預防中性粒細胞缺乏患者感染的治療進展

賀俊彥,賀秋冬

(1.福建醫(yī)科大學省立臨床學院,福建福州350108;2.南華大學附屬第二醫(yī)院腫瘤放療科)

預防中性粒細胞缺乏患者感染的治療進展

賀俊彥1,賀秋冬2*

(1.福建醫(yī)科大學省立臨床學院,福建福州350108;2.南華大學附屬第二醫(yī)院腫瘤放療科)

實體瘤化療后患者中性粒細胞缺乏(粒缺)常見。粒缺伴發(fā)熱常常意味著感染,一旦患者出現(xiàn)了感染等嚴重合并癥,則死亡率相當高。為預防粒缺患者細菌感染、減少其嚴重合并癥,臨床上通常預防性使用抗生素和/或粒細胞刺激因子。本文綜述預防中性粒細胞缺乏患者細菌感染的治療進展。

中性粒細胞缺乏; 預防; 抗生素; 粒細胞刺激因子

粒缺是惡性腫瘤化療常見的骨髓毒性副作用,其發(fā)生率高達51%[1]。外周血白細胞計數(shù)＜0.5×109/L時,惡性血液病患者感染的發(fā)生率95.3% ～98.1%[2]。未經(jīng)治療的粒缺患者出現(xiàn)感染等嚴重并發(fā)癥,則死亡率高達50%[3];即使采取積極的抗生素治療,死亡率仍達14%[4]。因此,預防粒缺患者發(fā)熱與細菌感染、降低其死亡率是腫瘤臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。本文就預防實體瘤化療后粒缺患者細菌感染的診療現(xiàn)狀與進展進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)與實驗室檢查

粒缺(neutropenia)指的是外周絕對中性細胞計數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)＜0.5×109/L,或預期在48 h后ANC＜0.5×109/L。粒缺伴發(fā)熱(febrile neutropenia,FN)定義為任何粒缺患者單次口腔溫度測定≥38.3℃,或口溫≥38.0℃持續(xù)1 h。韓國的一份問卷調查顯示只有6%的醫(yī)師和護士使用口溫計判定粒缺患者發(fā)熱與否[5],我國未見這方面的報道,估計與韓國的情況類似,絕大多數(shù)粒缺患者采用腋溫反應體溫。應該避免用腋溫來衡量粒缺患者的體溫,以免延誤治療時機。

患者化療后粒缺的臨床表現(xiàn)無特異性。如果患者不伴發(fā)熱,除了自覺乏力外,一般沒有明顯的癥狀和體征。發(fā)熱是第一個、也可能是唯一的體征。發(fā)熱常常意味著感染,常見的感染部位有呼吸道、胃腸道、皮膚黏膜等,以呼吸道感染最常見。粒缺患者發(fā)熱首先應該考慮細菌感染,其次才考慮藥物、輸血、粒細胞刺激因子等非感染性因素所致。一旦患者發(fā)生感染,通常病情進展迅速,可以出現(xiàn)膿毒血癥和敗血癥等危急合并癥。

粒缺化驗室檢查的項目包括血常規(guī)、血清肌酐和尿素氮、電解質、肝功能、C-反應蛋白及降鈣素原等,一般每3天1次復查。如果患者是FN,血液細菌培養(yǎng)+藥敏是最重要的檢測項目,盡量采集外周血與導管血雙套血標本,對可疑感染部位的標本也應做細菌培養(yǎng)。

FN患者的血細菌培養(yǎng)大多數(shù)陰性,陽性培養(yǎng)率約30%[6]。培養(yǎng)出來的革蘭陽性菌主要包括凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌屬等,革蘭陰性菌主要有大腸桿菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、假單胞菌。不同國家、不同地區(qū)、不同時期的致病菌譜有所不同,目前歐美國家以革蘭陽性菌為主,亞太地區(qū)如中國大陸、臺灣、韓國及泰國則以革蘭陰性菌為主。據(jù)衛(wèi)生部2006～2007年度全國細菌感染耐藥監(jiān)測結果,大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌感染位居前4位[7]。

2 感染風險評估

腫瘤患者是一類異質性人群,罹患感染的風險不盡相同,因此有必要對粒缺患者的感染危險進行分層,以便指導治療。

2.1 Talcott模型

20世紀80年代Talcott等提出了一個FN風險評估的模型,Talcott模型分成四個危險組別,其中低危組是指腫瘤已控制且無嚴重并發(fā)癥[8]。由于Talcott模型效度較差,錯誤分層率高,目前該模型未在臨床應用。

2.2 MASCC評分量表

2000年Klastersky等基于大樣本、多中心、前瞻性研究資料(15個國家,20個中心,1 139例FN腫瘤患者)設計MASCC評分量表(Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index),以預測FN患者并發(fā)感染的低危風險[9],見表1。該量表分成8個條目,最高分值26分,＞21分表示低危組,＜21分表示高危組。設計者報告低危組別的陽性預測值91%,特異性68%,敏感性71%。MASCC量表可以簡單、快速判斷FN患者感染發(fā)生的低危風險,但存在以下缺點:①沒有充分考慮到粒缺的持續(xù)時間與感染發(fā)生的相關性;②高?；颊叩念A測信度和效度不高。

