不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的效果觀察

章國仁 王愛華 方幼榮 江世亭

1.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院藥劑科，江西鄱陽 333100；2.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院護(hù)理部，江西鄱陽 333100；3.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西鄱陽 333100

不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的效果觀察

章國仁1王愛華2方幼榮2江世亭3▲

1.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院藥劑科，江西鄱陽 333100；2.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院護(hù)理部，江西鄱陽 333100；3.江西省上饒市鄱陽縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西鄱陽 333100

目的探討不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效。方法選取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組(每組44例)，兩組患者均應(yīng)用利拉魯肽進(jìn)行治療，A組的單次給藥劑量為1.2mg，B組為1.8mg，比較兩組患者的治療效果。結(jié)果兩組患者治療前的各項(xiàng)糖代謝、脂代謝、CRP及心血管指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C、CRP及各項(xiàng)心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低(P＜0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組的一般低血糖及局部瘙癢、硬結(jié)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組 (P＜0.05)。結(jié)論利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，單次給藥劑量1.2mg的治療效果與1.8mg相當(dāng)，低劑量用藥安全性更高。

肥胖型2型糖尿病;利拉魯肽;給藥劑量

2型糖尿病是臨床較為常見的一種終身性代謝紊亂性疾病，肥胖是2型糖尿病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，近年來隨著人們生活方式的改變，肥胖型2型糖尿病的臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。對于肥胖型2型糖尿病，應(yīng)用常規(guī)血糖控制藥物常難以獲得理想的效果。利拉魯肽是一種?；雀哐撬貥与?GLP-1)類似物，其與天然的GLP-1的同源性極高，具有良好的減重、降糖、促胰島β細(xì)胞再生等作用，是國際臨床治療肥胖和糖尿病的常用藥物［2］。目前，已有臨床實(shí)踐證實(shí)利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有確切的療效，但關(guān)于利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的最佳給藥劑量尚存爭議。本研究旨在了解不同劑量利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的臨床療效，找到利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年5月～2015年5月收治的88例肥胖型2型糖尿病患者作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組(每組44例):A組男23例，女21例，年齡42～78歲，平均(58.8±10.4)歲，病程2～21年，平均(8.6±4.2)年，合并高血壓21例、冠心病13例；B組男24例，女20例，年齡40～81歲，平均(59.1±9.8)歲，病程3～24年，平均(9.0±5.3.)年，合并高血壓19例、冠心病15例。兩組患者的平均年齡、性別構(gòu)成比、平均病程、合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

肥胖型2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):①血糖顯著升高，且有糖尿病典型癥狀(多飲、多食、多尿、消瘦)；②任意2次空腹血糖(FPG)檢測結(jié)果均≥7.8 mmol/L，或FPG＜7.8mmol/L，但任意2次口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT) 的2 h血糖水平≥11.1 mmol/L，口服75 g糖一次間期血糖水平≥11.1 mmol/L；③經(jīng)藥物治療和飲食控制后，體重指數(shù)(BMI)仍＞28 kg/m2。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均符合肥胖型2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②BMI值＞28 kg/m2；③糖化血紅蛋白(HbA1c)＞10%；④胰島素分泌曲線高平，具備一定的胰島功能儲備；⑤甲狀腺超聲檢查正常；⑥入組前3個(gè)月未應(yīng)用任何降糖藥。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他原因引起的糖尿(食后糖尿、應(yīng)激性糖尿、非葡萄糖糖尿、腎性糖尿等)者；②其他病因引起的肥胖(性腺功能減退癥、庫欣綜合征、多囊性卵巢、甲狀腺功能低下等)者；③嚴(yán)重肝腎功能障礙者；④有腸梗阻史、大腸狹窄史者；⑤合并心功能不全、增殖性視網(wǎng)膜病變、不穩(wěn)定型心絞痛等疾病者；⑥近6個(gè)月有過減肥藥物應(yīng)用史者；⑦哺乳期及妊娠期女性。

