肝源性糖尿病發(fā)病機制的最新進展

胡 晗， 田彩云， 張國遠， 林世德

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科， 貴州 遵義 563003

肝臟是葡萄糖生成和儲存的主要器官，通過調(diào)節(jié)糖原合成與分解、糖異生等途徑在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。人體在空腹?fàn)顟B(tài)下通過糖異生和糖原分解生成葡萄糖，進食后葡萄糖又以糖原形式儲存。因此，由于各種原因引起肝實質(zhì)細胞損傷時易造成糖代謝紊亂，即糖耐量異常甚至糖尿病(diabetes mellitus，DM)，這種由慢性肝病基礎(chǔ)發(fā)展而來的DM稱為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes，HD)[2]。近年來，我國DM和慢性肝病的患病率和死亡率都在逐年上升，尤其是肝硬化患者晚期誘發(fā)的HD，更是一種新型的難治之癥。雖然口服降糖藥可短暫緩解DM癥狀，但同時也增加了肝臟的解毒負擔(dān)，且長期高血糖狀態(tài)也會加速已受損肝細胞的功能衰竭，加快肝硬化進展，增加其感染、消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病，甚至肝癌等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。因此，為應(yīng)對慢性肝病和DM的雙重威脅，本文就HD的流行病學(xué)及發(fā)病機制最新研究進展作如下評述，以便為臨床上對HD的診斷和治療提供參考，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂合理預(yù)防措施及個體化診療方案，改善患者的生活質(zhì)量及提高長期生存率。

1 HD流行病學(xué)

近年來隨著大眾生活方式的改變及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、血色病等疾病的患病率及檢出率越來越高。由于這些疾病常常與HD發(fā)生有關(guān)，繼而導(dǎo)致 HD 患者的數(shù)量不斷增加。各種慢性肝病因病理生理基礎(chǔ)不同，HD發(fā)病率也有所不同。據(jù)文獻[3]報道，肝硬化患者HD的患病率為35%～71%，且HD患病率取決于肝硬化的嚴(yán)重程度[4]，分別占肝功能Child-Pugh分級中A、B和C的20.5%、56.1%和61.2%[5]。Nishida等[6]對56例空腹血糖正常的肝硬化患者進行口服葡萄糖耐量試驗，其中共有38%的患者被診斷為DM，23%的患者為葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，39%為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)，隨訪5年后，DM和IGT患者的病死率明顯高于正?；颊?分別為44%、32%、5%)，說明慢性肝病的患者診斷HD需進行口服葡萄糖耐量試驗，且HD可能會增加肝硬化患者死亡風(fēng)險。此外Müller等[7]報道108例肝硬化患者中，約27%患者為NGT，36%為IGT，37%為DM，但是經(jīng)過1年和4年的隨訪后DM患病率分別增加了4.4%和21.2%。因此，肝硬化患者從胰島素抵抗(IR)和IGT過渡到DM可能表明肝臟疾病從早期到晚期的進展過程。事實上，有研究[8]發(fā)現(xiàn)在肝移植術(shù)成功后HD可逆轉(zhuǎn)或改善，這說明其可能與肝損傷直接相關(guān)。

2 HD發(fā)病機制

HD發(fā)病機制不但復(fù)雜且尚未明確，眾多學(xué)者提出胰島素抵抗學(xué)說、高胰島素血癥及門-腔靜脈分流“逃逸”學(xué)說、肝炎病毒學(xué)說、肝細胞損傷及其免疫復(fù)合物毒性作用學(xué)說等。現(xiàn)從以下幾個方面進行詳細闡述。