表1 MASCC評分量表

2010年美國感染學會(IDSA)指南[10]、2012年中國指南[11]及2013年德國指南[12]考慮到粒缺的持續(xù)時間與感染發(fā)生密切相關,將粒缺持續(xù)時間＞7天與持續(xù)時間≤7天視為感染高危組與低危組的截止值。在2012年中國指南中,感染低危患者是指粒缺預計在7天內消失,無活動性合并癥,同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定;高危組定義為嚴重粒缺(ANC＜0.1×109/L),或預期粒缺＞7天,或有臨床合并癥[11]。

3 感染預防

3.1 抗生素

抗生素預防粒缺患者細菌感染的歷史可以追溯到20世紀60年代,當時使用不易被腸道吸收的抗生素如粘菌素、氨基糖苷類、萬古霉素。由于這類藥物口服僅有局部抗感染作用,且有胃腸道副作用及易耐藥等缺點,因此在20世紀80年代用磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧(TMP/SMZ)取代,20世紀90年代后期,又改用喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星或環(huán)丙沙星等)預防粒缺性感染。

2005年《新英格蘭雜志》同期刊登了兩篇大規(guī)模、雙盲、安慰劑-對照臨床研究報告,為喹諾酮類藥物預防粒缺患者細菌感染提供了詢證醫(yī)學證據(jù)。Cullen等[13]將1 565例ANC＜0.5×109/L的實體瘤或淋巴瘤患者隨機分為左氧氟沙星組(781例,用藥7天)與安慰劑組(784例),結果,與安慰劑組相比,左氧氟沙星組發(fā)熱(主要觀察指標)和因感染住院的發(fā)生率均減少,差異具有統(tǒng)計學意義,但兩組死亡率的差異無統(tǒng)計學意義。Bucaneve等[14]將738例ANC＜1.0×109/L、預計持續(xù)時間超過7天(可被認為高?；颊?的實體瘤或淋巴瘤患者隨機分為左氧氟沙星組(375例,中位服藥時間14天)與安慰劑組(363例),結果,與安慰劑組相比,左氧氟沙星組發(fā)熱、病原學確診感染、菌血癥的發(fā)生率均減少,差異有統(tǒng)計學意義。

2005年Gafter-Gvili等[15]進行了大樣本的Meta分析,納入1973年～2004年間、93個隨機研究(9 283例粒缺不伴發(fā)熱患者),其中50個試驗比較預防性抗生素與安慰劑,該Meta分析主要評價指標為總死亡率,結果,預防組總死亡率(RR 0.67,95%CI 0.55-0.81)與感染相關死亡率(RR 0.58,95%CI 0.55-0.81)均下降。2012年Gafter-Gvili等更新了他們2005年的Meta分析,包括109個試驗,13 579例患者,主要評價指標為總死亡風險。結果,預防組總死亡風險、感染相關死亡風險、發(fā)熱事件及病原學確診感染的發(fā)生率均下降,差異有統(tǒng)計學意義;喹諾酮類藥物組與TMP-SMZ組總死亡率之間差異無統(tǒng)計學意義,但喹諾酮類藥物的副作用更少,耐藥性更低[16]。

1990年IDSA指南[17]推薦預期重度粒缺持續(xù)時間超過1周的患者應用TMP/SMZ預防感染。由于單個隨機試驗顯示預防性抗生素沒有降低死亡率,與此同時,喹諾酮類藥物的廣泛使用導致耐喹諾酮菌株快速上升,因此1997年[18]和2002年[19]的IDSA指南不再推薦常規(guī)使用TMP/SMZ或喹諾酮類藥物預防感染。正是依據(jù)Gafter-Gvili等Meta分析顯示預防性抗生素能夠降低患者死亡率的結果,2010年IDSA指南、2010年 ESMO 指南[20]、2011年韓國指南[21]、2013年德國指南及2014年NCCN指南[22]紛紛推薦粒缺高?；颊邞绵Z酮類藥物預防感染,但對低危患者不推薦預防性應用抗菌藥物。

建議喹諾酮類藥物在化療完成后24～72 h開始預防性應用,直到ANC＞0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細胞恢復時才停止。不建議在預防性應用喹諾酮類藥物的同時合并使用抗革蘭陽性菌藥物。一旦粒缺患者發(fā)熱或出現(xiàn)臨床合并癥,立即終止喹諾酮類藥物,在“黃金60分鐘”內改用廣譜抗生素(如美羅培南或哌拉西林/他唑巴坦)經(jīng)驗性治療。

