西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療初發(fā)2型糖尿病的臨床觀察

楊傳梅　費(fèi)大東　劉玉苓　王曉梅　王婷婷　呂霄

【摘要】 目的 觀察西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療初發(fā)2型糖尿病的臨床療效。方法 60例初發(fā)2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組， A組（28例）：胰島素泵強(qiáng)化治療；B組（32例）：西格列汀+胰島素泵強(qiáng)化治療。治療為期4周， 治療前和治療持續(xù)4周停泵3 d后均行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗(yàn)， 于0、30、120 min分別檢測血糖（GLU）、胰島旨（INS）、C肽（CP）， 比較治療前后GLU、甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、INS、CP、HbA1c、ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、120 min CP-0 min CP、白蛋白/肌酐比值（ACR）等指標(biāo)的變化。結(jié)果 ①經(jīng)4周強(qiáng)化治療后， 兩組各時(shí)間點(diǎn)（0、30、120 min）血糖和HbA1c較治療前顯著下降（P<0.01）， TG、尿ACR水平顯著降低（P<0.05）， 同時(shí)ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP明顯改善（P<0.01）。②與治療前比較， 治療后兩組30 min 及120 min INS均增加， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。治療后兩組各時(shí)間點(diǎn)C肽均明顯上升， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。③與治療后A組比較， 治療后B組120 min血糖下降更為明顯（P<0.05）， 120 min INS、120 min CP及ΔCP水平均顯著增加（P<0.05）， ΔI30/ΔG30、HOMA-IR改善更明顯（P<0.05）。結(jié)論 西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療在降低餐后血糖水平， 改善胰島素早相分泌及胰島素抵抗方面可能更優(yōu)于單純胰島素泵強(qiáng)化治療， 同時(shí)可改善早期糖尿病腎病。

【關(guān)鍵詞】 西格列汀；胰島素泵；初發(fā)2型糖尿病；胰島β細(xì)胞功能

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病 。本研究選取本院內(nèi)分泌科住院的部分初發(fā)2型糖尿病患者， 旨在觀察西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療的臨床療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2012年9月～2013年9月在本院內(nèi)分泌科住院的60例初發(fā)2型糖尿病患者， 其中男31例， 女29例， 年齡24～56歲， 平均年齡（45.98±9.75）歲。隨機(jī)分為兩組， A組28例：采用胰島素泵強(qiáng)化治療， B組32例：采用西格列汀+胰島素泵強(qiáng)化治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病診斷符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn) 、HbA1c≥9.0%（門診資料獲得）；排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、繼發(fā)糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病酮癥、應(yīng)激狀態(tài)、感染、高血壓、近期服用過降糖降脂藥、肝腎功異常等患者。

1. 2 方法 所有受試者入院后即進(jìn)行糖尿病知識宣教， 禁食10～12 h后， 第2天晨起除去鞋襪帽穿貼身衣物測量身高、體重， 計(jì)算出體質(zhì)量指數(shù)（BMI）， 留尿測定尿ACR（尿白蛋白采用堿性苦味酸法， 尿肌酐采用比濁散射法）， 抽血檢測GLU（葡萄糖氧化酶法）、INS（化學(xué)發(fā)光法）、CP（化學(xué)發(fā)光法）、TG（GPO-PAP法）、TC（CHOP-PAP法）、LDL-C（直接法）， 然后行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗(yàn)， 進(jìn)食100 g饅頭后抽血2次（30、120 min）分別檢測血糖、胰島素、C肽。試驗(yàn)結(jié)束即予A組：胰島素泵強(qiáng)化治療（美敦力712胰島素泵；諾和銳， 諾和諾德公司）， B組：西格列?。?00 mg， q.d.， 默沙東公司）+胰島素泵強(qiáng)化治療， 統(tǒng)一使用科內(nèi)配置的羅氏牌血糖儀監(jiān)測血糖， 血糖控制目標(biāo)：FPG 4.4～6.0 mmol/L， 2 h PG 4.4～ 8.0 mmol/L， 根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量， 治療持續(xù)4周， 期間配合飲食、運(yùn)動治療， 不加用其他降糖或降脂藥。停泵3 d后再次行饅頭餐-胰島素-C肽釋放試驗(yàn)， 測定血糖、胰島素、C肽水平（0、30、120 min）， 同時(shí)復(fù)查HbA1c、尿ACR、血脂， 計(jì)算治療前后HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5、ΔI30/ΔG30=（30 min INS-0 min INS）/（30 min GLU-0 min GLU）、ΔCP[1]。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以K-S檢驗(yàn)和Levene方法分別檢測各組計(jì)量資料的正態(tài)性和方差齊性， 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)比較 較治療前， 治療后A組BMI增加， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）， B組BMI無明顯變化， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組HbA1c較治療前顯著下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）， TG、尿ACR水平亦較治療前下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組間HbA1c、TG、TC、LDL-C， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， B組治療后尿ACR水平低于A組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后及組間各時(shí)間點(diǎn)GLU、INS、CP的變化 治療后兩組患者各時(shí)間點(diǎn) GLU、CP均較治療前明顯下降， 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）， 治療后B組120 min GLU、CP較A 組下降明顯差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組0 min INS與治療前， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 治療后兩組30 min及120 min INS均較治療前增加， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后B組120 min INS水平顯著高于A組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組治療前后及組間ΔI30/ΔG30、HOMA-IR、ΔCP的變化 與治療前比較， 兩組治療后的ΔI30/ΔG30、ΔCP均顯著上升， HOMA-IR水平下降， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療后B組ΔI30/ΔG30及ΔCP水平高于A組， B組HOMA-IR水平低于A組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細(xì)胞功能會進(jìn)行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應(yīng)兼顧胰島β細(xì)胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)， 不增加患者體重， 具有恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能。本研究發(fā)現(xiàn)與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯(lián)合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內(nèi)源性INS及CP釋放， 進(jìn)而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素， 同時(shí)抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素發(fā)揮降糖作用[2]。

