加強“化學制藥工藝學”課程建設(shè) 培養(yǎng)創(chuàng)新型人才

趙臨襄，張為革，劉 丹，王紹杰，趙 翔，孫鐵民

（沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽 110016）

加強“化學制藥工藝學”課程建設(shè) 培養(yǎng)創(chuàng)新型人才

趙臨襄，張為革，劉 丹，王紹杰，趙 翔，孫鐵民

（沈陽藥科大學 制藥工程學院，遼寧 沈陽 110016）

總結(jié)近三年化學制藥工藝學理論課教學內(nèi)容的改革和創(chuàng)新經(jīng)驗，提出了完善制藥工程專業(yè)知識結(jié)構(gòu)的新方法。

化學制藥工藝學；教學內(nèi)容改革；創(chuàng)新經(jīng)驗

化學制藥工藝學是在化學藥物研究與開發(fā)、生產(chǎn)過程中，設(shè)計和研究經(jīng)濟、安全、高效的化學合成工藝路線的一門科學；也是研究工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程，實現(xiàn)化學制藥生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門科學?；瘜W制藥工藝學既要為新研發(fā)的藥物品種積極研究和開發(fā)易于組織生產(chǎn)、成本低廉、操作安全和環(huán)境友好的生產(chǎn)工藝；又要為已投產(chǎn)的藥物不斷改進工藝，特別是對于產(chǎn)量大、應用面廣的品種，研究和開發(fā)更先進的新技術(shù)路線和生產(chǎn)工藝。

“化學制藥工藝學”課程為沈陽藥科大學在全國范圍內(nèi)首創(chuàng)的藥學類課程，為制藥工程專業(yè)（編號081302）的專業(yè)核心課程。在過去的30多年時間里，“化學制藥工藝學”課程歷經(jīng)創(chuàng)建—發(fā)展—完善的艱辛歷程，逐步成長為國內(nèi)藥學教育、科學研究領(lǐng)域具有重要影響的一門特色課程。該課程于2008年入選遼寧省省級精品課程，2010年建設(shè)成為國家級精品課程，大大加快了課程建設(shè)速度?！盎瘜W制藥工藝學”的教學質(zhì)量在全國同領(lǐng)域始終處于領(lǐng)先地位，作為全國唯一一門“化學制藥工藝學”精品課程，已成為全國200多個高等院校制藥工程專業(yè)的示范課程。2012年成功轉(zhuǎn)型為遼寧省精品資源共享課，2013年成為國家級精品資源共享課。近三年，我們對理論課的教學內(nèi)容進行了大膽的改革，在大力發(fā)展創(chuàng)新藥物、提高技術(shù)創(chuàng)新能力的新形勢下，著力培養(yǎng)學生的創(chuàng)新意識和創(chuàng)新能力，取得了良好的教學效果。

一、課程主要內(nèi)容

化學制藥工藝學課程內(nèi)容由總論和各論兩部分構(gòu)成。總論是課程的基本內(nèi)容，由緒論、藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇、合成藥物的工藝研究、手性藥物的制備技術(shù)、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程和化學制藥企業(yè)污染物的防治與清潔化生產(chǎn)等章節(jié)組成，深入淺出地闡述化學制藥工藝的特點和基本規(guī)律。

本著兼顧藥物類別、具體品種的合成工藝特點以及作用地位的原則，選取奧美拉唑、塞來克西、α-生育酚、蘆氟沙星、萘普生、卡托普利、氫化可的松和氯霉素等8個典型藥物作為實例，進行具體剖析，前后呼應，完成從一般到個別的過渡，重點在于應用基本理論知識，深入探討藥物合成工藝。

“化學制藥工藝學”是制藥工程專業(yè)教學體系中的核心課程，也是專業(yè)必修課，具體教學目標如下：了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和化學制藥工業(yè)的特點；掌握藥物合成工藝路線的設(shè)計、評價及選擇方法；熟練掌握化學合成藥物工藝研究技術(shù)；了解手性藥物的發(fā)展動向，掌握其制備技術(shù)；掌握中試放大的研究內(nèi)容和研究方法，了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用；了解化學制藥與環(huán)境保護的關(guān)系，掌握“三廢”處理方法。對典型藥物的合成工藝路線的比較與選擇，工藝原理和影響因素，原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)量控制以及“三廢”綜合治理等有系統(tǒng)的認識。

