CAG方案用于治療相關(guān)性急性髓系白血病誘導(dǎo)化療的臨床觀(guān)察

羅賢生，王智明，黃海妹，陳曉霞

(海南省?？谑腥嗣襻t(yī)院血液科，海南?？?570208)

治療相關(guān)性白血病是指患者由于惡性腫瘤等接受放/化療后發(fā)生的白血病，是放/化療的遠(yuǎn)期毒副作用，臨床上以急性髓系白血病為多見(jiàn)［1］。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，治療相關(guān)性白血病也在不斷增多，約占各類(lèi)白血病的7%和急性髓系白血病的10%～20%。放/化療可損傷正常造血干細(xì)胞，引起基因突變和染色體畸變而引發(fā)白血病。治療相關(guān)性白血病原發(fā)或繼發(fā)耐藥率高，對(duì)常規(guī)化療效果差。CAG方案是1995年由日本學(xué)者Yamada設(shè)計(jì)，在治療難治/復(fù)發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病中取得較好療效，我們2002年8月至2011年12月采用該方案誘導(dǎo)化療13例治療相關(guān)性急性髓系白血病，亦獲得較高的緩解率，且多數(shù)患者不良反應(yīng)不嚴(yán)重。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2002年8月至2011年12月收治的13例治療相關(guān)性急性髓系白血病患者年齡33～71歲，男性5例，女性8例。13例患者入院后經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞/分子遺傳學(xué)等檢查確診，既往均無(wú)骨髓增生異常綜合征病史。初診時(shí)，白細(xì)胞在(1.2～63.7)×109·L-1間，血紅蛋白在49 ～107 g·L－1間，血小板在(8 ～121)×109·L－1間。骨髓增生明顯活躍9例，增生活躍4例，幼稚細(xì)胞22% ～93%。見(jiàn)表1。

1.2 CAG化療方案 阿克拉霉素(ACR)7 mg·m－2·d－1)，靜脈滴注，d1 ～d8;阿糖胞苷(Ara－ c)10 mg·m－2，皮下注射，q12h，d1～d14;粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m－2·d－1，皮下注射，d1 ～ d14，白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 20 ×109·L－1時(shí)暫停使用，d14后如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜0.5×109·L－1則繼續(xù)使用至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) ＞0.5 ×109·L－1。

1.3 支持治療 患者住普通病房，做好消毒、隔離措施，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生管理，嚴(yán)格無(wú)菌操作，餐后及睡前予生理鹽水和口泰漱口液含漱，保持大便通暢，大便后予1∶500 0高錳酸鉀溶液坐浴。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.2×109·L－1時(shí)予左氧氟沙星及氟康唑口服預(yù)防感染。T≥38.3℃時(shí)留取血、痰等標(biāo)本行病原學(xué)檢查，先予廣譜抗生素靜脈滴注經(jīng)驗(yàn)性抗感染，后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素。血小板＜20×109·L－1時(shí)輸機(jī)采血小板，血紅蛋白 ＜80 g·L－1時(shí)輸懸浮紅細(xì)胞。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 每個(gè)療程化療結(jié)束后10～21 d復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，化療前存在細(xì)胞/分子遺傳學(xué)異常的完全緩解患者在第2療程化療后用染色體核型分析和FISH方法復(fù)查細(xì)胞/分子遺傳學(xué);不良反應(yīng)分級(jí)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)。

表1 患者相關(guān)資料

2 結(jié)果

2.1 療效 第1療程化療后，例1、例2、例4、例5、例6、例10和例11達(dá)完全緩解，例3達(dá)部分緩解。第2療程化療后，例3、例8達(dá)完全緩解，第1療程已達(dá)完全緩解的7例患者仍保持完全緩解?；熐按嬖诩?xì)胞/分子遺傳學(xué)異常的完全緩解患者在第2療程化療后用染色體核型分析和FISH方法復(fù)查細(xì)胞/分子遺傳學(xué)，其中例4患者M(jìn)LL基因轉(zhuǎn)陰。

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 骨髓抑制 第1療程化療期間，骨髓抑制1～2級(jí)1例，骨髓抑制3級(jí)4例，骨髓抑制4級(jí)8例。第2療程化療期間，第1療程化療后已達(dá)部分或完全緩解的8例患者骨髓抑制1～2級(jí)2例，骨髓抑制3級(jí)4例，骨髓抑制4級(jí)2例;第1療程化療后未達(dá)部分緩解的5例患者骨髓抑制均為4級(jí)。骨髓抑制4級(jí)的患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)(＞0.5×109·L－1)和血小板恢復(fù)(＞20×109·L－1)時(shí)間為化療結(jié)束后5～17 d和10～22 d。

2.2.2 感染 感染的發(fā)生與骨髓抑制程度有關(guān)。兩個(gè)療程化療期間，骨髓抑制1～2級(jí)的患者均未發(fā)生感染;骨髓抑制3級(jí)的患者發(fā)生需靜脈使用抗生素的感染1例/次;骨髓抑制4級(jí)的患者發(fā)生需靜脈使用抗生素的感染3例/次，其中1例出現(xiàn)感染性休克。感染部位為呼吸道3例/次，血流感染1例/次。呼吸道感染患者痰培養(yǎng)2例/次為大腸埃希菌(其中1例產(chǎn)ESBLs)，1例/次為肺炎克雷伯桿菌。血流感染患者血培養(yǎng)見(jiàn)銅綠假單胞菌生長(zhǎng)，對(duì)亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星耐藥，對(duì)美羅培南、環(huán)丙沙星和阿米卡星敏感。