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腸促胰島素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 使人產(chǎn)生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時(shí)間較短有關(guān)， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組在降低尿ACR水平方面優(yōu)于單純胰島素泵強(qiáng)化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實(shí)了西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療可重塑初發(fā)2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細(xì)胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細(xì)胞功能會進(jìn)行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應(yīng)兼顧胰島β細(xì)胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)， 不增加患者體重， 具有恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能。本研究發(fā)現(xiàn)與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯(lián)合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內(nèi)源性INS及CP釋放， 進(jìn)而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素， 同時(shí)抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素發(fā)揮降糖作用[2]。

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腸促胰島素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 使人產(chǎn)生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時(shí)間較短有關(guān)， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組在降低尿ACR水平方面優(yōu)于單純胰島素泵強(qiáng)化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實(shí)了西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療可重塑初發(fā)2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細(xì)胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint

3 討論

UKPDS研究顯示， 初發(fā)2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能只剩下正常人的50%， 其后以每年4%～5%的速度下降。隨著2型糖尿病病程的延長， β細(xì)胞功能會進(jìn)行性惡化。因此， 2型糖尿病患者完善的降糖治療不僅針對降低血糖本身， 還應(yīng)兼顧胰島β細(xì)胞功能的改善。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時(shí)， 不增加患者體重， 具有恢復(fù)胰島β細(xì)胞的功能。本研究發(fā)現(xiàn)與單純胰島素泵治療比較， 西格列汀聯(lián)合胰島素泵在降低餐后GLU、提升INS、CP、ΔCP水平方面更為明顯， ΔI30/ΔG30也顯著上升， 提示西格列汀可增加內(nèi)源性INS及CP釋放， 進(jìn)而降低血糖， 可能通過葡萄糖依賴方式刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素， 同時(shí)抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素發(fā)揮降糖作用[2]。

國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腸促胰島素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 使人產(chǎn)生飽腹感、食欲下降， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌， 延緩胃排空， 從而減輕體重[3]。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組患者體重前后無明顯變化， 不排除與治療時(shí)間較短有關(guān)， 有待于長期隨訪觀察。

本研究還發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療組在降低尿ACR水平方面優(yōu)于單純胰島素泵強(qiáng)化治療組， 一方面可能與血糖水平下降減輕對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)， 另一方面GLP-1水平增加， 可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)， GLP-1有不依賴體重降低的降壓作用。

本研究證實(shí)了西格列汀聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療可重塑初發(fā)2型糖尿病患者的胰島素早相分泌， 從而有效的控制血糖， 減輕胰島素抵抗， 改善胰島β細(xì)胞功能， 不增加體重， 有利于長期的代謝控制， 以延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhao Y， Yang L， Xiang Y， et al.Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor sitagliptin maintains β-cell function in patients with recent-onset latent autoimmune diabetes in adults： one year prospective study.J Clin Endocrinol Metab， 2014， 99（5）：876-880.

[2] Herman GA， Bergman A， Stevens C， et al.Effect of single oral doses of sitagliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab， 2006 ， 91（11）：4612-4619.

[3] Nauck MA.Unraveling the science of incretin biology. Am J Med， 2009， 122（6 Suppl）：S3-S10.

[收稿日期：2014-10-08]endprint