不同劑量阿托伐他汀鈣對冠心病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

王建海，譚麗娟

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院,山東青島266000）

不同劑量阿托伐他汀鈣對冠心病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

王建海，譚麗娟

（青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院,山東青島266000）

目的探討不同劑量的阿托伐他汀鈣對冠心病患者肱動脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法冠心病患者159例，根據(jù)患者血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的不同，將入選的冠心病患者分為4組，并給予不同的藥量，治療8周。第1組：LDL-C≥4.15mmol/L的患者36例，給予阿托伐他汀鈣40mg/d治療（40mg組）；第2組：3.65mmol/L≤LDL-C＜4.15mmol/L的患者42例，給予阿托伐他汀鈣20mg/d治療（20mg組）；第3組；2.6mmol/L≤LDL-C＜3.65mmol/L的患者44例，給予阿托伐他汀鈣10mg/d治療（10mg組）；第4組：LDL-C＜2.6mmol/L的患者37例，不采用阿托伐他汀鈣治療（對照組）。應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀測量受試者肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）及硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能（NMD）。檢測并比較血清總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白的水平。結(jié)果治療前，前三組即阿托伐他汀鈣干預(yù)治療組（10mg組、20mg組、40mg組）患者的肱動脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值、NMD及FMD水平，與對照組相比較均無顯著性差異（P＞0.05）。經(jīng)8周治療后，比較前三組（40mg組、20mg組、10mg組）患者的肱動脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值、NMD與治療前的水平及比較對照組與干預(yù)治療組的NMD水平，均無顯著性差異（P＞0.05）；而與治療前相比較，F(xiàn)MD水平有明顯增加，比對照組，F(xiàn)MD增加的趨勢非常明顯，差異有顯著性（P＜0.05）。結(jié)論阿托伐他鈣汀除可以降血脂，部分逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的程度之外，也可改善冠心病患者的血管內(nèi)皮的功能，但其改善血管內(nèi)皮功能的作用機(jī)制與改善血脂水平無明顯的量效關(guān)系。

管內(nèi)皮功能；冠心病/治療；阿托伐他汀/治療應(yīng)用

動脈粥樣硬化是臨床常見病和多發(fā)病，是導(dǎo)致中老年人死亡的重要原因。目前認(rèn)為，動脈粥樣硬化疾病最重要的始動環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)，并且血管內(nèi)皮功能失調(diào)貫穿于動脈硬化進(jìn)程的全過程[1]。而動脈硬化的主要危險(xiǎn)因素是血脂代謝紊亂，他汀類藥物是臨床上最常用的降血脂藥物，所以臨床上給高脂血癥患者服用他汀類藥物，降低血脂濃度，延緩動脈粥樣硬化，從而做到冠心病的二級預(yù)防，目前已達(dá)成臨床共識。但臨床上有很多冠心病患者的血脂水平并不高，對于這部分冠心病患者，他汀類藥物是否真有作用，目前研究尚少。本研究旨在通過觀察他汀類藥物對冠心病患者肱動脈內(nèi)皮舒張功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2013年1月至2015年1月間就診的冠心病患者159例。選擇標(biāo)準(zhǔn)：159例患者均從未接受他汀類藥物的治療，另外這159例患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病程等相關(guān)因素均沒有明顯的差異；并且排除腦血管病、腎功能、糖尿病以及肝功能異常者。對入選患者進(jìn)行冠脈造影檢查，選取三支血管造影：左冠狀動脈前降支、回旋支及右冠狀動脈。造影結(jié)果為所有血管狹窄均≤50%者，至少有一支血管狹窄≥20%者入選。依據(jù)患者血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的不同將入選患者分為4組：第1組：LDL-C≥4.15mmol/L的患者36例，給予阿托伐他汀鈣40mg/d治療（40mg組）；第2組：3.65 mmol/L≤LDL-C＜4.15mmol/L的患者42例，給予阿托伐他汀鈣20mg/d治療（20mg組）；第3組：2.6mmol/L≤LDL-C＜3.65mmol/L的患者44例，給予阿托伐他汀鈣10mg/d治療（10mg組）；第4組：LDL-C＜2.6mmol/L，選取患者37例，不采用托伐他汀鈣治療（對照組）。治療8周，阿托伐他汀鈣干預(yù)治療期間，同時(shí)給予患者口服阿司匹林腸溶片。

1.2 方法

1.2.1 血脂水平檢測在患者禁食12 h后，抽取患者的空腹靜脈血，通過全自動生化分析儀檢測患者血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，并做好記錄。

