復(fù)合氨基酸螯合鈣的研究進(jìn)展

薛榮濤，李翠芹，何臘平，4，*

(1.貴州大學(xué)釀酒與食品工程學(xué)院，貴州貴陽550025;2.貴州省農(nóng)畜產(chǎn)品貯藏與加工重點實驗室，貴州貴陽550025;3.貴州大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，貴州貴陽550025;4.貴州省豬肉制品工程技術(shù)研究中心，貴州貴陽550025)

鈣是人體的重要組成成分，廣泛分布于全身各組織器官中，成年人體內(nèi)的鈣含量約為1.3kg，占到體重的2%，是構(gòu)成骨骼和牙齒的主要成分，可以調(diào)節(jié)體內(nèi)某些酶的活性，參與凝血過程，參與神經(jīng)和肌肉的活動，維持組織的應(yīng)激性;調(diào)整心律，降低毛細(xì)血管和細(xì)胞膜的通透性，維持體內(nèi)酸堿平衡;控制新陳代謝、激素分泌、細(xì)胞黏附和分裂等生理活動［1-4］。我國營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示:居民膳食鈣日攝入量普遍偏低，僅達(dá)到營養(yǎng)學(xué)推薦攝入量(800mg/d)的50%左右，同時鈣吸收率低［5］。因此，補鈣就成為學(xué)者們研究的焦點之一，鈣制劑也就經(jīng)歷了無機鹽鈣、傳統(tǒng)有機鹽鈣及可溶性有機鈣三代。

復(fù)合氨基酸螯合鈣是第三代補鈣制劑，它既克服了第一代無機鹽鈣制劑難溶于水，利用率低，容易引起結(jié)石的問題，也避免了第二代傳統(tǒng)有機鹽鈣制劑鈣含量低、毒副作用大的缺點。同時氨基酸螯合鈣具有穩(wěn)定性好，吸收率高，生物效價高，抗病，抗應(yīng)激，毒性小，適口性好、使用少，減少污染，利于環(huán)保，與維生素?zé)o配禁忌等優(yōu)點［6-8］。

所以，復(fù)合氨基酸螯合鈣是未來補鈣制劑的理想選擇。本文闡述了復(fù)合氨基酸螯合鈣的研究進(jìn)展，希望對該產(chǎn)品的研制提供思路。

1 氨基酸螯合物的概念、結(jié)構(gòu)及其吸收機理

氨基酸螯合物是1個或多個氨基酸基團(tuán)與可溶性的金屬鹽中的金屬離子發(fā)生配合反應(yīng)形成的具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物。在該反應(yīng)中1摩爾的金屬離子與1～3(最佳配比為1∶2)摩爾氨基酸形成配位鍵。水解氨基酸的摩爾質(zhì)量要接近150，反應(yīng)生成螯合物的摩爾質(zhì)量不能超過800，如氨基酸螯合鈣、酪蛋白磷酸肽鈣等［9］。它們的典型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 氨基酸螯合物的典型結(jié)構(gòu)Fig.1 Typical structure of amino acid chelate

在圖1中，虛線代表配位鍵、共價鍵或離子鍵;實線代表共價鍵或配位鍵(即金屬與α-氨基間的化學(xué)鍵)。當(dāng)R取代基是 H時，氨基酸是甘氨酸，是結(jié)構(gòu)最簡單的氨基酸。R也可以是其他二十多種氨基酸的取代基或是蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的其他成分的取代基［6，10］。

氨基酸螯合鈣的吸收機理是以整個分子被腸粘膜細(xì)胞主動吸收，吸收入血后，以螯合物形式持續(xù)解離出Ca2+供機體利用，避免了血鈣過高導(dǎo)致的腎排Ca2+量增加或高鈣血癥，保證了鈣的充分吸收及利用。這種緩慢釋放不引起機體調(diào)節(jié)穩(wěn)定系統(tǒng)產(chǎn)生反射性抑制作用，屬于不飽和吸收過程［11］。Ashmead［12］研究表明螯合物的離子吸收大于一般離子吸收，氨基酸螯合離子形式是一種安全有效的治療離子缺乏的途徑，該類鈣制劑的吸收率可高達(dá)90%以上。Weaver［13］等用同位素示蹤法研究證明:有機酸鈣產(chǎn)品的吸收率略高于無機鈣產(chǎn)品，氨基酸螯合鈣制劑的吸收率明顯高于前兩者。