2.1 IR和高胰島素血癥 IR和高胰島素血癥是發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)[2,9]。其可能的調(diào)節(jié)機制如下：(1)肝臟受損時肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化使胰島素滅活能力降低，特異性胰島素受體數(shù)目減少，同時受體成熟障礙，造成受體與胰島素的結(jié)合力下降，胰島素受體作為降糖信號傳遞者的有效性降低，引起糖代謝紊亂而促使血糖升高[10]；(2)門靜脈系統(tǒng)分流時部分胰島素可不經(jīng)過肝臟代謝而直接進入體循環(huán)，造成外周高胰島素血癥[3]。起初高胰島素血癥發(fā)生時，尚可以維持機體正常血糖水平，隨后胰島β細胞發(fā)生代償性增生、肥大，分泌功能增強，胰島素分泌增加，但肝細胞表面胰島素受體數(shù)目減少、胰島素親和力下降，從而造成IR。隨著IR的進展，其胰島β細胞無法分泌足夠的胰島素來補償IR，使胰島素分泌相對缺乏導(dǎo)致IGT，最終導(dǎo)致其功能衰竭，引起胰島素分泌絕對缺乏發(fā)展為HD。有研究[8]報道未能治愈的HD與持續(xù)存在的胰島β細胞功能障礙有關(guān)，因此β細胞功能正常與否對HD治療尤為重要；同時由于肝細胞大量受損后對激素滅活能力下降，導(dǎo)致胰島素拮抗物質(zhì)如胰高血糖素、生長激素及糖皮質(zhì)激素等升糖激素水平升高，從而加重外周組織的IR[11]，加快HD發(fā)展。由此可見，IR和胰腺β細胞功能障礙可能在HD發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，并隨著肝功能惡化而進一步加重[5,12]。

2.2 肝炎病毒 肝臟與胰腺具有相似的組織結(jié)構(gòu)及胚胎起源，肝炎病毒對胰腺組織具有較強的親和力，可直接侵犯胰腺，并迅速復(fù)制，引起胰腺組織損傷、腺泡發(fā)生炎癥壞死和免疫復(fù)合物沉積等病理改變，從而導(dǎo)致胰腺細胞分泌功能障礙，胰島素分泌減少，引起血糖升高，同時因肝炎病毒基因與胰島DNA結(jié)合生成了不成熟的胰島素(即“變性”胰島素)，并競爭性抑制成熟的胰島素(即“真性”胰島素)分泌，從而發(fā)生IR和高胰島素血癥，甚至發(fā)展成HD。研究[13]發(fā)現(xiàn)，HCV和HBV感染的血清學(xué)證據(jù)與HD患病率有關(guān)。這是由于HCV可能通過直接(毒性)或間接(自身免疫性)作用損害胰島β細胞功能，引起胰腺腺泡發(fā)生上述一系列病理改變，誘導(dǎo)機體免疫功能紊亂，使谷氨酸脫羧酶抗體(glutamicacid decarboxylase antibody，GADA)過度表達，導(dǎo)致β細胞無法分泌成熟的胰島素, 進而引起糖代謝紊亂[14]。據(jù)統(tǒng)計HCV感染者DM患病率是未感染者的3倍以上[15]，且在肝細胞中特異性表達HCV核心蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，HCV核心蛋白會促進胰島素受體底物的降解，抑制胰島素誘導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶和蛋白激酶B的磷酸化，導(dǎo)致胰島素活性受損，從而促進IR和HD的發(fā)生[16-17]，此外，HCV感染后引起肝臟脂肪變性，并處于慢性炎癥狀態(tài)，可導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)TNFα的過度生成，該因子可阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運體的活性并減少肝細胞對葡萄糖的吸收，從而進一步加重IR[18]。全球約有2.57億人感染HBV，是最常見的肝炎病毒感染原因之一[17]，最近的一項Meta分析[19]還發(fā)現(xiàn)HBV感染者的HD發(fā)病率較高，但其主要的發(fā)病機制目前尚不明確，考慮可能與HBeAg陰性的慢性HBV感染者發(fā)生更嚴(yán)重的肝纖維化有關(guān)[20]。由于肝炎病毒感染且血糖控制欠佳的患者更容易發(fā)生嚴(yán)重肝硬化、肝癌等終末期肝病，并且對抗病毒治療的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)降低，因此對于疑似HD患者首先判斷其是否存在肝炎病毒感染顯得極為重要。

