布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征臨床研究

王昭旖 鄧文靜 張瑞峰 滕軍放

1）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052 2）鄭州大學(xué)帕金森病及相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病研究所 鄭州 450052

布氏桿菌病是由布氏桿菌感染所致的人畜共患傳染病，多侵襲胃腸道、肝膽和骨骼，而累及神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)少見(jiàn)［1］。吉蘭-巴雷綜合征是一種自身免疫性疾病，研究表明，布氏桿菌的脂寡糖成分具有GM1神經(jīng)節(jié)苷脂樣結(jié)構(gòu)，可使被免疫小鼠產(chǎn)生大量抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體［2］。本文通過(guò)1例布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征病例報(bào)道，探討二者之間可能存在的關(guān)系。

1 病例報(bào)告

患者男性，53歲。主因“發(fā)熱、腰痛伴活動(dòng)受限6個(gè)月余”于2013-11-12收入骨科?；颊呷朐?個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)熱，多出現(xiàn)在午后或夜間，體溫最高達(dá)40℃，伴多汗、乏力、寒戰(zhàn)、頭痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予抗生素治療（具體不詳），發(fā)熱癥狀稍緩解，后出現(xiàn)腰痛，左側(cè)為著，伴活動(dòng)受限，伴肌肉、關(guān)節(jié)疼痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，具體用藥不詳，癥狀逐漸加重。既往長(zhǎng)期羊群放牧史，無(wú)慢性疾病史及傳染病史，無(wú)外傷、手術(shù)及藥物過(guò)敏史。

入院時(shí)體格檢查：T 37．5℃，P 75次／min，R 20次／min，Bp 120／80mmHg。意識(shí)清楚，精神正常，全身皮膚多汗，皮溫升高，脊柱活動(dòng)受限，腰椎旁壓痛及叩擊痛，骨盆擠壓與分離試驗(yàn)陰性，四肢肌力4級(jí)，肌張力及淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)肱二、三頭肌反射（＋＋＋），雙側(cè)跟、膝腱反射（＋＋），左側(cè)4字試驗(yàn)陽(yáng)性，右側(cè)4字試驗(yàn)陰性，雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)陰性，加強(qiáng)試驗(yàn)陰性。

診療經(jīng)過(guò)：入院后診斷為“腰椎病變”，當(dāng)天查血常規(guī)示W(wǎng)BC 7．8×109個(gè)／L，RBC 4．24×1012／L，PLT 239×109／L，中性粒細(xì)胞4．6×109／L，淋巴細(xì)胞2．5×109／L，單核細(xì)胞0．69×109／L，查紅細(xì)胞沉降率示44 mm／h，C 反應(yīng)蛋白示39．89mg／L。入院后第2天腰椎CT 示腰4椎體骨質(zhì)破壞；腰3／4，腰4／5椎間盤(pán)膨出；腰5／骶1椎間盤(pán)突出；腰椎退行性變。予以術(shù)前準(zhǔn)備，于入院后第3天行“經(jīng)皮穿刺椎體活檢術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)果示腰4椎體肉芽腫性炎，布氏桿菌病不除外。于入院后第9天轉(zhuǎn)入感染科，給予多西環(huán)素、慶大霉素、利福平膠囊等治療。入院第12天出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，由雙下肢遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，后漸出現(xiàn)雙上肢無(wú)力，胸悶，言語(yǔ)、咳嗽無(wú)力，無(wú)法進(jìn)食。入院第13 天轉(zhuǎn)入神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房。體格檢查示神志清，精神差，體位被動(dòng)，呼吸頻率淺快，30次／min，四肢肌張力減低，雙上肢肌力3-級(jí)，雙下肢肌力2-級(jí)，四肢腱反射減弱，病理征陰性，淺感覺(jué)正常，拉賽格征陽(yáng)性，凱爾尼格征陽(yáng)性。給予留置胃管、尿管。入監(jiān)護(hù)室當(dāng)天出現(xiàn)呼吸困難，SpO2由99%降至74%，經(jīng)拍背、吸痰、提高吸入氧濃度等措施無(wú)明顯改善，立即給予經(jīng)口氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，自主呼吸消失，根據(jù)血?dú)饨Y(jié)果調(diào)整通氣參數(shù)。給予靜脈輸注人免疫球蛋白針（20g／d，連續(xù)5d）治療，靜脈或肌內(nèi)注射甲鈷胺針、維生素B1、維生素C、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子等治療。入院第14天體檢示四肢肌張力低，雙上肢肌力1級(jí)，雙下肢近端肌力1級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2-級(jí)，四肢腱反射消失，深淺感覺(jué)未見(jiàn)異常，病理征陰性，拉賽格征陽(yáng)性，凱爾尼格征陽(yáng)性。后漸出現(xiàn)雙手大小魚(yú)際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮。入院第18 天查GM1IgG 陽(yáng)性。入院第44 天行氣管切開(kāi)術(shù)。治療過(guò)程中肌力、肌張力、腱反射及肌肉萎縮情況均無(wú)好轉(zhuǎn)，自主呼吸功能有所恢復(fù)，最快時(shí)8次／min，曾多次出現(xiàn)胃潴留、無(wú)大便，間斷應(yīng)用多潘立酮加強(qiáng)胃動(dòng)力，四磨湯口服液、開(kāi)塞露協(xié)助通便。入院第49天轉(zhuǎn)院。