二、總論中引入的新概念和新進展

總論系統(tǒng)闡述化學制藥工藝的研究內(nèi)容和研究方法，力求一定的廣度和深度。在緒論和藥物合成工藝路線的設(shè)計和選擇中引入清潔化生產(chǎn)、綠色度和原子經(jīng)濟性等新概念，在合成藥物的工藝研究中增加實驗設(shè)計和工藝過程控制等新進展，在手性藥物的制備技術(shù)中介紹動力學拆分、手性合成子與手性輔劑的新進展和新范例，使學生能及時更新知識，拓寬知識面，了解并跟上制藥工藝的前沿發(fā)展。

1.清潔化生產(chǎn)。清潔技術(shù)（clean technology）是從產(chǎn)品的源頭削減或消除對環(huán)境有害的污染物。清潔技術(shù)的目標是分離和再利用本來要排放的污染物，實現(xiàn)“零排放”的循環(huán)利用策略。清潔技術(shù)是一種預防性的環(huán)境戰(zhàn)略，也稱為“綠色工藝”（green process）或“環(huán)境友好的工藝”（echo-friendly或environmentally benign process），屬于綠色化學（green chemistry）的范疇。清潔技術(shù)可以在產(chǎn)品的設(shè)計階段引進，也可以在現(xiàn)有工藝中引進，使產(chǎn)品生產(chǎn)工藝發(fā)生根本改變。

化學制藥工業(yè)中的清潔技術(shù)就是用化學原理和工程技術(shù)來減少或消除造成環(huán)境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產(chǎn)物；設(shè)計并采用更有效、更安全、對環(huán)境無害的生產(chǎn)工藝和技術(shù)。當前的主要研究內(nèi)容有：原料的綠色化、化學反應綠色化、催化劑或溶劑的綠色化以及研究新合成方法和新工藝路線。

2.綠色度。環(huán)境保護是我國的基本國策，是實現(xiàn)經(jīng)濟、社會可持續(xù)發(fā)展的根本保證。傳統(tǒng)的化學制藥工業(yè)產(chǎn)生大量的廢棄物，雖經(jīng)無害化處理，但仍對環(huán)境產(chǎn)生不良影響。解決化學制藥工業(yè)污染問題的關(guān)鍵，是采用綠色工藝，使其對環(huán)境的影響趨于最小化，從源頭上減少甚至避免污染物的產(chǎn)生。評價合成工藝路線的綠色度（greenness），也就是對環(huán)境的影響程度或者環(huán)境友好程度，需要從整個路線的原子經(jīng)濟性、各步反應的效率和所用試劑的安全性等方面來考慮。

3.原子經(jīng)濟性。原子經(jīng)濟性（atom economy）是綠色化學的核心概念之一，它是由著名化學家B.M.Trost于1991年提出的。原子經(jīng)濟性被定義為出現(xiàn)在最終產(chǎn)物中的原子質(zhì)量和參與反應的所有起始物的原子質(zhì)量的比值。原子經(jīng)濟性好的反應應該使盡量多的原料分子中的原子出現(xiàn)在產(chǎn)物分子中，其比值應趨近于100%。傳統(tǒng)的有機合成化學主要關(guān)注反應產(chǎn)物的收率，而忽視了副產(chǎn)物或廢棄物的生成。例如，制備伯胺的Gabriel反應和構(gòu)建C=C雙鍵的Wittig反應均為常用化學反應，其產(chǎn)物的收率并不低；但從綠色化學角度來看，它們伴隨較多的副產(chǎn)物的生成，原子經(jīng)濟性很差。按照原子經(jīng)濟性的尺度來衡量，加成反應最為可取，取代反應尚可接受，而消除反應需盡量避免；催化反應是最佳選擇，催化劑的用量低于化學計量，且反應過程中不消耗；保護基的使用，在保護—脫保護的過程中，注定要產(chǎn)生大量廢棄物。各步反應的效率包括產(chǎn)物的收率和反應的選擇性兩個方面，其中，選擇性包括化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性（含對映選擇性）。此處的反應效率主要用以標度主原料轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物的情況，只有提高反應的收率和選擇性，才有可能減少廢棄物的產(chǎn)生。所用試劑的安全性主要是強調(diào)合成路線中所涉及的各種試劑、溶劑都應該是毒性小、易回收的綠色化學物質(zhì)，最大限度地避免使用易燃、易爆、劇毒、強腐蝕性、強生物活性（細胞毒性、致癌、致突變等）的化學品。