2.3 谷氨酸脫羧酶(glutamicacid decarboxylase, GAD) 最新研究發(fā)現(xiàn)，GAD是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的關(guān)鍵限速酶，是人體正常的生物蛋白酶。相關(guān)研究[21]表明GAD與肝炎病毒具有結(jié)構(gòu)同源性，肝炎病毒感染后，GADA在胰島β細胞上過度表達，其結(jié)合胰島細胞中谷氨酸，通過影響γ-氨基丁酸的生成，引起胰島β細胞結(jié)構(gòu)改變及功能異常，可誘導(dǎo)胰島素分泌障礙[22-23]，致使HD發(fā)生?？共《局委熀驡ADA的陽性率較治療前明顯下降，故進一步提示GADA可能與肝炎病毒的感染有一定相關(guān)性[14]。由于HD和2型糖尿病在診斷上往往不易區(qū)分[24]，而研究[25]發(fā)現(xiàn)HD的患者GADA陽性率明顯高于2型糖尿病患者且高于健康對照人群，說明GADA陽性可能有助于HD的診斷。

2.4 晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs) AGEs主要在肝臟代謝，在長期受損的肝臟中，肝星狀細胞通過過度產(chǎn)生細胞外基質(zhì)和減少對細胞外基質(zhì)的降解來促進肝纖維化發(fā)生[26-28]，嚴(yán)重的肝纖維化可引起肝臟中AGEs清除減少、生成增多，導(dǎo)致大量AGEs在體內(nèi)聚集，從而誘導(dǎo)IR和β細胞功能障礙，最終發(fā)展為DM[29]。在肝移植后可觀察到AGEs水平明顯下降[30]，繼而IR和β細胞功能有所改善，降低DM發(fā)生率。由此可見嚴(yán)重的肝纖維化可使AGEs生成增加，其血漿AGEs升高的水平與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)[3]，而高水平AGEs可能又會促進HD的發(fā)生。

2.5 缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors，HIFs) 缺氧在肝臟及胰島β細胞功能惡化中起重要作用。缺氧會導(dǎo)致HIFs的激活。而HIFs是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族成員之一，是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中成百上千個基因和蛋白質(zhì)的主要調(diào)節(jié)因子[31]，幾乎所有細胞和組織均可誘導(dǎo)對缺氧的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。HIFs包括HIF-1α和HIF-2α兩種亞基。HIFs輕度增加有利于胰腺β細胞功能和葡萄糖耐量的改善，高濃度的HIFs則易導(dǎo)致機體重要臟器缺氧壞死，例如在晚期肝硬化患者中可觀察到全身缺氧表現(xiàn)[32]。在正常情況下，肝臟的耗氧量很高，嚴(yán)重缺氧時，引起HIFs激活和釋放(尤其是HIF-1α)，導(dǎo)致肝臟葡萄糖代謝功能異常，增強丙酮酸脫氫酶激酶-1、-3和-4的表達，從而阻止丙酮酸進入線粒體，參與葡萄糖攝取和糖酵解過程[32]，同時也可觀察到β細胞功能明顯受損[33]。而HIF-2α激活后，在肝細胞中增強了脂源性基因的表達，影響脂質(zhì)儲存和胰島素敏感性。HIF-1α還被證實能促進肝星狀細胞生成和膠原表達[32]，故HIFs與肝病的嚴(yán)重程度及纖維化的發(fā)展有關(guān)[32-34]，同時可能會影響胰腺β細胞儲備作用，進一步促進HD的發(fā)展[33]。因此，HD的發(fā)生可能與缺氧及HIFs有關(guān)。