1.5 方法

兩組患者均應(yīng)用利拉魯肽(丹麥諾和諾德有限公司，國藥準(zhǔn)字J20110026，規(guī)格3ml:18mg)進(jìn)行治療。A組患者的初始應(yīng)用劑量為0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持續(xù)用藥7 d后，劑量增加到1.2 mg/次，1次/d；B組的初始應(yīng)用劑量為0.6 mg/次，1次/d，皮下注射，持續(xù)用藥14 d后，劑量增加到1.8 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)用藥3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

治療前后，測定兩組患者的糖代謝、脂代謝及心血管指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)情況。治療前及治療后每周至少選擇1 d，完整記錄餐前、餐后2 h、睡前、夜間的血糖水平；治療前后，分別測定兩組患者的總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、 BMI、HbA1c水平。TC、HbA1c試劑均由威特曼生物科技南京有限公司提供，TG、LDL-C試劑均由上海東方順宇科技有限公司提供，TC、TG檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法，LDL-C檢測采用免疫比濁法，HbA1c檢測采用DC2000+進(jìn)行測定，儀器均選用奧林巴斯AU2700型全自動(dòng)生化分析儀。

治療前后，分別測量兩組患者的血壓、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

用藥過程中，詳細(xì)記錄兩組患者的低血糖及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況，如皮疹、腹瀉、嘔心嘔吐等。低血糖嚴(yán)重程度:有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)，患者無法自行處理，為嚴(yán)重低血糖；血糖＜3.9 mmol/L，有低血糖癥狀，加餐后癥狀好轉(zhuǎn)，為一般低血糖；血糖水平＞3.9mmol/L，但有低血糖癥狀為，為輕度低血糖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后糖代謝及脂代謝指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的各項(xiàng)糖代謝和脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、BMI、TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著降低(P＜0.05)，B組的降低幅度略大于A組，但兩組治療后的各項(xiàng)糖代謝及脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 兩組患者治療前后糖代謝及脂代謝指標(biāo)的比較(±s)

表1 兩組患者治療前后糖代謝及脂代謝指標(biāo)的比較(±s)

與同組治療前比較，*P＜0.05

指標(biāo) A 組( n = 4 4)治療前 治療后B 組( n = 4 4)治療前 治療后F P G ( m m o l / L ) 2 h P G ( m m o l / L ) H b A 1 c ( % ) B M I ( k g / m2) T G ( m m o l / L ) T C ( m m o l / L ) L D L -C ( m m o l / L ) 8 . 4 0 ± 0 . 3 6 1 1 . 5 8 ± 1 . 5 3 9 . 3 1 ± 1 . 2 0 2 9 . 7 1 ± 1 . 6 8 2 . 8 4 ± 0 . 4 6 6 . 2 0 ± 0 . 6 9 4 . 2 1 ± 0 . 7 2 6 . 8 2 ± 0 . 8 3*9 . 0 2 ± 0 . 9 1*6 . 8 1 ± 0 . 9 3*2 8 . 4 3 ± 1 . 8 6*2 . 5 1 ± 0 . 3 5*5 . 5 1 ± 0 . 6 2*3 . 6 0 ± 0 . 6 0*8 . 9 1 ± 0 . 4 2 1 1 . 6 2 ± 0 . 4 3 9 . 2 3 ± 1 . 2 4 2 9 . 5 4 ± 1 . 8 2 2 . 8 7 ± 0 . 4 9 6 . 2 4 ± 0 . 7 1 4 . 2 4 ± 0 . 6 8 6 . 7 3 ± 0 . 2 6*8 . 9 6 ± 0 . 4 1*6 . 7 7 ± 0 . 8 3*2 8 . 2 9 ± 1 . 7 1*2 . 4 0 ± 0 . 3 1*5 . 4 7 ± 0 . 6 3*3 . 5 5 ± 0 . 5 4*

2.2 兩組患者治療前后心血管指標(biāo)的比較

兩組患者治療前CRP、SBP、DBP、LVEF、LVEDD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CRP及各項(xiàng)心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低(P＜0.05)，但兩組患者治療后的各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后心血管指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組患者治療前后心血管指標(biāo)的比較(±s)