4.實驗設(shè)計。大多數(shù)反應的工藝過程非常復雜，配料比、加料順序與投料方法、溶劑和助溶劑、反應濃度、反應溫度、反應時間、催化劑及其配體、攪拌速度與攪拌方式、反應壓力和反應試劑等影響因素眾多，傳統(tǒng)的工藝優(yōu)化方法每次實驗只改變1個影響因素，可能導致工藝優(yōu)化的結(jié)果具有局限性。對某個反應而言，若主要影響因素有3個，每個影響因素設(shè)5個水平，即3個因素、5個水平的反應，若開展全面實驗，也就是每一個因素的每一個水平彼此都進行組合，這樣共需做53=125次實驗。全面實驗的優(yōu)點是全面、結(jié)論精確，其缺點是實驗次數(shù)太多。

實驗設(shè)計（design ofexperiments，DOE）是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計為理論基礎(chǔ)，經(jīng)濟、科學地安排實驗的一項技術(shù)。DOE對包含多影響因素和水平的反應的工藝優(yōu)化是非常實用的，通常用于優(yōu)化應用簡單方法未獲得理想結(jié)果的反應，也用于只要收率和生產(chǎn)效率稍微變動，就會對生產(chǎn)成本產(chǎn)生重大影響的中試放大工藝的優(yōu)化。實驗設(shè)計方法包括正交設(shè)計法（orthogonal design）、均勻設(shè)計（uniform design）和析因設(shè)計（factorialdesign）等。計算機程序有助于處理數(shù)據(jù)，優(yōu)化參數(shù)，廣泛應用于DOE中。

5.工藝過程控制。工藝過程控制（in-process controls，IPCs）是指在工藝研究和生產(chǎn)過程中采用分析技術(shù)，對反應進行適時監(jiān)控，確保工藝過程達到預期目標。若分析數(shù)據(jù)提示工藝不能按計劃完成，那么需要采用必要的措施促使反應工藝達到預期目標。

IPCs用來核查工藝的所有階段是否能夠按照預期完成，對底物、反應試劑和產(chǎn)物的質(zhì)量進行控制，對反應條件、反應過程、后處理及產(chǎn)物純化過程進行監(jiān)控，是保證反應完成預期工藝過程的關(guān)鍵。

在工藝優(yōu)化的早期階段，薄層色譜（TLC）是非常有用的IPCs方法，TLC的優(yōu)點在于可以跟蹤從基線到溶劑前沿間任何雜質(zhì)，理論上能夠檢測到所有反應雜質(zhì)。TLC還可以對已知濃度產(chǎn)物中雜質(zhì)的含量進行半定量分析，初步判斷雜質(zhì)的含量低于某一濃度或高于某一濃度。采用高效液相色譜（HPLC）或氣相色譜（GC）進行定量分析比TLC更容易些，但很難保證所有組分都能從HPLC或GC柱洗脫出來，使用HPLC要考慮檢測器是否適用于所有組分，使用GC往往還需注意樣品組分的熱穩(wěn)定性，是否發(fā)生熱分解反應。

6.動力學拆分。手性藥物的化學控制技術(shù)可分為普通化學合成、不對稱合成（asymmetric synthesis）和手性源合成（chirality poolsynthesis）三類。以前手性化合物為原料，經(jīng)普通化學合成可得到外消旋體，再將外消旋體拆分制備手性藥物，這是工業(yè)采用的主要方法。