2.2.3 其它 6例患者出現(xiàn)1～2級(jí)的惡心、嘔吐。1例患者出現(xiàn)顏面部、頸部皮膚潮紅。未見(jiàn)明顯脫發(fā)、口腔黏膜炎及心、肝、腎功能損害。

3 討論

治療相關(guān)性白血病也稱(chēng)為繼發(fā)性白血病，多為急性髓系白血病。發(fā)病機(jī)制為:(1)放療，治療相關(guān)性白血病發(fā)病率與放療劑量相關(guān)，劑量＞20 Gy時(shí)白血病發(fā)病率明顯增加，放療可引起造血干細(xì)胞DNA鏈斷裂及堿基發(fā)生移碼突變或點(diǎn)突變，產(chǎn)生基因突變和染色體畸變而導(dǎo)致白血病發(fā)病率增加。但有的報(bào)道發(fā)現(xiàn)放療引起的白血病為慢性粒細(xì)胞白血病，而非急性髓系白血病［2］。(2)化療，以烷化劑誘導(dǎo)型和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑誘導(dǎo)型多見(jiàn)。烷化劑可與DNA分子內(nèi)鳥(niǎo)嘌呤堿基N7或腺嘌呤N3分子交聯(lián)而引起基因突變，常伴有5號(hào)、7號(hào)染色體的缺失或部分缺失，烷化劑相關(guān)性白血病潛伏期一般為5～7年，可先發(fā)生骨髓增生異常綜合征，再出現(xiàn)白血?。?］。拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑可與DNA、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ形成三聯(lián)體，阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ連接活性，使DNA斷裂，斷裂多發(fā)生于ALL-1基因的斷裂點(diǎn)集中區(qū)，引起ALL-1基因(MLL、Htrxl、HRX)重排，并可通過(guò)脫氫酶誘導(dǎo)的自由基損傷DNA，從而引發(fā)白血病。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑相關(guān)性白血病潛伏期短，一般為1～3年，F(xiàn)AB分類(lèi)多為急性髓細(xì)胞白血病的M4、M5型。其它藥物如乙雙嗎啉等引起白血病亦有報(bào)道［4］。

G-CSF聯(lián)合小劑量Ara-c、ACR等化療藥物用于治療難治/復(fù)發(fā)性急性髓系白血病取得滿(mǎn)意療效，且不良反應(yīng)?。?－9］，其療效機(jī)制目前認(rèn)為有:(1)化療藥物對(duì)G0期細(xì)胞的殺傷作用差，G-CSF與AML細(xì)胞上的G-CSF受體結(jié)合，可促使G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期(S期)，從而提高其對(duì)化療藥物的敏感性;(2)Ara-c是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，在G-CSF存在下，Ara-c的半殺傷濃度顯著降低，白血病細(xì)胞因持久暴露于低劑量Ara-c下通過(guò)凋亡機(jī)制而優(yōu)先被殺傷，ACR為細(xì)胞周期非特異性藥物，低濃度時(shí)與Ara-c一樣對(duì)白血病細(xì)胞具有誘導(dǎo)分化作用;(3)G-CSF可促進(jìn)粒細(xì)胞成熟并釋放至外周血，縮短化療后骨髓抑制時(shí)間，減少?lài)?yán)重感染的發(fā)生。治療相關(guān)性白血病原發(fā)或繼發(fā)耐藥率高，多數(shù)對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)不敏感，緩解率不高，一般在2%～16%左右，中位生存期為8個(gè)月，5年生存率僅10%［10］。本組病例使用CAG方案誘導(dǎo)化療2療程后的完全緩解率達(dá)69.2%，較常規(guī)化療方案有明顯提高，證實(shí)其在治療難治性急性髓系白血病上的優(yōu)越性。

CAG方案主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，感染的發(fā)生與骨髓抑制程度有關(guān)。免疫缺陷患者的感染主要為內(nèi)源性，應(yīng)做好口腔衛(wèi)生，餐后及睡前予生理鹽水和口泰漱口液含漱，保持大便通暢，大便后予1∶5 000高錳酸鉀溶液坐浴。為減少外源性感染發(fā)生，應(yīng)做好消毒、隔離措施，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生管理，嚴(yán)格無(wú)菌操作。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)予抗菌藥物預(yù)防感染。采取上述措施后，本組病例感染發(fā)生率較其他報(bào)道低。其它不良反應(yīng)以惡心、嘔吐常見(jiàn)，但程度不嚴(yán)重。其中1例出現(xiàn)皮膚潮紅，考慮可能與阿糖胞苷有關(guān)。未見(jiàn)明顯脫發(fā)、口腔黏膜炎及心、肝、腎功能損害。

本組病例顯示CAG方案用于治療相關(guān)性急性髓系白血病誘導(dǎo)化療的有效率高，多數(shù)患者不良反應(yīng)不嚴(yán)重，可作為一種安全有效的推薦方案，但例數(shù)較少，仍需觀(guān)察更多病例以臨床驗(yàn)證。

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