2 病例特點(diǎn)

（1）患者老年男性，急性起病，進(jìn)行性加重，既往長(zhǎng)期羊群放牧史。（2）癥狀：首先出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛，伴多汗、乏力、寒戰(zhàn)、頭痛，伴活動(dòng)受限，肌肉、關(guān)節(jié)疼痛；后出現(xiàn)下肢無(wú)力，由雙下肢遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，漸累及雙上肢，并出現(xiàn)胸悶，言語(yǔ)、咳嗽無(wú)力，無(wú)法進(jìn)食。（3）體征：四肢肌張力低，雙上肢肌力1級(jí)，雙下肢近端肌力1級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2-級(jí)，四肢腱反射消失，深淺感覺(jué)未見(jiàn)異常，病理征陰性，拉賽格征陽(yáng)性，克尼格征陽(yáng)性，雙手大小魚(yú)際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮。（4）輔助檢查：腰椎CT 示腰4椎體骨質(zhì)破壞；椎體穿刺活檢病理結(jié)果示腰4椎體肉芽腫性炎，布氏桿菌病不除外；查GM1IgG 陽(yáng)性。（5）給予多西環(huán)素、慶大霉素、利福平膠囊治療布氏桿菌病，發(fā)熱、多汗情況好轉(zhuǎn)，給予人免疫球蛋白、地塞米松、機(jī)械通氣治療，但肌力、肌張力、腱反射及肌肉萎縮情況均無(wú)好轉(zhuǎn)，自主呼吸功能有所恢復(fù)，最快時(shí)8次／min。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3．1 布氏桿菌病

3．1．1 布氏桿菌病介紹：布氏桿菌（Brucella）是一種革蘭氏陰性短桿菌，含有眾多生物型，其中羊布氏桿菌、牛布氏桿菌和豬布氏桿菌被認(rèn)為是人類布氏桿菌病的主要病原體［3-4］。我國(guó)布氏菌感染以羊種最為嚴(yán)重［5］。布氏桿菌病的傳播和流行由多種因素決定，可在與動(dòng)物接觸過(guò)程中，通過(guò)空氣傳播，也可通過(guò)動(dòng)物奶制品等傳播［6］，其他傳播途徑包括經(jīng)由皮膚破損處、空氣中動(dòng)物糞便微粒［7］及研究人員實(shí)驗(yàn)室中感染［8-9］。布氏桿菌引起抗體反應(yīng)的主要抗原為其菌體表面脂多糖（lipopolysaccharide LPS）［10］，其主要通過(guò)皮膚或消化道黏膜侵入機(jī)體，是一種可以侵犯人體任何組織和器官的系統(tǒng)性疾病。依據(jù)病程可分為急性（＜2個(gè)月）、亞急性（2～12個(gè)月）和慢性（＞12個(gè)月）。人類布氏桿菌病可有多種臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、疲勞、寒戰(zhàn)、多汗、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛和體質(zhì)量減輕［11-14］，但最常見(jiàn)的癥狀為發(fā)熱，熱型以弛張型最為多見(jiàn)，波狀型雖僅占5%～20%，但最具特征性。實(shí)驗(yàn)室檢查包括從臨床樣本中分離和鑒定布氏桿菌，抗原測(cè)定，基因組測(cè)定和布氏桿菌特異性抗體測(cè)定等幾個(gè)方面［15］。布氏菌寄生于細(xì)胞內(nèi)，藥物不能將其徹底殺滅。國(guó)內(nèi)治療布氏菌感染的常規(guī)抗生素包括：利福霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類［16］。國(guó)外有研究主張利福平聯(lián)合多西環(huán)素或頭孢曲松鈉8～12周，病初2～4周加用一種氨基糖苷類藥物（如慶大霉素）［17-18］。