與同組治療前比較，*P＜0.05

指標(biāo) A組(n=44)治療前 治療后B組(n=44)治療前 治療后CRP(mg/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) LVEF(%) LVEDD(mm) 9.51±2.14 140.5±9.4 93.2±5.4 47.9±4.3 56.1±8.4 5.21±1.52*132.4±8.9*86.5±6.1*55.4±4.2*46.2±6.1*9.49±1.87 145.2±8.7 91.9±7.3 46.8±4.1 55.4±7.2 5.18±1.34*130.0±7.7*85.2±5.4*53.8±5.4*45.8±5.7*

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療期間均發(fā)生了一過性胃腸道反應(yīng)、一過性腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)，兩組的一般低血糖及局部瘙癢、硬結(jié)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組(P＜0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較［n(%)］

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，生活方式的不斷改變，肥胖人越來越多，國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查資料顯示，我國成人超重率高達(dá)22.8%，肥胖率達(dá)7.1%，且肥胖人群的2型糖尿病發(fā)病率明顯高于正常人群。對肥胖型2型糖尿病，臨床治療不僅要控制血糖，還應(yīng)有效控制體重［3］。目前臨床常用的胰島素、硫磺類口服降糖藥，雖然能有效控制血糖，但易引起體重增加，同時(shí)具有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。所以，此類常規(guī)的降糖藥物不適用于肥胖型2型糖尿病患者［3］。

現(xiàn)階段，糖尿病的臨床治療面臨β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭、體質(zhì)量增加、低血糖等難題，所以治療肥胖型2型糖尿病最為理想的降糖藥物是既能有效控制血糖，又不會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體質(zhì)量，同時(shí)還能改善胰島β細(xì)胞功能，以延緩病情進(jìn)展［4］。利拉魯肽是一種人工合成的GLP-1類似物，其與天然GLP-1的同源性高達(dá)97%，能發(fā)揮多種藥理學(xué)作用，包括［5-6］:通過血糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌，提高肌肉、肝臟等外周組織對葡萄糖的利用率，從而降低餐后血糖；抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，抑制糖原異生，從而減少肝糖輸出，降低空腹血糖；利拉魯肽還能降低食欲，延緩胃排空，起到減重效果。另外，利拉魯肽還能有效促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、分化，抑制β細(xì)胞凋亡，增加胰島β細(xì)胞的血糖敏感度［7-8］。目前，臨床已證實(shí)利拉魯肽與常規(guī)口服降糖藥聯(lián)用，或單獨(dú)應(yīng)用利拉魯肽治療2型糖尿病，具有良好的降糖效果。該藥物能與胰島β細(xì)胞膜上的GLP-1受體結(jié)合，促進(jìn)β細(xì)胞分化，增加β細(xì)胞數(shù)量［9］。體外研究顯示，利拉魯肽能抑制白介素1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡過程，誘導(dǎo)人胰島細(xì)胞增殖［10］。

文獻(xiàn)資料顯示［11-12］，對糖尿病患者分別以1.2mg/d、1.8 mg/d的劑量皮下注射利拉魯肽，患者的HbA1c水平降幅分別為0.84%、1.14%，1.8 mg/d單次劑量組的HbA1c降幅更顯著，但患者均有過口服降糖藥或飲食運(yùn)動(dòng)治療。目前，利拉魯肽治療2型糖尿病的理想劑量尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)，單次劑量1.2mg和1.8 mg的A、B兩組，治療后的血脂、血糖、CRP及心血管指標(biāo)均較治療前顯著降低(P＜0.05)，但兩組治療后的血脂、血糖、心血管指標(biāo)比較無明顯差異(P＞0.05)，表明利拉魯肽單次劑量1.2 mg給藥治療肥胖型2型糖尿病，所獲得的降糖、調(diào)脂效果與單次劑量1.8mg相當(dāng)，同時(shí)也表明利拉魯肽還具有一定的心功能改善效果［13］。本研究顯示，兩組患者治療期間均發(fā)生了一過性胃腸道反應(yīng)、一過性腹瀉、低血糖等不良反應(yīng)，且A組的一過性腹瀉、一過性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于B組(P＜0.05)，說明小劑量應(yīng)用利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病的不良反應(yīng)更小，安全性更好［14-15］。

綜上所述，利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病具有良好的效果，單次給藥劑量1.2 mg的治療效果與單次給藥劑量1.8 mg的療效相當(dāng)，但低劑量用藥的安全性更高，臨床應(yīng)用優(yōu)勢更顯著。

［1］楊文英，劉曉民，馬建華，等.利拉魯肽與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病的療效和安全性比較［J］.中華糖尿病雜志，2011，3(6):457-462.

