反復(fù)發(fā)熱 頭痛的線粒體腦肌病患者病理及影像學(xué)分析

馬明明 丁雪冰 王雪晶 李書(shū)劍 張紅菊 王小燕 孔令非 張杰文（通訊作者）

1）河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450003 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450000 3）河南省人民醫(yī)院病理科 鄭州 450003

線粒體幾乎存在于人體所有的細(xì)胞內(nèi)，由于腦和肌肉組織線粒體含量豐富，能量代謝旺盛，因此，當(dāng)線粒體異常時(shí)，最易受累而出現(xiàn)臨床癥狀，如病變累及骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)稱(chēng)為線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathies）。臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為肌肉無(wú)力、發(fā)育異常、癡呆、周?chē)窠?jīng)病等。但部分線粒體腦肌病伴有發(fā)熱、頭痛時(shí)，常與病毒性腦炎不易鑒別。本文探討1例臨床上表現(xiàn)為貌似病毒性腦炎的反復(fù)發(fā)熱、頭痛患者，而影像和病理證實(shí)為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis，and strokelike episode，MELAS）的我科住院患者并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，以期為線粒體腦肌病患者的臨床和病理特征提供鑒別診斷依據(jù)。

1 臨床資料

1．1 臨床特征 患者女性，在校學(xué)生，20歲，以“間斷發(fā)熱、頭痛2a，加重半年”為主訴于2014-05就診于河南省人民醫(yī)院。2a前無(wú)明確誘因漸出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37．5～38℃，同時(shí)發(fā)作性雙側(cè)顳枕部脹痛伴惡心，未嘔吐，無(wú)四肢活動(dòng)障礙、行走不穩(wěn)，無(wú)頭暈、視物不清，可堅(jiān)持學(xué)校和家庭日常生活，未就診。1a前患者開(kāi)始出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、抽搐，右側(cè)視野缺損。在我院給予能量制劑治療后病情一度好轉(zhuǎn)，半年前再次出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、視物不清，在我院住院治療，行頭顱MRI檢查報(bào)告“枕葉異常病灶”。入院前半月，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛，此次無(wú)抽搐，為進(jìn)一步明確診斷，入我科再次求治。發(fā)病來(lái)神志清，精神欠佳，飲食睡眠可，大小便正常。出生時(shí)無(wú)宮內(nèi)窘迫、窒息，1歲會(huì)站立，2歲學(xué)會(huì)走路，從小性格內(nèi)向，和同齡人相比體型瘦小，智力、學(xué)習(xí)成績(jī)中等，14歲月經(jīng)初潮。

1．2 家族史及家族成員健康狀況調(diào)查 患者堂哥、叔叔、奶奶均有發(fā)作性頭痛、發(fā)熱病史，患者奶奶因“頭痛”、“癲癇”反復(fù)住院治療。家族成員均未進(jìn)行過(guò)磁共振和肌肉活檢等檢查。

1．3 內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)檢查 患者T 37．5℃，P 68次／min，R 18次／min，BP 110／75 mmHg，營(yíng)養(yǎng)不良，體型消瘦，身材矮小，面容表情呆板，皮膚多毛、偏黑，無(wú)弓形足。神經(jīng)系統(tǒng)查體神志清，精神欠佳，言語(yǔ)量少、欠清晰，記憶力可，理解力、計(jì)算力下降，判斷力、定向力正常，MMSE 22分，左側(cè)視野偏盲，其他腦神經(jīng)正常，四肢肌張力正常，肌力均5級(jí)，四肢腱反射（＋＋），髕陣攣、踝陣攣陰性，雙下肢巴賓斯基征（-）。雙上肢指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn)，走一字步困難。全身深淺感覺(jué)檢查正常。其他神經(jīng)科體格檢查無(wú)異常。

2 方法

閱讀患者既往多次血常規(guī)、血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖和頭顱CT、MRI檢查結(jié)果并在我院對(duì)患者血常規(guī)、血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖和頭顱MRI、雙側(cè)頸部血管超聲再次進(jìn)行檢查，征得家屬同意下行左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢后，冰凍切片處理，送往病理科做HE、MGT、還原型輔酶Ⅰ-四氮唑還原酶（NADH-tetrazolium reductase，NADH-TR）、細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome C oxidase，COX）、三磷酸腺苷環(huán)化酶（adenosine triphosphatase，ATPase）等常規(guī)及組織化學(xué)染色。

3 結(jié)果

3．1 一般檢查 既往血糖、血脂、肝功、腎功、凝血全套、心電圖等多項(xiàng)檢查均正常。本院血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)均正常。甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、葉酸、維生素B12檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。