1.2.2 血管內(nèi)皮功能檢測參照Celermajer等[2,3]介紹的方法，采用Philips ATL 5000彩色多普勒超聲診斷儀對患者進(jìn)行肱動脈檢查。讓患者臥位休息20min后，以7.0MHz高分辯率超聲線陣探頭測其左側(cè)肘窩上1～2 cm處肱動脈的長軸切面。測量舒張末最大時(shí)的血管內(nèi)徑，然后迅速將血壓計(jì)袖帶充氣，中斷肱動脈血流5min，迅速減壓、將袖帶放氣，松開袖帶1 min后，測量內(nèi)前臂反應(yīng)性充血過程中的肱動脈直徑。測量過程中始終保持相同的探頭位置和角度。松開袖帶后10min后，待肱動脈直徑恢復(fù)至基礎(chǔ)值，給予患者舌下含服硝酸甘油0.5mg、4min內(nèi)，觀察其變化并做好記錄，測定含服硝酸甘油后同一部位肱動脈內(nèi)徑的大小。計(jì)算加壓前后和含服硝酸甘油后，血管直徑變化值所占基礎(chǔ)值的百分比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理選用SPSS13.0軟件，所獲數(shù)據(jù)采用方差分析和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量阿托伐他汀鈣帶來的不同的調(diào)脂效果治療前，與對照組相比，阿托伐他汀鈣干預(yù)組（10mg組、20mg組、40mg組）患者血清中的TC、LDL-C水平明顯要高（P＜0.05），而相比對照組TG、HDL-C水平又均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療8周后，與治療前比較，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），阿托伐他汀鈣干預(yù)組（10mg組、20mg組、40mg組）患者血清中的TC、LDL-C水平顯著降低。而與對照組相比，并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。對照組患者治療前后TC、LDL-C水平無明顯變化（P＞0.05），見表1。

2.2 不同劑量阿托伐他汀鈣對患者血管內(nèi)皮功能治療前后的變化與對照組比較，治療前，阿托伐他汀鈣干預(yù)組（10mg組、20mg組、40mg組）患者肱動脈內(nèi)徑的基礎(chǔ)值、肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）以及硝酸甘油介導(dǎo)的舒張功能（NMD）水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。經(jīng)8周治療后，與治療前相比較，阿托伐他汀鈣干預(yù)組（10mg組、20mg組、40mg組）患者的肱動脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值、NMD水平均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，NMD水平與與照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；而與治療前比較，F(xiàn)MD水平較顯著增加，與對照組比較，趨勢明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組患者治療前后血脂、血管內(nèi)皮功能比較（）

表1 各組患者治療前后血脂、血管內(nèi)皮功能比較（）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與10mg組比較，bP＜0.05；與20mg組比較，cP＜0.05；與同組治療前比較，dP＜0.05。

組別n TC TG HDL-C LDL-C肱動脈基礎(chǔ)內(nèi)徑FMD NMD（mmol/L）（mmol/L）（mmol/L）（mmol/L）（mm）（%）（%）對照組治療前36 4.43±0.21 1.07±0.3 0.92±0.48 2.32±0.18 4.42±0.31 5.03±0.48 10.23±0.14治療后36 4.53±0.2 1.05±0.32 1.03±0.38 2.12±0.25 4.47±0.31 6.02±0.5 14.32±0.12 10mg組治療前42 5.62±0.27a1.72±0.26 0.96±0.18 2.82±0.18a4.33±0.27 4.56±0.18 12.78±0.24治療后42 4.42±0.35d1.70±0.27 1.19±0.08 2.02±0.19d4.41±0.3 9.02±0.46ad15.50±0.22 20mg組治療前44 6.38±0.20ab2.07±0.63 0.95±0.09 3.76±0.11ab4.39±0.26 4.65±0.1 13.45±0.27治療后44 4.46±0.22d1.87±0.48 1.15±0.06 1.82±0.26d4.56±0.61 9.04±0.38ad14.20±0.32 40mg組治療前37 6.98±0.21abc2.10±0.70 0.99±0.09 4.47±0.31abc4.37±0.28 4.66±0.1 13.46±0.29治療后37 4.46±0.20d1.85±0.58 1.08±0.06 1.92±0.21d4.55±0.67 9.05±0.41ad14.15±0.20

3 討論

多種炎性因子的參與是動脈粥樣硬化發(fā)生的原因之一，內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)導(dǎo)致脂質(zhì)和復(fù)合糖類在血管管壁上的大量沉積，增生大量的纖維組織、形成纖維斑塊，最終的結(jié)果便是動脈管壁變厚，管腔變窄、彈性降低。動脈粥樣硬化好發(fā)的部位為腦動脈、冠狀動脈及頸動脈，且很多患者體內(nèi)的多處動脈同時(shí)存在病變[4]。目前普遍認(rèn)為，動脈粥樣硬化進(jìn)程中的始動環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，而且此表現(xiàn)存在于動脈粥樣硬化發(fā)病及進(jìn)展的整個(gè)過程中[1]。血管內(nèi)皮可產(chǎn)生幾十種生物活性物質(zhì)，同時(shí)還具有調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)的作用。一氧化氮（NO）是由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的，具有抑制炎性細(xì)胞黏附浸潤、消除自由基、維持血管的舒張狀態(tài)、抑制血小板聚集的作用，是內(nèi)源性血管舒張因子。冠狀動脈狹窄與冠心病患者心絞痛的發(fā)作密切相關(guān)，目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不穩(wěn)定與心絞痛的發(fā)作也有密切關(guān)系。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損的主要表現(xiàn)為：內(nèi)皮依賴性舒張功能不全，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)水平減低，導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴性舒張功能下降[5]。