［2］潘長玉.2型糖尿病早期應(yīng)用利拉魯肽的益處［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(4):I0002-I0005.

［3］郭雯，李芳，陳頻，等.單用二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者分別聯(lián)用利拉魯肽與甘精胰島素26周的療效及安全性比較［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(12): 1086-1091.

［4］郭曉蕙.利拉魯肽對胰島β細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27(10):877-880.

［5］趙維綱.利拉魯肽早期應(yīng)用對內(nèi)臟型肥胖的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(10):872-875.

［6］鄒大進(jìn).人胰升糖素樣肽1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011，27 (8):703-706.

［7］陸菊明.利拉魯肽提高2型糖尿病患者復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28(7):609-612.

［8］張敏，葉茂，于靜，等.利拉魯肽的分子結(jié)構(gòu)及其藥理作用［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，28(1):67-70.

［9］母義明.基于腸促胰素治療的藥物比較:GLP-1類似物利拉魯肽的臨床優(yōu)勢［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28 (9):I0009-I0012.

［10］陸菊明.從糖尿病的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)看GLP-1類似物［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(4):353-356.

［11］陳頻，陳晨，邵珠林，等.利拉魯肽對新診斷的糖化血紅蛋白＞9%的2型糖尿病患者的有效性及安全性［J］.中華內(nèi)科雜志，2015，54(4):307-312.

［12］唐松濤，章秋，王長江，等.2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽的療效和安全性系統(tǒng)評價(jià)［J］.中華糖尿病雜志，2011，3(6):449-456.

［13］郭南京，孫嘉，湛奕，等.利拉魯肽對糖耐量異常大鼠血清炎癥指標(biāo)的影響［J］.山東醫(yī)藥，2012，52(17):7-9.

［14］牛顏麗，吳國富，,靖，等.胰島素治療的肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽的臨床療效研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17(1):56-60.

［15］趙偉，陳光敏，孫蓓，等.利拉魯肽對糖尿病大鼠肺組織局部RAS活性及TGF-β1、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(6):459-463.

Effect observation of different doses of liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetesmellitus

ZHANG Guo-ren1WANG Ai-hua2FANG You-rong2JIANG Shi-ting3▲
1.Department of Pharmacy,Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province,Poyang 333100,China;2.Department of Nursing,Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province,Poyang 333100, China;3.Department of Endocrinology,Poyang County People′s Hospital in Shangrao City of Jiangxi Province,Poyang 333100,China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of different doses of liraglutide treatwith obese type 2 diabetes.Methods88 patientswith obesity type 2 diabetes from May 2013 to May 2015 in our hospitalwere divided into group A and group B by the random number table(n=44 cases).All patientswere treated with liraglutide,group A single dosage was 1.2 mg,group B was 1.8 mg,therapeutic effect between two groups was compared.ResultsThe glucose metabolism,lipid metabolism,CRP and cardiovascular indicators of group A compared with group B were no significant difference(P＞0.05).After treatment,the FPG,2 hPG,BMI,TG,TC,LDL-C,CRP and cardiovascular indices between two groups was significantly lower than before treatment respectively,with statistical differenc(P＜0.05);General hypoglycemia,local itching and induration incidence between two groups was not statistically significant(P＞0.05),but transient diarrhea,transient gastrointestinal reactions of group A were significantly lower than group B(P＜0.05).ConclusionLiraglutide treatment of obesity type 2 diabetes has a good effect,a single dose of 1.2 mg can provide the same effect with 1.8mg,but low doses ofmedication ismore security.

Obese type 2 diabetes;Liraglutide;Dosage

R977.1+5

A

1674-4721(2015)09(c)-0088-04

2015-07-04 本文編輯:王紅雙)

▲通訊作者