3．2 肌酶、神經(jīng)電生理和乳酸測(cè)定 我院心肌酶譜報(bào)告正常?？崭谷樗?．9mmol／L（正常參考值1．55±0．42），較正常明顯升高。肌電圖：四肢肌電圖未見(jiàn)異常。腦電圖報(bào)告彌漫性異常。

3．3 影像學(xué)資料 半年內(nèi)2次磁共振全序列檢查：第1次顯示左側(cè)枕葉異常信號(hào)；第2 次顯示左側(cè)異常信號(hào)明顯減輕，右側(cè)顳頂枕葉出現(xiàn)異常信號(hào)。見(jiàn)圖1。

3．4 病理學(xué)檢查 此病理相為典型的MELAS病理改變，見(jiàn)圖2。

圖2 左側(cè)活檢光鏡下病理相：上圖，HE 及Gomori染色可見(jiàn)明顯的破碎紅纖維（RRF），SDH 染色下更加明顯；下圖：ATP染色可見(jiàn)兩型纖維馬賽克狀鑲嵌分布，血管染色可見(jiàn)濃染的血管壁（SSV）現(xiàn)象

4 討論

自從1962年瑞典的內(nèi)分泌科Luft教授［1］首次發(fā)現(xiàn)肌肉夏利受體氧化磷酸化偶聯(lián)障礙可導(dǎo)致肌肉無(wú)力并首先使用“線粒體肌病”這一概念以來(lái)，人們對(duì)線粒體與人類(lèi)疾病的關(guān)系以及線粒體肌病和腦肌病的臨床病理特點(diǎn)和分子病理特點(diǎn)有了充分的認(rèn)識(shí)和研究［2-3］。我國(guó)對(duì)線粒體疾病的認(rèn)識(shí)始于20世紀(jì)80年代末，1986年王擁軍等［4］首次通過(guò)電鏡在1例全身近端肌無(wú)力伴有房間隔缺損的16歲女性患者肌肉活檢中發(fā)現(xiàn)大量異常的線粒體聚集。1987年林世和等［5］介紹了1例日本線粒體腦肌病患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)。陳清棠等［6］報(bào)道了7例線粒體肌病和1例線粒體腦肌病的臨床和肌肉病理特點(diǎn)。此后各種類(lèi)型的線粒體病的報(bào)道逐年增加［7-10］，標(biāo)志著我國(guó)線粒體腦肌病的研究水平進(jìn)入到一個(gè)新的階段。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征是由Pavlakis等［11］于1984年首次命名的一種遺傳性疾病，主要臨床特征為反復(fù)發(fā)作的頭痛、癲癇及卒中樣發(fā)作等，多伴身材矮小、智能減退、神經(jīng)性耳聾、血乳酸增高，是一種母系遺傳性腦肌病，其癥狀主要與DNA 突變有關(guān)，可引起線粒體蛋白合成缺陷，從而造成三磷酸腺苷（ATP）生成不足。此患者反復(fù)發(fā)熱、頭痛，腦電圖的彌漫性異常，極易誤診為病毒性腦炎。國(guó)內(nèi)也有多位學(xué)者報(bào)道伴有發(fā)熱的頭痛最終確診為線粒體腦肌病，但對(duì)發(fā)熱的原因說(shuō)法不一［12-14］。結(jié)合此患者，診斷依據(jù)：青年女性，20 歲，反復(fù)發(fā)作病程；患者以頭痛、發(fā)熱為主要特點(diǎn)，發(fā)熱時(shí)無(wú)血象升高和全身感染證據(jù)；三代內(nèi)有4人有類(lèi)似病史；輔助檢查顯示乳酸明顯增高，腦電圖顯示彌漫性損害，肌電圖、肌酶正常；磁共振半年前后出現(xiàn)左側(cè)枕葉病灶好轉(zhuǎn)而右側(cè)顳、頂、枕葉出現(xiàn)新病灶，呈“此消彼長(zhǎng)”特點(diǎn)；肌肉病理表現(xiàn)典型的RRF／SSV 典型病理相。臨床確診MELAS，對(duì)該病人的后續(xù)研究中我們將對(duì)該患者進(jìn)一步基因診斷，以期對(duì)該患者的臨床表型作進(jìn)一步合理探討。

綜上所述，MELAS作為線粒體腦肌病的常見(jiàn)類(lèi)型，可以貌似臨床上病毒性腦炎。詳細(xì)的病史、完善的肌酶、肌電圖、頭顱磁共振成像，尤其開(kāi)放式骨骼肌活檢后的病理檢查可能是明確診斷的關(guān)鍵。病理確診的MELAS病患者，臨床表型可不完全相同，需要進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)推斷患者的不同發(fā)病機(jī)制。此研究可能為臨床上病毒性腦炎和線粒體腦肌病患者的鑒別診斷和機(jī)制研究提供依據(jù)。

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