2.6 Betatrophin激素和腸促胰島素作用 既往Yi等[35]觀察到一種名為Betatrophin的激素，其主要在肝細胞中表達，可誘導(dǎo)β細胞增殖并改善葡萄糖耐量。然而近年來有學(xué)者[36-38]認(rèn)為，肝硬化患者的血漿Betatrophin水平顯著升高，且該激素水平與肝病嚴(yán)重程度相關(guān)，同時也可能與IR相關(guān)，存在IR的患者Betatrophin水平顯著高于無IR的患者，并且與非DM患者相比，發(fā)現(xiàn)DM患者的Betatrophin水平也是顯著升高的[38-40]。此外，HD的發(fā)生可能與腸促胰島素激素存在一定關(guān)聯(lián)。腸促胰島素激素，即葡萄糖依賴性促胰島素多肽和胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide，GLP)-1[41]，在維持血糖調(diào)節(jié)中起著重要作用。GLP-1是一種小腸L細胞分泌的激素，具有調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌、抑制胃排空的作用。在肝硬化患者中血清二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)活性表達上調(diào)，GLP-1被DPP-4快速水解，從而降低了GLP-1的作用，引起GLP-1的失活而導(dǎo)致IGT、DM和肝脂肪變性[42-44]。由此可見肝硬化患者中Betatrophin水平升高和腸促胰島素激素水平降低，導(dǎo)致其無法發(fā)揮正常的生理功能，繼而引起IGT或DM的發(fā)生發(fā)展。

2.7 脂肪因子 脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、TNFα，這些細胞因子會引起全身性的影響，特別是對肝臟，導(dǎo)致肝臟線粒體氧化應(yīng)激增加，過度的氧化應(yīng)激會產(chǎn)生自由基，自由基又會引發(fā)炎癥和細胞壞死。而組織炎癥又可刺激肝星狀細胞，誘導(dǎo)其增加膠原、結(jié)締組織生長因子和細胞外基質(zhì)的積累，促進肝纖維化形成[45-46]，導(dǎo)致肝臟葡萄糖及脂質(zhì)代謝異常[47]，誘發(fā)HD。其中瘦素主要是通過抑制胰島素分泌、促進肝糖原分解和糖原合成參與葡萄糖代謝。而脂聯(lián)素與瘦素具有不同的代謝方式，它是一種調(diào)節(jié)性脂肪因子，可增加胰島素敏感性，改善IR[46,48-50]，反之脂聯(lián)素水平降低，胰島素的敏感性減弱，從而加重IR[46]，最終發(fā)展為HD。另外，TNFα也是脂肪因子中研究較多的成員，在丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝病患者中過度表達，它可以抑制胰島素作用，或通過介導(dǎo)對胰島素受體底物-1和-2蛋白的降解導(dǎo)致胰島素信號傳遞減少[15]，同時參與了胰腺β細胞凋亡，引起IR而促進HD發(fā)生。

3 小結(jié)

綜上所述，大量的數(shù)據(jù)和研究證明慢性肝病與DM之間存在必然聯(lián)系，隨著肝細胞損傷，肝病病情的反復(fù)發(fā)作、進展，患者糖代謝異常和IR得不到有效而持久的改善，DM病情亦加重，其相互影響，病癥復(fù)雜，難于診斷。盡管目前針對慢性肝病和DM的診斷治療方案已較為完善，但HD仍然是一種常常被臨床醫(yī)師忽視的疾病，加之HD的患病率在逐年上升，且并發(fā)癥、藥物禁忌證較多，預(yù)后較差，生存率低，總體診治難度較大。因此，為進一步指導(dǎo)HD早期診斷及治療，有效控制該病的發(fā)生和發(fā)展，減輕患者病痛、提高生活質(zhì)量及減輕社會經(jīng)濟負擔(dān)，臨床醫(yī)師掌握其發(fā)病機制及早期識別和干預(yù)至關(guān)重要。

作者貢獻聲明：胡晗負責(zé)撰寫論文及文獻收集；田彩云、張國遠負責(zé)提出建議；林世德負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。