雖然氨基酸螯合鈣的吸收機制明顯的優(yōu)于無機和傳統(tǒng)有機酸鈣制劑，但也不能證明其不具有潛在安全問題。吸收率高及不飽和吸收過程并不代表其長期服用對其他代謝途徑、生理功能不產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至具有致畸致突變的潛在安全隱患。王小生［14］認(rèn)為復(fù)合氨基酸中與鈣源螯合的氨基酸種類和比例不確定。然而人體對每種必需氨基酸的需求是有一定數(shù)量和比例要求的，人體若長期攝入組成比例不平衡的必需氨基酸，可能會使體內(nèi)產(chǎn)生負(fù)氮平衡。不過迄今為止，還沒有發(fā)現(xiàn)其具有急性毒性及致突變性，如劉青等［15］自制的L-亮氨酸鈣以小鼠為實驗對象，表明在染色體畸變實驗、小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核實驗和小鼠精子畸形實驗中均呈陰性反應(yīng)，未顯示致突變作用。吳玉琪［16］利用L-苯丙氨酸螯合鈣做小鼠急性毒性實驗和骨髓微核實驗結(jié)果表明:自制樣品在2000mg/kg劑量范圍內(nèi)安全無毒害，且對體細(xì)胞無致突變性。目前這方面的研究還處于初步階段。為此，在今后的研究中，科研工作者不能僅停留在如何制備氨基酸螯合鈣，更要大力研究其吸收機制及毒理學(xué)方面的實驗，為人類開發(fā)可靠安全、優(yōu)質(zhì)的鈣制劑。

2 氨基酸螯合鈣的制備

2.1 制備氨基酸螯合鈣的氨基酸源

制備氨基酸螯合鈣的氨基酸源主要有動物蛋白、植物蛋白、微生物蛋白及純的氨基酸。(1)動物蛋白主要是一些動物內(nèi)臟蛋白、血液、家禽羽毛、魚鱗、魚皮及蹄等廢棄的蛋白質(zhì)資源，劉永［17］等利用魚鱗膠原蛋白經(jīng)酶解獲得肽螯合鈣。Maria Vesela和Jozefa Friedrich［18］利用真菌角蛋白酶水解角蛋白。(2)植物蛋白包括一些榨油廠、淀粉廠、醋廠等加工副產(chǎn)物及下腳料等，如 M.Marinova［19］等人將大豆分離蛋白經(jīng)酶解得到復(fù)合氨基酸液。Kequan Zhou［20］等將玉米蛋白酶解后經(jīng)超濾作用獲得了清除自由基的小肽。(3)微生物蛋白，如謝藍(lán)華［21］等人以廢棄啤酒酵母為原料經(jīng)酶解獲得酵母多肽螯合鈣。(4)也有人直接用純的氨基酸與鈣源制得氨基酸螯合鈣，如魏凌云［22］等人以純的谷氨酸為原料制得谷氨酸螯合鈣。

以純的氨基酸為原料成本過高，并且楊建成［23］認(rèn)為其通過小腸時吸收不及寡肽有效?？墒瞧浜罄m(xù)的檢測、安全管理等容易控制，能形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)便于市場管理。相比之下，動物、植物及微生物蛋白經(jīng)水解獲得的復(fù)合氨基酸液，存在的問題是與鈣配位的既有氨基酸分子，也有小肽，這種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)成分造就了其檢測、安全管理等方面難以控制，很難形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這就使得氨基酸螯合鈣市場管理混亂，存在一定的潛在安全問題，容易引發(fā)一些食品安全問題。因此，這一問題應(yīng)引起科研者的更大關(guān)注和深入研究。

而全球每年屠宰牲口、家禽及一些以淀粉和油脂為生產(chǎn)對象的加工場都會產(chǎn)生大量的廢棄蛋白、副產(chǎn)物、下腳料等。而這些蛋白資源大部分未能得到充分利用甚至被扔掉，就造成了蛋白資源的極大浪費及環(huán)境的污染。如果以這些廢棄蛋白資源為原料制備復(fù)合氨基酸螯合鈣是走可持續(xù)、綠色發(fā)展的有效途徑，這不僅可以增加其潛在的經(jīng)濟價值還能減少環(huán)境的污染。因此就原料來源、成本、吸收效率及環(huán)保方面而言，以動物、植物及微生物的廢棄蛋白為原料制備氨基酸螯合鈣仍然優(yōu)于純的氨基酸。