3.2 粒細胞刺激因子

粒細胞刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)的主要作用是促進骨髓中性粒細胞系的細胞增殖、分化及活化。該藥于1991年被美國FDA批準上市,目前在臨床廣泛使用。1991年Crawford等發(fā)表一篇多中心的研究報告,199例小細胞肺癌患者在化療結束后24 h被隨機分為G-CSF初級預防(primary prophylaxis)組(95例)與安慰劑組(104例),主要觀察指標為發(fā)熱事件,結果,與安慰劑組相比,G-CSF預防組在第一周期化療期間發(fā)熱事件減少了50%[23]。2005年Vogel等報告了大型雙盲、安慰劑-對照、多中心臨床試驗,將預期FN風險≥20%乳腺癌患者在多西紫杉醇化療后24 h被隨機分成pegfilgrastim(培非格司亭)組(463例)與安慰劑組(456例),結果,pegfilgrastim組FN發(fā)生率1%,安慰劑組為17%,差異有統(tǒng)計學意義[24]。

初級預防指患者在第1周期化療結束后預防性使用G-CSF,二級預防(secondary prophylaxis)是指患者在第1周期化療期間出現(xiàn)了FN事件,在此后的化療周期中預防性使用G-CSF。一般filgrastim在化療結束后24～96 h開始使用,直到ANC正?；蚪咏Ｖ怠?/p>

2011年Cooper等發(fā)表一篇系統(tǒng)評價/Meta分析,比較G-CSF初級預防與非G-CSF預防之間FN事件差異,共入組20個試驗(實體瘤或淋巴瘤),其中5個試驗使用pegfilgrastim,10個試驗使用filgrastim和5個試驗使用lenograstim。結果,三種G-CSF藥物的初級預防均減少了FN事件的發(fā)生率[25]。

隨機研究的結果表明,G-CSF縮短粒缺恢復時間,減少FN事件的發(fā)生。迄今為止,還沒有G-CSF預防粒缺患者細菌感染的臨床試驗報告。2002年IDSA指南不推薦粒缺伴發(fā)熱或粒缺不伴發(fā)熱患者常規(guī)使用G-CSF,但是2010年IDSA、2010年ESMO及2013年NCCN等指南均推薦,只有當FN風險≥20%時才使用G-CSF。

FN風險的評估取決于具體的化療方案和患者本身的危險因素[24]。2013年NCCN指南列出一些風險＞20%與風險10% ～20%的具體化療方案,如乳腺癌輔助化療的TAC方案(多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺)屬于前者,而小細胞肺癌EC方案(依托泊苷、卡鉑)屬于后者?；颊弑旧淼母呶Ｒ蛩刂饕心挲g＞65歲、KPS評分低、癌病晚期、肝腎功能不全及既往骨髓功能受損等,其中年齡因素尤其重要。

應當指出,當前我國G-CSF藥物的臨床應用存在諸多問題,主要表現(xiàn)在以下幾個方面:①絕大多數(shù)患者在化療前沒有評估罹患FN的風險。②G-CSF使用的時機不正確,不重視初級預防。許多患者沒有在化療后正確的時間內予G-CSF初級預防,而是在粒缺被診斷后才使用G-CSF(作為治療為目的)。目前沒有證據(jù)支持G-CSF具有治療FN的功效[24]?？紤]到G-CSF的療效、費用及副作用,2010年IDSA指南不推薦用G-CSF來治療已確診的FN。③GCSF的療程不夠。37.4%的患者使用filgrastim持續(xù)時間僅1～2天[26],而要恢復患者的ANC,在每個周期化療期間,filgrastim的需要量約11針劑[27]。④G-CSF的作用被夸大,也有濫用趨勢。國外報告62.1%低危FN患者使用了G-CSF[28],國內的情況可能更糟。研究顯示,G-CSF比安慰劑僅減少了1天的住院時間,縮短1天的ANC復時間[28]。

4 小 結

惡性腫瘤化療后粒缺的發(fā)生率高,FN患者一旦出現(xiàn)感染等嚴重的并發(fā)癥,死亡率相當高。應評估粒缺患者的感染風險,若屬于高危,建議預防性應用喹諾酮類藥物。注意,耐喹諾酮細菌的比例日益增高,應當嚴格掌握其適應癥。當粒缺患者發(fā)熱或出現(xiàn)臨床合并癥,立即終止先前的抗生素,在“黃金60分鐘”內,改用廣譜抗生素進行經(jīng)驗性治療。G-CSF可以縮短粒缺恢復時間,減少FN事件的發(fā)生率,但沒有直接證據(jù)證明G-CSF可以預防細菌感染。建議只有當FN風險≥20%時才考慮使用G-CSF,避免不規(guī)范使用G-CSF。勿將預防性抗生素的作用與G-CSF的功效相互混淆,但是兩者聯(lián)合可以應用。

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A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.02.028

2014-05-22;

2015-01-16

*通訊作者,E-mail:heqiudong2008@126.com.

(此文編輯:蔣湘蓮)