3．1．2 神經(jīng)型布氏桿菌?。翰际蠗U菌可侵犯人體各個(gè)器官，神經(jīng)型布氏桿菌病是布氏桿菌病一種少見(jiàn)的類型，發(fā)生率為1．7%～10%，病死率為0～7%［19-20］。神經(jīng)型布氏桿菌病可分為累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)兩種類型［21］。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的布氏桿菌病往往急性起病，多表現(xiàn)為腦膜腦炎，而累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的布氏桿菌病可急性或慢性起病。布氏桿菌侵犯周圍神經(jīng)系統(tǒng)后常表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)根炎，少部分表現(xiàn)為馬尾綜合征或周圍性單神經(jīng)?。?2］。布氏桿菌感染可能引發(fā)炎性脫髓鞘［23］。神經(jīng)型布氏桿菌病應(yīng)選擇有較強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用的抗生素聯(lián)合應(yīng)用［20］。

3．2 吉蘭-巴雷綜合征 吉蘭-巴雷綜合征（GBS）是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)。GBS發(fā)病的中位年齡為40歲，男性稍多于女性［24］，該病包括急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根?。ˋIDP）、急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)?。ˋMAN）、急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)周索性神經(jīng)病（AMSAN）、Miller Fisher綜合征（MFS）、急性自主神經(jīng)?。ˋPN）和急性感覺(jué)神經(jīng)病（ASN）等亞型。見(jiàn)表1。

表1 GBS亞型及臨床表現(xiàn)

目前，GBS確切病因及發(fā)病機(jī)制不明。分子模擬是目前認(rèn)為可能導(dǎo)致GBS發(fā)病的最主要機(jī)制之一。細(xì)胞免疫和體液免疫同時(shí)參與其中。作為一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，不同類型GBS可識(shí)別不同部位的神經(jīng)組織靶位［27］。AIDP 主要累及周圍神經(jīng)及神經(jīng)根，由淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)及巨噬細(xì)胞相關(guān)的節(jié)段性脫髓鞘，部分AIDP 可能是Schwann 細(xì)胞膜上某種抗原與抗體結(jié)合激活補(bǔ)體引發(fā)的體液免疫損傷，此抗原性質(zhì)并不明確，抗神經(jīng)節(jié)苷脂、抗基膜成分和蛋白質(zhì)均在AIDP 病例的發(fā)病中占據(jù)一定的比例［28］。AMAN 是由抗體及補(bǔ)體復(fù)合物介導(dǎo)的軸索損傷。，CJ 是其主要前驅(qū)感染原［29］，病人的血清中可檢測(cè)到多種神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，最常見(jiàn)的是抗GM1-IgG 抗體［30］。而MFS的發(fā)生則與抗GQ1b 抗體有關(guān)。GBS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)（見(jiàn)表1），電生理檢查及腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象等。治療上主要包括支持治療［31］（抗感染、氣道管理及對(duì)癥支持治療等）、血漿置換（可直接去除抗體、免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等體液因子，應(yīng)盡早使用。每次50mL／kg，每日或隔日進(jìn)行，共需5次）、靜脈注射免疫球蛋白［32］［（0．4g／（kg·d）］、激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及康復(fù)治療。

3．3 布氏桿菌病合并吉蘭-巴雷綜合征的發(fā)病機(jī)制研究 GBS的發(fā)病與空腸彎曲菌感染密切相關(guān)［33］，由于導(dǎo)致GBS的空腸彎曲菌可在其菌體表面表達(dá)GM1樣脂寡糖［34］，產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)。由此可推斷，與GBS發(fā)病相關(guān)的其他細(xì)菌很可能也可在其菌體表面表達(dá)相似的分子結(jié)構(gòu)?；魜y弧菌B亞單位（cholera toxin B subunit，CTB）可與GM1神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，研究表明，CTB 可與羊布氏桿菌表面脂多糖（LPS）結(jié)合，亦可與GBS相關(guān)的空腸彎曲菌表面結(jié)合，由此推斷，羊布氏桿菌表面很可能同樣具有GM1神經(jīng)節(jié)苷脂樣抗原表位。同時(shí)，使用羊布氏桿菌免疫后的小鼠血清內(nèi)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平明顯升高，盡管也可檢測(cè)到抗GD1b或抗GQ1b神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，但其滴度差別與未被羊布氏桿菌免疫的對(duì)照組上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此證明，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體是由被羊布氏桿菌免疫后產(chǎn)生的。以上研究均提示羊布氏桿菌很可能為GBS發(fā)病的一種新的潛在病因，特別是對(duì)于其疫區(qū)內(nèi)的GBS患者而言。

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