蛋白質(zhì)水解制備復(fù)合氨基酸原料常用的有化學(xué)(酸、堿)法及生物(酶)法水解?；瘜W(xué)法水解迅速、徹底，水解度高，但是由于其水解作用強烈會破壞一些敏感氨基酸，如天冬酰氨酸和谷氨酰氨酸分別被水解為天冬氨酸和谷氨酸，胱氨酸被水解為半胱氨酸;色氨酸被破壞;絲氨酸和蘇氨酸被鹽酸部分破壞，破壞率分別在10%和5%［24］。單糖、多糖大部分被破壞，導(dǎo)致水解液顏色呈棕黑色［25］。更嚴(yán)重的是酸法水解過程中，由于原料中少量殘留油脂會發(fā)生水解反應(yīng)生成丙三醇，進(jìn)而生成氯丙醇類物質(zhì)如3-氯-1，2-丙二醇(3-chloro-1，2-propanediol)和 1，3 二氯-2-丙二醇(1，3-dichloro-2-propanol)。此類氯丙醇物質(zhì)有一定的毒性，且有一定的致癌性［26］。生物法目前多數(shù)是利用商品酶，這使得工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。為此，李翠芹［27］等人提出了如果能從自然界篩選出一種可高效水解廢棄蛋白的微生物代替商品酶，利用它直接水解廢棄蛋白獲得氨基酸復(fù)合液。這一方法好處是可降低成本，問題是微生物水解蛋白質(zhì)的水解度一般都不高，要解決這一問題，可通過幾種菌株共同或者分階段發(fā)酵，這樣蛋白質(zhì)的水解程度才有望提高。酶法和微生物法由于其水解條件溫和、對敏感氨基酸無破壞作用;能最大保留原料風(fēng)味;無氯丙醇產(chǎn)生;水解產(chǎn)物除氨基酸外，還有大量小分子量肽;綠色安全［24，28］，是今后制備氨基酸液的發(fā)展趨勢，特別是微生物法的開發(fā)潛力更大。

2.2 制備氨基酸螯合鈣的鈣源

制備氨基酸螯合鈣的鈣源主要可分為無機鈣鹽、殼鈣和骨鈣。(1)無機鈣鹽有氯化鈣、氫氧化鈣和碳酸鈣等。如 Narin Charoenphun［29］，X.L.Bao［30］等人分別利用氯化鈣與羅非魚蛋白的酶解液和大豆蛋白水解液制得復(fù)合氨基酸螯合鈣。(2)殼鈣有蛋殼和貝殼等，如杜冰［31］等以蛋殼的酸解液為原料同甘氨酸制得了甘氨酸螯合鈣。(3)骨鈣，如胡振珠［32］等人利用羅非魚骨粉的酸解液為鈣源與羅非魚魚頭、魚排的酶解液獲得氨基酸螯合鈣。

相比之下無機鈣鹽制備氨基酸螯合鈣工藝簡單，只需將氨基酸液與其反應(yīng)，控制好兩者摩爾比及反應(yīng)條件即可。但是無機鈣鹽大量生產(chǎn)會造成能源浪費和環(huán)境污染。從成本和環(huán)保方面考慮都沒有殼鈣和骨鈣廉價。可是，利用殼鈣及骨鈣制備氨基酸螯合鈣工藝復(fù)雜，存在重金屬，如鉛及其他有毒有害物質(zhì)砷、汞等。所以殼鈣和骨鈣必須預(yù)處理掉這些有毒有害物質(zhì)或者將其含量降到國家標(biāo)準(zhǔn)允許范圍內(nèi)方可作為制備的鈣源。綜合原料來源、經(jīng)濟及環(huán)保方面考慮，殼鈣和骨鈣仍是今后獲取鈣源的有效途徑。

2.3 氨基酸螯合鈣的制備方法

目前，國內(nèi)外制備氨基酸螯合鈣的方法有水相中水解蛋白質(zhì)制備氨基酸螯合鈣、高壓流體納米磨技術(shù)、微波固相合成、離子交換法及電解法。

2.3.1 水相中酶法水解蛋白質(zhì)制備氨基酸螯合鈣 在水相中酶法制備氨基酸螯合鈣，這一過程要控制好加酶量、氨基酸與鈣的摩爾比、反應(yīng)溫度、pH、反應(yīng)時間等條件，如夏光華［33］等利用蛋白酶酶解羅非魚皮膠原蛋白制得小肽螯合鈣，Mahmoudreza Ovissipour［34］等人在水相中利用堿性蛋白酶水解黃鰭金槍魚的內(nèi)臟廢棄蛋白制得復(fù)合氨基酸液。此法條件容易實現(xiàn)，工藝較簡單，不需昂貴設(shè)備而被廣泛采用。不足之處，一是酶法成本較高;二是在鈣源的選擇上，如與易溶于水的鈣源(如CaCl2)相比，不易溶于水的鈣源(如 Ca(OH)2、CaO)所得螯合物產(chǎn)率低［6］。

