǎn)生欣快感和依賴，通過各種渠道非法向青少年售賣，造成較大規(guī)模泛濫，并逐步形成社會問題。糖尿病的核心發(fā)病環(huán)節(jié)是胰島β細(xì)胞的功能下降，除高血糖毒性導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷外，諸如藥物、毒物等各種理化因素均可介導(dǎo)其損傷[7]。

本研究顯示，與正常對照組比較，短期使用復(fù)方磷酸可待因口服液患者(0～5年)出現(xiàn)胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞分泌功能下降，但均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；B組和C組出現(xiàn)了明顯胰島素抵抗和胰島素分泌功能降低(均P<0.05)。復(fù)方磷酸可待因口服液致使胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損的可能機(jī)制：①可待因是嗎啡的衍生物，并且能在體內(nèi)代謝為嗎啡。研究顯示，嗎啡可導(dǎo)致胰島素受體敏感性降低[8]，這可能和口服液依賴患者的胰島素抵抗有關(guān)；②口服液依賴患者伴有低鉀血癥，而低鉀血癥可抑制胰島素分泌[9-10]；③口服液中的麻黃堿為擬腎上腺素藥，是胰島素的拮抗藥，長期服用口服液可能會導(dǎo)致高血糖性胰島分泌功能減退。研究顯示，第2代抗精神病藥物如奧氮平等[11]，可直接影響細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運，從而引起體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂等并發(fā)癥，且能抑制哺乳動物神經(jīng)元的糖轉(zhuǎn)運，代償性地增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體，減少細(xì)胞增殖率。磷酸可待因長期濫用可能影響機(jī)體葡萄糖轉(zhuǎn)運，甚至影響葡萄糖轉(zhuǎn)運體基因的表達(dá)，也有可能直接與葡萄糖轉(zhuǎn)運體結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)位[12]，這些都有可能是其導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷的機(jī)制。

總之，復(fù)方磷酸可待因口服液依賴患者隨著病程的延長，逐漸表現(xiàn)出胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損，呈現(xiàn)出胰島素分泌能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致血糖水平升高，從而引起更大的毒性作用，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

表1 4組口服糖耐量試驗結(jié)果 例

組別口服液依賴時間/年FPG2hPG(mmol·L-1)HOMA-IRHBCIFBCI正常對照組0.0±0.04.93±0.626.12±1.892.33±1.81125.97±87.371.84±1.21A組3.2±1.85.64±1.346.65±1.722.85±1.96115.79±96.431.97±1.51B組5.1±4.96.18±2.75*17.43±2.36*13.01±2.31*1103.92±69.62*21.53±1.30*1C組6.5±7.36.47±3.96*28.40±4.14*23.74±2.67*186.30±51.93*21.27±0.93*2

與正常對照組比較，χ2=1.158～6.252，*1P<0.05，χ2=7.156～82.562，*2P<0.01

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2014-09-22

2014-11-28

唐波(1980-)，女，湖南衡陽人，主管藥師，碩士，研究方向：臨床藥學(xué)。電話：020-34152377，E-mail：tangbo515@126.com。

R974.2；R587

B

1004-0781(2015)09-1187-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.018