阿托伐他汀鈣不僅能夠改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[3]，還能夠降低冠心病患者的血脂水平，但是我們在研究后認(rèn)為，不同劑量的阿托伐他汀鈣對低密度脂蛋白膽固醇的降低有明顯的關(guān)系，而冠狀動脈硬化患者基礎(chǔ)TC、LDL-C水平與阿托伐他汀鈣對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改善程度并不呈量效關(guān)系[6]，所以認(rèn)為，阿托伐他汀鈣改善血管內(nèi)皮保護(hù)作用可能并不依賴于其降脂作用，而是獨(dú)立于降脂作用之外的。

阿托伐他汀鈣可以通過抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，促進(jìn)肝臟對低密度脂蛋白的攝取，降低血清脂蛋白的水平，進(jìn)一步減少斑塊內(nèi)的脂質(zhì)成分，延緩了動脈粥樣硬化的發(fā)展；另外，阿托伐他汀鈣還可以影響血管平滑肌細(xì)胞的增殖，具有修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。阿托伐他汀鈣既促進(jìn)了粥樣斑塊的穩(wěn)定又減小了粥樣斑塊的體積，延緩了動脈粥樣硬化的進(jìn)展。阿托伐他汀鈣對血管內(nèi)皮細(xì)胞可能會產(chǎn)生直接作用，其原理可能為使血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的NO增多,其改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能可能與此有關(guān)[7]。

綜上所述，如果不能及時(shí)對冠狀動脈粥樣硬化患者積極干預(yù)，會帶來嚴(yán)重的不良后果，可能會閉塞冠狀動脈[8]，嚴(yán)重者甚至發(fā)生急性心肌梗死，甚或危及生命。所以，對于防止冠狀動脈硬化患者的動脈硬化進(jìn)一步重視，在臨床上具有重要的意義。另外，

通過藥物使血管內(nèi)皮功能紊亂得到改善，維持血管內(nèi)皮的完整，也是目前冠狀動脈硬化患者重要的治療措施。阿托伐他汀鈣不僅具有降脂作用，同時(shí)還具有降脂外的作用，即改善患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，其作用機(jī)制與降脂作用有一定關(guān)系，但無明顯的量效關(guān)系。在實(shí)際臨床中，有很多冠心病患者的血脂水平并不高，對這類患者來說，小劑量亦或少量的他汀類藥物治療也具有臨床意義。可嘗試長期給患者小劑量應(yīng)用，在不影響血脂水平的前提下，發(fā)揮其改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而減少急性冠脈事件的發(fā)生[9,10]，提高患者生命質(zhì)量，對預(yù)防冠心病患者的急性發(fā)作有重要意義。

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In fluences of Atorvastatin in Different Doses on Vascu lar Endothe lial Function in Patients w ith Coronary A therosclerotic Heart Disease

W ang Jianhai，Tan Lijuan
(The Medical College ofQingdao University,Qing dao 266000,Shandong)

ObjectiveTo observe the influences of Atorvastatin in different doses on vascular endothelial function in patientswith coronary atherosclerotic heartdisease.MethodsThe patients(n=159)were divided,according to the lev?el of low-density lipoprotein-cholesterol(LDL-C),into 4 groups:40mg group(LDL-C≥4.16mmol/L,n=36,treated w ith Atorvastatin,40mg/d),20mg group(3.64mmol/L≤LDL-C<4.16mmol/L,n=42,treated w ithA torvastatin,20mg/d), 10mg group(2.6mmol/L≤LDL-C<3.64mmol/L,n=44,treated w ith Atorvastatin,10mg/d)and control group(LDL-C< 2.6mmol/L,n=37,not treated with Atorvastatin).The changesof flow-mediateddilatation(FMD)and nitroglycerin-medi?ated dilatation(NMD)were detected by using color Dopp ler ultrasonic diagnostic apparatus.The levelsof serum total cho?lesterol(TC),triglyceride(TG),LDL-C and high-density lipoprotein-cholesterol(HDL-C)were detected conventionally.ResultsBefore treatment,the basis value of brachia diameter,FMD and NMD had no statistical difference betw een all Atorvastatin groupsand control group(P>0.05).After treatment for8 w,thebasis valueof brachia diameter and NMD had nostatistical difference in all Atorvastatin groups(P>0.05)and FMD increased significantly,and thedifferencewasstatistical?ly significant compared with control group(P<0.05).The difference in NMD had no statistically significance between all Atorvastatin groups and control group(P>0.05).Conc lusion Atorvastatin can improve vascular endothelial function in patientsw ith coronary atherosclerotic heart disease,and there is no dose-effect relationship in itsmechanism of ameliorat?ing levelof blood fat.

Vascular endothelial function;Coronary atherosclerotic heart disease/therapy;Atorvastatin/therapeutic use

R541.4

A

：1008-4118（2015）02-0029-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2015.02.011

2015-04-06

王建海(1982.4-)，男，現(xiàn)在菏澤市第二人民醫(yī)院工作。研究方向：冠狀動脈疾病與治療。

譚麗娟。E-mail:qdtanlijuan@126.com。