2.3.2 高壓流體納米磨技術(shù) 高液流體納米磨為納米新技術(shù)設(shè)備，其利用氣穴(微米級)在外加高壓(達(dá)200MPa)下壓縮坍塌(微區(qū)爆裂)時所產(chǎn)生的高溫、高壓和超頻聲波，使液體物流中的固體微?；蛞簤何⒌?小于35mm)破碎或分散到納米量級(遠(yuǎn)小于100nm)的專用設(shè)備中去。該設(shè)備以水作為介質(zhì)、載波體和動能載體，利用氣穴坍塌原理，在機器內(nèi)形成超聲應(yīng)力場，為化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)造一個獨特的環(huán)境，在超聲波頻率達(dá)到或接近分子的振動頻率時，可使氨基酸分子自由基與鈣離子迅速螯合成氨基酸螯合鈣［35］。如陳睿妍［36］等利用高壓流體納米磨制得了天門冬氨酸螯合鈣和谷氨酸螯合鈣。該方法新穎，氨基酸與鈣螯合迅速，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，但是設(shè)備昂貴，目前還未得到推廣。

2.3.3 微波固相合成氨基酸鈣 微波輻射固相反應(yīng)法［37］簡稱微波固相法。微波固相法的制備工藝大致為:氨基酸+金屬鹽→粉碎、混合→加入引發(fā)劑→微波輻射催化合成→用乙醇、乙醚和蒸餾水充分洗滌→純化產(chǎn)物→濾渣真空干燥［38］。如戶業(yè)麗等［39］以鱘魚皮與氯化鈣為原料經(jīng)微波法制得復(fù)合氨基酸螯合鈣。此方法反應(yīng)時間短、能耗少、污染少、效率高，但對設(shè)備的要求高，投資金額大，在工業(yè)上難以實現(xiàn)，并且微波反應(yīng)器在運行過程中所產(chǎn)生的輻射易對工作人員造成危害。

2.3.4 離子交換法制備氨基酸鈣 本法首先用無機鈣離子將陽離子交換樹脂轉(zhuǎn)換成鈣型，然后按一定摩爾比配制氨基酸與氫氧化鈉混合溶液在常溫下上柱，收集流出液后真空濃縮、結(jié)晶得氨基酸螯合鈣制品［35］。該法雖條件簡單，對環(huán)境無污染，生產(chǎn)成本低，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品純度高的優(yōu)點，但操作過程繁瑣，耗時長。目前已研制出亮氨酸鈣制劑。

2.3.5 電解法 電解合成法是在電解槽中維持一定的電壓，讓鈣離子穿透離子選擇性透過膜進(jìn)入含氨基酸溶液的陰極室，在陰極室中鈣離子與氨基酸形成氨基酸鈣螯合物，Harvey［40］利用電解法制備了甘氨酸鈣。該法是通過電子得失獲得產(chǎn)物，所以產(chǎn)物中鈣離子與氨基酸的配比比較固定，但能耗較大，同時離子選擇性透過膜再生困難。

3 氨基酸螯合鈣的應(yīng)用

a.氨基酸螯合鈣在農(nóng)業(yè)上有延長水果貯藏期、延緩衰老，作為新型微肥改善作物品質(zhì)及降解農(nóng)藥、保護(hù)生態(tài)環(huán)境等作用，如 Gene E.Lester和 Michael A.Grusak［41］用氨基酸螯合鈣溶液浸泡剛采收后的哈密瓜、白蘭瓜和網(wǎng)狀香瓜后保藏一段時間，結(jié)果表明與自然保藏的相比，其硬度、表皮特性、品質(zhì)等都較好并且深受消費者的青睞。文旭［42］等利用氨基酸螯合鈣溶液噴施于庫爾勒香梨葉片和果實表明氨基酸螯合鈣可明顯降低果實可溶性糖、可滴定酸、可溶性果膠含量，而VC、粗纖維含量得到明顯提高。耿娟［43］等人利用氨基酸鈣配合物噴施于施有有機磷農(nóng)藥的黃瓜和西紅柿，結(jié)果表明噴施氨基酸鈣當(dāng)日采收的黃瓜和西紅柿農(nóng)藥殘留極顯著降低甚至完全降解，并探究了降解農(nóng)藥的機理是其水解了有機磷農(nóng)藥中的磷酸酯鍵。