動力學拆分（kinetic resolution）利用兩個對映異構(gòu)體在手性試劑或手性催化劑作用下反應速度不同的性質(zhì)而達到分離的目的。動力學拆分法作為外消旋體拆分方法，與直接結(jié)晶拆分法（direct crystallization resolution）、非對映異構(gòu)體鹽結(jié)晶拆分法（diastereomer crystallization resolution）和色譜分離法一起推動了普通化學合成在手性藥物合成中的應用。動力學拆分的根本點在于兩個對映體與手性實體以不同的反應速度反應，如果手性實體為催化劑，則更為實用，成為催化的動力學拆分。根據(jù)手性催化劑的來源不同，催化的動力學拆分又分為生物催化和化學催化兩類，生物催化的動力學拆分以酶或微生物為催化劑，而化學催化的動力學拆分以手性酸、堿或配體過渡金屬配合物為催化劑。

7.手性合成子與手性輔劑。手性源合成指的是以價格低廉、易得的天然產(chǎn)物及其衍生物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過化學修飾的方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。產(chǎn)物構(gòu)型既可能保持，也可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)，或手性轉(zhuǎn)移。手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子（chiral synthon）也可能是手性輔劑（chiral auxiliary）。如果手性起始原料的大部分結(jié)構(gòu)在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)，那么這個手性起始原料是手性合成子；手性輔劑在新的手性中心形成中發(fā)揮不對稱誘導作用，最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中沒有手性輔劑的結(jié)構(gòu)。例如在（S）-萘普生的合成過程中，L-酒石酸用作手性輔劑，可以回收和循環(huán)使用。從經(jīng)濟的角度來看，手性輔劑的回收和循環(huán)使用是手性源合成的關(guān)鍵問題，與經(jīng)典拆分過程中拆分劑的回收利用相似，此外手性輔劑的分子量越小越經(jīng)濟。

三、各論中的新概念和新進展

根據(jù)生產(chǎn)工藝繁簡，又兼顧化學制藥工藝學課程的完整性，選擇的典型藥物各有側(cè)重并各具特色。奧美拉唑和塞來克西分別是質(zhì)子泵抑制劑和II型環(huán)氧化酶抑制劑，為合成路線的設(shè)計和選擇提供了實例。α-生育酚的生產(chǎn)工藝原理中重點介紹超臨界萃取及其精制工藝中液固制備色譜體系。蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理中介紹了設(shè)備流程圖和產(chǎn)品質(zhì)量的提高。萘普生的生產(chǎn)工藝原理中選擇葡辛胺為拆分劑的合成工藝，說明結(jié)晶法拆分非對映異構(gòu)體在手性藥物合成中的作用?？ㄍ衅绽纳a(chǎn)工藝原理著眼于合成路線選擇和手性分子的合成工藝研究。氫化可的松的工藝路線是一條半合成工藝路線，是化學合成和生物合成相結(jié)合的一個范例。氯霉素的生產(chǎn)工藝原理，積累了我國化學制藥工業(yè)60年的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗。不斷更新的生產(chǎn)工藝、中間體控制、誘導拆分、副產(chǎn)物綜合利用與清潔生產(chǎn)凝集著我國制藥工業(yè)界的智慧與創(chuàng)新思想。

緊密結(jié)合國內(nèi)外制藥工業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀，增加2007年10月1日施行的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）和2011年1月17日衛(wèi)生部發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）等法律法規(guī)，有關(guān)新藥注冊方面的要點，如晶型研究、雜質(zhì)研究、溶劑殘留，GMP廠房設(shè)計要點等，使教材內(nèi)容更加貼近崗位實際。

G645

A

1674-9324（2014）45-0104-03

2012年度遼寧省普通高等教育本科教學改革研究項目[序號449]

趙臨襄（1964-），女，山西太原人，博士，教授（博士生導師），主要從事藥物化學與制藥工程研究工作。