b.在食品工業(yè)上有抗氧化作用，降低肉制品鈉含量等應(yīng)用，如張亞麗等［44］認(rèn)為復(fù)合氨基酸鈣對豬油、豆油和魚油均有較強的抗氧化能力而且其在豬油和豆油中的抗氧化能力比PG還強。楊賢慶［45］等研究表明復(fù)合氨基酸螯合鈣的總還原能力、超氧陰離子抑制率、DPPH清除率、羥自由基清除率在一定濃度范圍內(nèi)，濃度越大，抗氧化能力越好。徐興蓮［46］等人利用谷氨酸螯合鈣降低凝膠肉制品鈉含量。

c.在醫(yī)療上主要是治療、預(yù)防小兒佝僂病、老年骨質(zhì)疏松癥、降低妊高癥發(fā)生率，抗菌、抗腫瘤劑的合成，皮炎濕疹類皮膚病等。王珊珊［47］利用胰蛋白酶水解鱈魚骨膠蛋白獲得膠原肽鈣有效提高骨小梁數(shù)目，恢復(fù)骨小梁三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而提高骨骼強度，降低卵巢摘除導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率。梁書琴［48］通過臨床表明復(fù)合氨基酸螯合可以有效預(yù)防妊娠期高血壓疾病。杜?。?9］等研究表明金屬螯合物用于氨基酸的結(jié)構(gòu)掩蔽和異構(gòu)體拆分合成一系列氨基酸希夫堿微量元素配合物具有良好的抗菌、抗腫瘤作用。

d.氨基酸螯合鈣在畜牧業(yè)上作為飼料添加劑廣泛應(yīng)用于家禽、反芻動物、魚類的養(yǎng)殖。Tippawan Paripatananont［50］，Adrian J.Hernandez［51］等研究表明鯰魚對螯合礦物質(zhì)的吸收率要遠(yuǎn)高于無機礦物質(zhì)和氨基酸螯合物能有效促進(jìn)虹鱒魚的生長。Satoshi Fukuda［52］證明了氨基酸螯合物對小鼠及狗均具有提高血鈣水平，骨密度、減少體內(nèi)钚含量及清除體內(nèi)自由基。提高蛋雞產(chǎn)蛋率、免疫力、飼料利用率、增強蛋殼厚度和強度［53］。減少抗生素用量，保護(hù)環(huán)境［54］。王建發(fā)［55］等認(rèn)為氨基酸螯合鈣口服液對控制奶牛產(chǎn)后疾病、提高產(chǎn)奶量及乳品質(zhì)量具有很好的效果。

就氨基酸螯合鈣的應(yīng)用而言，其應(yīng)用范圍比較廣泛，作用效果也比較明顯，多數(shù)應(yīng)用仍處在實驗階段，大多數(shù)研究只停留在其作用后的結(jié)果，對其作用過程及作用機理的研究不夠深入仍處于初級階段，甚至有的作用機理尚不明確。因此，研究透徹氨基酸螯合鈣的作用機理是很有必要的，有助于其更廣、更深的應(yīng)用于各個領(lǐng)域。

4 展望

復(fù)合氨基酸螯合鈣是一種補充氨基酸和鈣的理想雙重營養(yǎng)制劑，其制備原料豐富多樣，制備方法也有多種，其中小肽螯合鈣是一種新型的鈣螯合物，也是目前國內(nèi)外研究的熱點，其吸收理論已被人們所接受，與氨基酸的吸收相比，小肽具有吸收快、耗能低等特點，因此，小肽螯合鈣是今后研究的主要發(fā)展方向。同時，酶水解蛋白質(zhì)獲得復(fù)合氨基酸液與骨鈣或殼鈣水相螯合制備復(fù)合氨基酸螯合鈣，條件容易實現(xiàn)，綠色環(huán)保，產(chǎn)品得率也較高，特別是李翠芹［27］等提出篩選出高效水解蛋白質(zhì)的微生物直接用于氨基酸螯合鈣的制備，可降低生產(chǎn)成本，這樣一方面可以高值化轉(zhuǎn)化利用資源變廢為寶服務(wù)于人類;另一方面可以減少環(huán)境污染。不過，氨基酸螯合鈣的研究和應(yīng)用方面存在一些亟需解決的問題:氨基酸螯合鈣在動植物體內(nèi)的作用機制及代謝途徑仍需進(jìn)一步探索;氨基酸螯合物生產(chǎn)工藝復(fù)雜，工藝要求嚴(yán)格;價格過高，如何簡化生產(chǎn)工藝，降低成本，進(jìn)而加大推廣范圍;產(chǎn)品螯合率和穩(wěn)定性的檢測沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待建立完善的質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)。相信隨著科技的發(fā)展，這些問題將會逐一獲得解決，這亦會促進(jìn)氨基酸螯合鈣行業(yè)的快速發(fā)展。

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